Combinação de fármacos

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1 Combinação de fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica 1. Definição e classificação Cibele Isaac Rodrigues Mestre e Doutora em Nefrologia pela Universidade Federal de São Paulo. Professora Titular de Nefrologia da Faculdade de Ciências Médicas e da Saúde da PUC-SP. Coordenadora Acadêmica do Hospital Santa Lucinda da PUC/SP. Coordenadora do Departamento de Hipertensão da Sociedade Brasileira de Nefrologia A Doença Renal Crônica (DRC) é um grave problema de saúde pública nacional e mundial e se constitui em pandemia com grande risco de doença cardiovascular (DCV) e insuficiência renal crônica (IRC). The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) (1), assim como The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) (2), definiram DRC como dano renal caracterizado por alterações estruturais ou funcionais dos rins, com ou sem redução do ritmo de filtração glomerular (RFG), manifestadas por alterações anatomopatológicas ou indícios de lesão renal em testes laboratoriais de sangue, de urina, ou ainda em exames de imagem. Por outro lado, IRC é definida como RFG estimado (RFGe) < 60 ml/min/1,73 m 2 por um período igual ou superior a 3 meses, com ou sem detecção de lesão renal. O ano de 2002 marca o aparecimento da primeira classificação da DRC, cujos estágios formam um continuum em relação ao tempo em termos de perda de massa glomerular e conseqüentemente do declínio da função renal. Tabela I Classificação da DRC, segundo K/DOQI e KDIGO Estágio Descrição RFG ml/min/1,73m 2 1 Lesão renal com 90 RFG normal ou 2 Lesão renal com T para transplante leve RFG 3 RFG moderada GFR severa Insuficiência renal < 15 ou diálise D para diálise adaptada de 2. Hipertensão arterial (HA): causa e consequência de DRC A HA é uma das principais causas de DRC levando à necessidade de Terapia Renal Substitutiva (TRS) e/ou Transplante Renal (TX Renal) em todo mundo. O censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia de 2008 (3) apontou a HA como a principal etiologia da IRC dialítica, respondendo por 35,8% dos casos. A diabetes mellitus (DM) é a segunda causa (25,75%), embora em outros países como os Estados Unidos, já se destaque como a principal (4). O dano renal ocorre indiscutivelmente com a chamada HA «benigna», bem como com a maligna. É também o fator de risco mais importante para progressão da lesão renal e cardiovascular, independente da natureza inicial. Além de causa, é ainda consequência de 56 Recebido para publicação: Março de 2011 Aceite para publicação: Março de 2011

2 Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág doenças que comprometem os rins e sua prevalência cresce à medida que a IRC progride. Outro dado significante é que 90% dos pacientes que necessitam de TRS são hipertensos. Finalmente, a maioria das doenças renais cursa com HA. 3. Fisiopatologia da HA Siopatologia da HA na DRC: racional para o tratamento Cerca de um milhão de néfrons estão presentes em cada rim contribuindo para o RFG total. Independentemente da causa inicial do dano renal, os rins mantém a capacidade de manter suas funções por meio de mecanismos compensatórios multifatoriais e inter-relacionados. Muitas dessas adaptações estão envolvidas na própria progressão da DRC como ocorre com as alterações hemodinâmicas consequentes à perda de massa glomerular, envolvendo hipertrofia e hiperfiltração dos néfrons residuais normais. Respostas pró-inflamatórias e fibróticas e a presença de proteinúria fazem parte desse continuum (5). Um aumento dos níveis basais de creatinina de um determinado paciente para valores correspondentes ao dobro representa a perda de 50% da massa de néfrons funcionais. O preço a pagar por essas adaptações é a glomeruloesclerose segmentar e focal ou mesmo global e a inexorável progressão da doença renal. Um resumo dos mecanismos fisiopatológicos da HA na DRC pode ser visto na (Figura 1). O principal deles é a progressiva incapacidade renal de excretar sódio e água resultando em expansão do volume extracelular e sobrecarga do volume corporal total. Além da hipervolemia, devemos considerar a hiperatividade de sistemas vasoconstritores como o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e o sistema nervoso simpático (SNS), bem como uma diminuição de vasodilatadores como as prostaglandinas e óxido nítrico. A intervenção terapêutica da HA nos pacientes renais crônicos, que freqüentemente é resistente ao tratamento, é baseada nessas premissas fisiopatológicas (6). 4. Como Diagnosticar DRC Quadro Clínico Nos estágios 1 a 3, a DRC é habitualmente assintomática, sendo na maioria das vezes a nictúria decorrente da perda de capacidade de concentração urinária, sua primeira manifestação clínica. Posteriormente, nos estágios 4 e 5 podem surgir alterações no balanço hídrico e eletrolítico e/ou endócrino metabólico e suas conseqüências clínicas, que não são escopo desse artigo. No estágio 5 o edema é a regra, em geral de localização em face e matinal, progredindo para a periferia e mesmo para os pulmões. Ainda nesta fase já se detecta anemia e a HA tende a se tornar mais grave e o controle pressórico mais difícil. A prevalência de HA aumenta progressivamente à medida que a função renal vai deteriorando e é responsável por agravar as repercussões cardiovasculares da doença renal, como o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca por hipervolemia e de doença arterial coronariana (7). Figura 1 Fisiopatologia da Hipertensão Arterial na DRC 57

3 Combinação de Fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica Quando a lesão renal está presente, quase invariavelmente, o exame de fundo de olho deverá mostrar esclerose arteriolar e sofrimento da retina. Assim, se o exame do fundo de olho revelar a presença de tais lesões decorrentes da hipertensão arterial, o fenômeno, por ser sistêmico, deve também estar presente nos rins (7) Exames Laboratoriais rastreadores de lesão renal devem ser realizados em todos os pacientes hipertensos Estimativas do RFG Na avaliação da função renal, a medida estimada do RFG é a prova laboratorial mais utilizada, sendo a dosagem de creatinina sérica ou plasmática a de maior freqüência no exercício clínico. Suas limitações analíticas podem ser minimizadas com o uso de fórmulas que seguem abaixo. Outras fórmulas propostas talvez sejam um pouco mais precisas, porém são muito complexas e exigem equipamentos ou calculadoras avançadas para serem utilizadas, por isso, não têm a mesma aplicação prática (1, 2,5). Equação de Cockcroft - Gault: utilizada para estimar a depuração de creatinina FG (ml/min)= (140 idade) x peso (Kg) x (0,85 se mulher) 72 x Creatinina sérica (mg/dl) Equação simplificada do MDRD: utilizada para estimar a taxa de filtração glomerular FG (ml/min/1,73m 2 ) = 186 x (Creatinina sérica) x x idade x (0,742 se mulher) x (1,210 se negro) Proteinúria e Microalbuminúria A proteinúria e, em especial a microalbuminúria são consideradas marcadores de lesão glomerular, embora não aprovadas pelo FDA como tais. A explicação para esse fato é que a proteinúria, mesmo em amostra isolada de urina, significa alteração da membrana basal glomerular, ou seja, conseqüência e não causa direta da lesão renal. Há muitos anos, os estudos realizados em Framingham (8) e posteriormente dados do estudo MRFIT (9) já apontavam risco cardiovascular elevado em indivíduos portadores de HA que tinham proteinúria no exame de urina tipo I. Mesmo após análise multifatorial corrigida, a presença de proteínas no exame de urina ocasional indica maior risco de morte cardiovascular e geral. Um subestudo do Estudo PREVEND mostrou que, na população geral, valores de proteinúria > 200 mg/dl em amostra isolada de urina indica elevação do risco de mortalidade geral em 5 vezes e de mortalidade cardiovascular em 12 vezes (10). Nos dias de hoje, a microalbuminúria é amplamente reconhecida pela comunidade científica como fator de risco independente para progressão da doença renal e de comprometimento cardiovascular global. É sem dúvida um exame a ser incorporado à prática clínica na avaliação do indivíduo hipertenso (11). Tabela 2 Classificação da Excreção Urinária de Albumina Urina Coletada em Período Noturno ou 24 horas Alterações do sedimento urinário O exame de urina é simples, largamente disponível é muito útil na avaliação do comprometimento renal pela hipertensão. Por outro lado, o encontro de proteinúria, já discutida no item 4.2, hematúria glomerular persistente (dismórfica), leucocitúria, ou cilindrúria podem ser indicativos de doença glomerular ou túbulo- intersticial (3). A hematúria macroscópica pode eventualmente acompanhar as crises de hipertensão acelerada ou maligna (7) Exames de Imagem São exames de alteração tardia no curso da DRC. Nos estágios 4 e 5 a ultrassonografia poderá mostrar redução acentuada da córtex e das dimensões renais, além de dificuldade de diferenciação entre as regiões cortical e medular. No entanto, há doenças em que o tamanho renal nem sempre se altera, incluindo-se entre elas a nefropatia diabética, a amiloidose primária e secundária e o mieloma múltiplo. A ultrassonografia associada ao Doppler é um exame prático indicado para triagem de casos onde se suspeita de hipertensão renovascular (classe I, B) Biópsia renal A biópsia renal deve ser realizada em casos escolhidos para diagnóstico da nefropatia de base, quando os demais exames não forem suficientes. 5. Metas pressóricas e tratamento anti-hipertensivo na DRC Amostra Isolada de Urina Normoalbuminúria < 20 μg/minuto < 30 μg/mg de creatinina Microalbuminúria 20 a 200 μg/minuto 30 a 300μg/mg de creatinina Proteinúria > 200 μg/minuto > 300 μg/mg de creatinina As metas pressóricas nos diferentes tipos de doenças renais não diferem significantemente, bem como as principais indicações de agentes anti-hipertensivos, segundo as Diretrizes Brasileiras de DRC5 e diferentes Guidelines 58

4 Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág internacionais (12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). Para todos os casos devemos considerar a PA < 130/80 mmhg como alvo. Apenas os portadores de nefropatia proteinúrica, principalmente se > 1g/24horas, ponderar que a PA deva ser mantida em níveis ainda mais baixos, inferiores a 125/75 mmhg, embora as evidências sejam discutíveis. A terapêutica deve ser individualizada de acordo com a presença de fatores de risco e outras lesões de órgãos alvo, mas o bloqueio do SRAA associado ao uso de diuréticos adequados ao grau de IRC são as principais estratégias. Na nefropatia não diabética e não proteinúrica e nos pacientes dialisados e transplantados renais não há, até o momento, evidências científicas que suportem uma classe de droga como preferencial sobre as demais. 6. Tratamento não medicamentoso - Modificações no estilo de vida As mudanças dietéticas e no estilo de vida são bastante eficientes, mas não suficientes nos pacientes portadores de DRC. Segundo as Guidelines do KDOQI, devemos sempre adaptar a dieta DASH1. Assim, o auxílio de um profissional nutricionista pode ser de grande valia em todas as fases da DRC. De modo geral, a restrição protéica, de fósforo e de potássio deve ser estabelecida nos estágios 3 e 4 da DRC, na tentativa de se evitar complicações, respeitando o estado nutricional do paciente. Restrições de sódio a < 2,4 g/dia, de gorduras totais e saturadas e de colesterol são preconizadas em todos os estágios. A manutenção do peso corporal ideal e do índice de massa corporal em níveis satisfatórios (< 25 kg/m 2 ) são recomendações idênticas àquelas preconizadas para o paciente hipertenso de modo geral. Atividade física regular, na maioria dos dias da semana, pelo menos 30 minutos; redução do consumo de álcool e o completo abandono do fumo são medidas de relevância para o controle pressórico e dos riscos cardiovasculares (1, 5). 7. Tratamento Medicamentoso Medidas medicamentosas são adotadas com evidências consistentes de benefício na redução do risco de progressão da DRC. Um dos principais pontos do tratamento medicamentoso é a perseguição obstinada da meta pressórica, sabendo-se de antemão que aproximadamente 3.3 agentes em doses máximas serão necessários para tanto (11). A inércia talvez seja um dos maiores inimigos a ser suplantado, assim como o é o controle da PA e da proteinúria nesses pacientes. As demais metas preconizadas para o controle glicêmico, lipídico, da anemia, entre outros, devem todos ser considerados no tratamento global do indivíduo portador de DRC, ainda que nos estágios mais iniciais (1,5). 7.1 Bloqueadores do SRAA A principal estratégia renoprotetora disponível é embasada em grandes estudos randomizados e prospectivos que apontaram o bloqueio do SRAA como capaz de retardar a evolução da DRC. Ainda que consideremos possíveis vieses interpretativos, essa é uma recomendação que aparece em todas as diretrizes disponíveis e a maioria aqui citadas (1,3,12,13,14,15,16,17,18). Quer na nefropatia diabética, quer nas demais causas de DRC secundárias a outras doenças, IECAs e BRAs foram testados em estudos como o pioneiro Captopril Nephropathy Trial in Type-1 diabetics, que demonstrou cerca de 75% de redução de desfechos renais nos pacientes com creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl tratados com captopril versus placebo. O estudo REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) corroborou esses achados com outro IECA, o ramipril, que foi capaz de reduzir em 62% a progressão da DRC em pacientes proteinúricos (> 3,0 g/dia) e com creatinina superior a 2,0 mg/dl. Dados de metanálise foram similares para DRC não diabética (19). Posteriormente, vieram os estudos com BRAs reforçando a necessidade de bloqueio do SRAA em DRC. São eles: o IDNT (Irbesartan Type 2 Diabetic Nephropathy), o IRMA 2 (Irbesartan in Hypertensive, Microalbuminuric, Type 2 Diabetic Patients), o DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril), o RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the AII Antagonist Valsartan) e o MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan). Na prática clínica é comum observarmos um aumento de creatinina nas primeiras semanas de uso dos bloqueadores do SRAA, especialmente em pacientes com nefropatia avançada. Se esse aumento se limitar a 30 a 35% nos primeiros 4 meses, possivelmente haverá preservação futura da fun- «As metas pressóricas nos diferentes tipos de doenças renais não diferem significantemente, bem como as principais indicações de agentes anti-hipertensivos...» 59

5 Combinação de Fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica «... o paciente hipertenso com déficit de função renal requererá 3 ou mais drogas anti-hipertensivas em doses otimizadas, visando atingir a meta pressórica.» ção renal. Aumentos superiores a 40% nos níveis de creatinina geralmente indicam depleção de volume, piora da insuficiência cardíaca ou estenose bilateral de artérias renais e devem ser investigadas (11). Hipercalemia pode ser evitada com medidas dietéticas, uso de diuréticos e suspensão de fármacos que aumentam o potássio, como os anti-inflamatórios. Níveis de potássio acima de 5.5 meq/l podem requerer a suspensão dos bloqueadores do SRAA, se todas as demais medidas forem ineficazes (11) Implicações Clínicas dos Estudos mais Recentes de Duplo Bloqueio do SRAA ON TARGET Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Gobal Endpoint Trial (20) Foram estudados pacientes, de alto risco, com média de idade de 66,5 anos, sendo 63% do sexo masculino. Uma análise secundária desse estudo examinou o impacto do uso de ramipril (IECA) e do telmisartan (BRA) e a combinação dessas duas drogas na regressão de proteinúria e um desfecho primário composto de diálise, dobrar a creatinina sérica e morte. O número de eventos para as drogas utilizadas como monoterapia foi semelhante, mas significativamente maior com a combinação. De forma intrigante, a relação albumina/creatinina aumentou em todos os grupos durante o estudo, porém menos com a associação e, mais, o risco de desenvolver nova microalbuminúria foi similar com cada um dos medicamentos, mas também menor com a associação. O subestudo do ONTARGET sugere que a combinação de IECA e BRA não tem nenhuma vantagem e não deve ser rotineiramente utilizada para pacientes com DRC e proteinúria discreta. Doses plenas de um bloqueador do SRA são mais apropriadas nestes casos. Para estágios mais avançados de DRC e para maior intensidade de proteinúria outros estudos desenhados com essa finalidade serão mandatórios AVOID Aliskiren in the evaluation of proteinuria In Diabetes (21). Esse estudo randomizado, duplo cego, controlado com placebo, incluiu 599 pacientes com hipertensão arterial, diabetes mellitus e lesão renal (proteinúria) que já estavam recebendo losartana e terapia antihipertensiva otimizada. A adição de 150 mg por três meses, seguida por 300 mg de alisquireno, um inibidor direto de renina, proporcionou redução adicional de até 20% na relação albumina/creatinina urinária pela manhã, após 24 semanas de tratamento, aparentemente de modo independente do nível pressórico. Não houve diferenças quanto aos efeitos adversos ALTITUDE Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints. Há um grande estudo em andamento, com aproximadamente pacientes, avaliando o efeito do duplo bloqueio do SRAA com alisquireno associado à IECAs ou BRAs em pacientes com nefropatia diabética e alto risco cardiovascular e seus resultados são aguardados com expectativa pela comunidade científica. Ademais, outros inibidores de renina orais devem ser disponibilizados para uso clínico nos próximos anos possibilitando um melhor entendimento dessa «nova velha» classe de fármacos. 7.3 Antagonistas de Aldosterona Uma análise post hoc do ASCOT Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm mostrou que a adição de espironolactona como quarta droga causou importante redução na PA sistólica ( mmhg) e diastólica ( mmhg) de pacientes portadores de HA resistente (13). Uma revisão sistemática recente (23) mostrou que os antagonistas de aldosterona em monoterapia ou em associação com bloqueadores do SRAA reduzem proteinúria e não apenas a PA em pacientes com RFG entre 57 e 67 ml/min/1.73m 2. Estudos prospectivos com desfechos específicos precisam ser conduzidos para esclarecer o papel desses fármacos em DRC mais avançada (< 60 ml/min.), e proteinúrica, considerando-se o risco de hipercalemia. 7.4 Diuréticos Os desfechos renais do importante estudo ALLHAT foram avaliados post hoc. Com isso, podemos indicar com segurança o uso de diuréticos tiazídicos até 30 ml/min. de RFG, dando-se preferência à clortalidona, que possui o dobro da potência e meia vida muito mais prolongada que a hidroclorotiazida. Abaixo desses valores de RFG devemos substituir o tiazídico por diurético de alça. Furosemida e turosemida apresentam a mesma eficácia em doses bioequivalentes, embora a furosemida tenha ação mais curta e comumente 60

6 Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág necessita duas ou mais tomadas diárias. A associação de diuréticos com bloqueadores do SRAA é se não a melhor, uma importante arma no controle pressórico dos pacientes com DRC, pois estes apresentam hipertensão dependente de volume, ainda que esse componente seja subclínico. Essa recomendação para uso de diuréticos em associação com IECA ou BRA aparece em todos as Guidelines (1,3,12,13,14,15,16,17,18). 7.5 Bloqueadores de Canais de Cálcio Metanálise recente (23) mostrou que bloqueadores de canais de cálcio (BCC) dihidropiridínicos (amlodipina e nifedipina) ou não dihidropiridínicos (verapamil e diltiazem) são drogas anti-hipertensivas capazes de diminuir a PA e os eventos cardiovasculares em populações de risco, embora os dihidropiridínicos não pareçam possuir efeitos benéficos sobre a proteinúria (11). Para se obter a meta pressórica são drogas que podem ser adicionadas em doses plenas e de forma sinérgica aos bloqueadores do SRAA e diuréticos. Finalmente, há uma tendência a prescrição de BCC como primeira escolha no tratamento de hipertensos transplantados renais, embora essa indicação ainda necessite mais estudos comprobatórios. 7.6 Bloqueadores beta e alfa adrenérgicos A fisiopatologia da hipertensão na DRC inclui aumento na atividade simpática o que torna esses grupos farmacológicos cotados para ser a quarta ou quinta droga para a obtenção de controle pressórico. O perfil metabólico desfavorável dos β-bloqueadores, especialmente do atenolol, deve ser considerado. Carvedilol e nebivolol, aparentemente mais neutros, mas sem estudos específicos para desfechos renais, podem ser boas opções nos pacientes com indicações precisas para essa classe de medicamentos (11). Já os bloqueadores α-adrenérgicos possivelmente não tenham espaço como drogas a serem utilizadas rotineiramente nos portadores de DRC, principalmente depois dos dados do estudo ALLHAT com a doxazosina. 8 - O que nos dizem as Guidelines Internacionais? As consignações de tratamento de HA para pacientes portadores de DRC diferem muito pouco a depender dos Guidelines consultados (12,13,14,15,16,17,18). A compilação dos principais pontos de cada um deles segue abaixo, como considerações finais desta articulista. O diagnóstico de DRC deve ser precoce devido ao alto risco cardiovascular associado à disfunção renal. Pode ser realizado por meio de exames simples e de baixo custo em todos os pacientes hipertensos. Assim, exames de urina e creatinina para o cálculo do RFG estimado são obrigatórios para possibilitar classificação do estágio de DRC. Taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml/min/1,73 m 2 e albuminúria são os principais determinantes diagnósticos. A busca pela normalização da albuminúria é fundamental, pois sua presença está intimamente relacionada à progressão de DRC e à ocorrência de DCV. Os três princípios da terapêutica anti-hipertensiva são: a) alcançar a meta de controle pressórico; b) inibir o SRAA e c) controlar/normalizar a albuminúria/proteinúria. As principais MEV são: cessação do fumo, redução da ingestão de sal, manutenção de peso corporal adequado e restrição de ingestão protéica de acordo com a função renal. Exercícios devem ser praticados conforme a função renal residual. Geralmente a associação de mais de três drogas determina o controle pressórico no paciente portador de DRC, comumente no prazo de 3 a 4 meses, mas alguns requerem um tempo maior. A meta pressórica na imensa maioria das Guidelines é < 130/80 mmhg. Poderá ser revista à luz das evidências disponíveis, especialmente nos pacientes não diabéticos ou não proteinúricos. O alvo de PA < 125/75 mmhg para nefropatia com proteinúria > 0.5 a 1.0 g/dia consta ainda da maioria das Guidelines. Em média, o paciente hipertenso com déficit de função renal requererá 3 ou mais drogas anti-hipertensivas em doses otimizadas, visando atingir a meta pressórica. As Guidelines não diferenciam metas pressóricas e tratamentos em crianças, grávidas, idosos e negros por falta de pesquisas específicas nestes grupos. As drogas de primeira escolha na maioria dos casos são os bloqueadores do SRAA, IECA ou BRA. Os BRAs são preferenciais para os pacientes intolerantes à IECA. As doses devem ser aumentadas de acordo com a albuminúria. Se os níveis séricos de creatinina forem > 2,0 mg/dl a administração desses bloqueadores do SRAA devem ser iniciadas em doses menores, com especial atenção à possíveis incrementos nos níveis de creatinina sérica e potássio, que devem ser monitorados. A associação de IECA e BRA não encontra respaldo na literatura para sua prescrição. Diuréticos tiazídicos, preferencialmente a clortalidona, estão indicados para a combinação com IECA ou BRA, se o RFGe for superior a 30 ml/min. Diuréticos de alça estão indicados se o RFGe for < 30 ml/min., em doses tituladas e fracionadas de acordo com a retenção de sódio e volume. Bloqueadores de canais de cálcio são as terceiras drogas consideradas para associação. Bloqueadores de renina podem vir a ser uma opção de associação com IECA ou BRA, especialmente em pacientes proteinúricos, porém mais estudos são necessários. Antagonistas da aldosterona também podem ser uma opção, especialmente nos pacientes com função renal acima de 60 ml/min. associados à IECA ou BRA. A monitorizarão dos níveis de potássio deve ser realizada. Beta ou alfa bloqueadores são drogas de quarta ou quinta escolha. Para pacientes em hemodiálise, as drogas hipotensoras 61

7 Combinação de Fármacos Anti-hipertensivos na doença renal crónica devem ser selecionadas considerando o metabolismo, a excreção e a dialisância das mesmas. Além de anti-hipertensivos, portadores de DRC precisam freqüentemente de estatinas e anti agregantes plaquetários pelo risco cardiovascular altíssimo. Constitui-se em boa prática clínica saber referenciar o paciente hipertenso para um nefrologista ou especialista quando a HA for resistente ou quando o RFGe for < 30 ml/min. ou decair 4 ml/min./1.73 m 2. Programas governamentais de rastreamento, de educação do paciente pelos profissionais de saúde e dos médicos que atendem pacientes hipertensos com DRC são medidas de suma importância na redução da morbidade e mortalidade cardiovascular. Bibliografia Cibele Isaac Rodrigues 1. Chronic Kidney Disease: A Guide to Select NFK KDOQI Guidelines and Recommendations Section 7. Disponível em: Acessado em 04/01/ Kidney Disease: Improving Global Outcomes KDIGO on line Disponível em Acessado em 03/01/ Relatório do Censo Brasileiro de Diálise Disponível em Acessado em 04/01/ United States Renal Data System. Annual Data Report. Disponível em: Acessado em 04/01/ Doença Renal Crônica. JBN (Educacional II) 2009 Mar; 1 (suppl 1): Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment: A Scientific Statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Disponível em: e510. Acessado em 07/01/2010. Calhoun D, Jones D, Textor S, et al. Circulation 2008; 117: e510 e Almeida FA, Cadaval RAM, Rodrigues CIS. Evolução do Comprometimento Renal na Hipertensão Arterial. In: Ribeiro AB, Plavnik F, Eds. Atualização em hipertensão arterial: clínica, diagnóstico e terapêutica. 2ª ed. São Paulo: Atheneu; 2007, p Kannel WB, Stampfer MJ, Castelli WP, Verter J. The prognostic significance of proteinuria: the Framingham study. Am Heart J 1984 Nov; 108(5): Khosla N, Kalaitzidis R, Bakris GL. The kidney, hypertension, and remaining challenges. Med Clin N Am 2009; 93: The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res 2009; 32: Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Mancia G., De Backer, G, et al. European Heart Journal 2007; 28: Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Mancia G, De Baker G et al. Journal of Hypertension 2009, 27: CHEP Recommendations for the Management of Hypertension. Evidence-Based Recommendations Task Force 2008 for the 2009 Recommendations. Williams B, Poulter NR, Brown MJ. Disponível em: mendations_2009.pdf. Acessado em 04/01/ National Heart Foundation of Australia (National Blood Pressure and Vascular Disease Advisory Committee). Guide to management of hypertension Updated August Web version Disponível em: Guidelines2008_2009Update_FINAL.pdf. Acessado em 07/10/ BHS IV - British Hypertension Society Guidelines for Hypertension Management Journal of Human Hypertension 2004; 18: Disponível em Acessado em 07/10/ The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. Aram V. Chobanian; George L. Bakris; Henry R. Black; et al. JAMA, 2003; 289: Disponível em: Acessado em 25 de dezembro de Jaffar TH, Stark PC, Schimid CH et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139 (4): ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. The AVOID Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358; 23: Bomback AS, Kshirsagar AV, Amamoo MA, et al. Change in proteinuria after adding aldosterone blockers to ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers in CKD: a systematic review. Am J Kidney Dis 2008; 51 (2): Turnbull F, Neal B, Ninomya T, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and young adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008;336 (7653): Grimm RH Jr, Svendsen KH, Kasiske B, et al. Proteinuria is a risk factor for mortality over 10 years of follow-up. MRFIT Research Group. Multiple Risk Factor Intervention Trial. Kidney Int 1997; 63(suppl):S Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group. Circulation 2002; 106: