PROTEÇÃO PRIMÁRIA RENAL Redução da PA vs. Drogas Específicas

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1 PROTEÇÃO PRIMÁRIA RENAL Redução da PA vs. Drogas Específicas

2 Prof a. Dr a. Cibele Isaac Saad Rodrigues Prof a. Titular de Nefrologia da FCMS PUC-SP Diretora Científica da SONESP Diretora do Departamento de HA da SBN

3 De acordo com as normas: CEM art. 104, CFM n 1595/2000 e VISA RDC n 96/2008 Declaro que: Não existe conflito de interesse nesta minha apresentação

4 IMPORTÂNCIA DO TEMA

5 FATORES DE RISCO PARA DRC MODIFICÁVEIS ü Diabetes ü Hipertensão ü Obesidade ü História de LRA ü Abuso de AINE NÃO-MODIFICÁVEIS ü História Familiar de Doença Renal, DM ou HA ü Idade > 60 anos or older ü Etnia *Partial list AKI, acute kidney injury

6 Principais Causas de DRC no Brasil N= Fonte: SBN, Censo 2015

7 Prevalência de HA pelo nível de RFG MDRD Buckalew, Am J Kidney Dis 1996

8 Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study N=3.612 Idade= 58.2 ± 11.0 anos, 46% mulheres e 47% com DM, várias etnias 86% com HA, 22% DAC e 10% ICC IMC= 32.1 ± 7.9 kg/m2 47% PA>130/80 mmhg GFR-e de 43.4 ± 13.5 ml/min/ 1.73 m 2 Lower egfr was associated with older age, lower socioeconomic and educational level, cigarette smoking, self-reported CVD, peripheral arterial disease, and elevated BP. Clin J Am Soc Nephrol Aug; 4(8): Clin J Am Soc Nephrol Aug; 4(8):

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10 REDUÇÃO DA PA

11 Qual o Veredito??? A Guideline should never be a cookbook!

12 GUIDELINES POPULAÇÃO META (mmhg) CHEP 2015 Can J Cardiol 2015; 31(5): JNC JAMA. 2014;311(5): Japoneses 2014 Hypertens Res 2014; 37: ESH/ESC 2013 Eur Heart J 2013; 34: DRC DM (todos) < 140/90 (B) < 130 (C)/80 (A) DM ou DRC < 140/90 DRC com ou sem DM com proteinúria DRC com ou sem DM sem proteinúria DRC sem proteinúria DM DRC com proteinúria < 130/80 < 140/90 < 140/90 < 140/85 < 130/90 ADA 2013 Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 1):S11 S66 KDIGO 2012 Kidney Int Suppl 2012; 2: DM DRC sem proteinúria DRC com proteinúria > 30 mg/dia < 140/80 (B) 140/90 130/80

13 GUIDELINES POPULAÇÃO META (mmhg) NICE NBK83274/ ISHIB 2010 Hypertension 2010;56: DRC < 130/80 Negros com baixo risco LOA ou Fatores de risco CV < 135/85 < 130/80 VI DBHA diretrizes.asp Australianos SiteCollectionDocuments/ HypertensionGuidelines2008to201 0 Update.pdf DRC 130/80 Geral < 80 ou DRC DM < 130/80 < 125/75, se proteinúria > 1.0g/d

14 Resumo das Recomendações do KDIGO

15 Association between strict BP control during CKD and lower mortality after onset of ESRD MDRD Após o início da DRC V, houve 142 mortes no grupo de controle de PA estrito e 182 mortes no de controle usual (HR sigificante não ajustado de 0.72) Foram 212 mortes no grupo de controle estrito da PA e 233 mortes no de controle usual (HR significante não ajustado de 0.82) PAM=92 vs PAM=107 mmhg N=804. Follow up= 19,6 anos Ku E, et al. Kidney Int 2015;87:

16 ü Dados de pacientes com DRC do VA foram identificados e incluídos: com PAS<120 mmhg e com PAS>120<139 mmhg ü 97.4% e 91.3% brancos. RFG-e < 60 ml/min pelo CKD EPI e HA Sistólica não controlada ü Follow-up de 6 anos: mortes, sendo 2380 no grupo PAS<120 mmhg (80,9/1.000 pacientes ano) e mortes no grupo PAS>120<139 mmhg (41,8/1.000 pacientes ano). P<0,001 ü Ajustado para o propensity score o HR foi 1.70 Csaba P.K., et al. JAMA, Intern. Med., on line, August 4, 2014

17 Csaba P.K., et al. JAMA, Intern. Med., on line, August 4, 2014

18 Morte por pacientes-ano em hipertensos com DRC

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20 From: Impact of Achieved Blood Pressures on Mortality Risk and End-Stage Renal Disease Among a Large, Diverse Hypertension Population ü Coorte retrospectivo derivado do sistema de saúde the Kaiser Permanente Southern California no período de Janeiro de 2006 a 31 de Dezembro de 2010 ü Hipertensos tratados 18 anos ü Cálculo de HR (modelo de Cox) para mortalidade, e/ou evolução para DRC entre diferentes categorias de PA, com ou sem estratificação para DM e idosos J Am Coll Cardiol. 2014;64(6): doi: /j.jacc

21 Risco ajustado para desfecho composto: morte e DRC (5a) HR Mortalidade= (6,3%) DRC V= (1.2%) PA em mmhg From: Impact of Achieved Blood Pressures on Mortality Risk and End-Stage Renal Disease Among a Large, Diverse Hypertension Population (N= hipertensos tratados, sendo 30% de diabéticos. J Am Coll Cardiol. 2014;64(6):

22 Impact of Achieved Blood Pressures on Mortality Risk and End- Stage Renal Disease Among a Large, Diverse Hypertension Population 71 mmhg (69 mmhg DM) 137 mmhg (131 mmhg DM) Qual é a PA ideal nos pacientes tratados para HA? PAS entre 130 a 139 e PAD entre 60 e 79 foram associadas aos melhores desfechos. DM > 70 anos melhores desfechos com 140/70 mmhg N= hipertensos tratados (30% DM) J Am Coll Cardiol. 2014;64(6):

23 Lv J, et al. CMAJ. 2013; 185: Lv J, et al. PLoS Med 2012; 9(8):e Revisão Sistemática e Metanálises de Lv (2012 and 2013), com estudos desde 1950 a 2011 que não foram consideradas pelo JNC 8 sugerem que controle mais estrito da PA em DRC + proteinúria reduz o risco de eventos CV maiores, eventos renais com evolução para DRC terminal ou TX. N= 9287 Os trials mais agressivos tiveram PAS < 120 mm Hg (em 3 estudos) e <130 mmhg (em um) A meta de PAD foi < 75 mmhg em um e < 80 mmhg em dois

24 Subgroup analysis of the effect of intensive blood pressure lowering on kidney failure in patients with proteinuria compared with those without proteinuria. N= estudos Jicheng Lv et al. CMAJ 2013;185:

25 Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis ü N= 19 estudos com pacientes e 2496 eventos CV e renais desde 1950 a Iniciais: 4300 ü Média de seguimento: 3,8 anos ü Controle intensivo= 133/76 e Controle menos intensivo= 140/81 mmhg Xie, Xinfang et al. The Lancet, 387(10017), 2015:

26 EDITORIAL: Lower Is Not Always Better? Blood Pressure Treatment Targets Revisited São necessários mais estudos para se deteminar a meta ótima de tratamento para pacientes com várias comorbidades. Faz sentido tratar mais agressivamente indivíduos mais jovens com poucas comorbidades, o que não se aplica a idosos ou pessoas com múltiplas comorbidades Drs. Vassan e Andersson ressaltam que hipertensão resistente continua sendo um desafio e precisamos estar atentos a não sub tratar a HA, mesmo que não saibamos em definitivo a melhor meta J Am Coll Cardiol. 2014;64(6):

27 Intensive blood pressure lowering provided greater vascular protection than standard regimens. In highrisk patients, there are additional benefits from more intensive blood pressure lowering, including for those with systolic blood pressure below 140 mmhg. The net absolute benefits of intensive blood pressure lowering in high-risk individuals are large.

28 É correto recomendar uma meta de PA menor para pacientes com DRC e albuminúria?

29 REDUÇÃO DA PA: DROGAS ESPECÍFICAS?

30 Qual o Veredito???

31 GUIDELINES MEDICAMENTOS OUTROS CHEP 2015 Can J Cardiol 2015; 31(5): JNC JAMA. 2014;311(5): Japoneses 2014 Hypertens Res 2014; 37: IECA (grau A) ou BRA (grau B), se intolerância para DM e proteinúricos Para não proteinúricos pode ser IECA ou BRA ou alternativas Não combinar IECA e BRA (grau B) IECA ou BRA (grau B) IECA ou BRA para DM ou proteinúricos Para não proteinúricos pode ser IECA ou BRA ou alternativas Não combinar IECA e BRA Diuréticos, dependendo do RFG BCC - DHP Associação para alcançar metas Diuréticos, BCC Combinar (3 ou + drogas) até atingir meta Diuréticos apropriados de acordo com RFG (< 30 ml/min/1,73m 2 trocar tiazídico por diurético de alça e Antagonistas de cálcio Combinar até atingir meta Cuidado com idosos

32 GUIDELINE MEDICAMENTOS OUTROS NICE pubmedhealth/pmh / ESH/ESC 2013 Eur Heart J 2013; 34: KDIGO 2012 Kidney Int Suppl 2012; 2: IECA ou BRA de baixo custo para DM e hipertensos proteinúricos Não combinar IECA com BRA IECA ou BRA IECA ou BRA para DM ou não proteinúricos Diuréticos tiazídicos ou tiazídicos like associados. Substituir por diuréticos de alça se creatinina > 200 µmol/l Combinar para atingir meta Diurético alça (preferência). Combinar até atingir meta Associar para atingir metas. Diuréticos, BCC. Não associar bloqueadores do SRAA

33 ASSOCIAÇÃO É MELHOR? ü Existem evidências provenientes de uma metanálise de Wald com mais de participantes que a redução da PA promovida por cada classe de medicamentos em associação é aditiva ü A metanálise mostrou que a associação de dois medicamentos de classes diferentes é 5x mais efetivo que dobrar a dose de um. Wald DS et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing bloods pressure: Meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med.2009;122;

34 Associação Medicamentosa ü Usar associação de doses máximas toleradas de cada componente ü Combinar agentes que tenham diferentes mecanismos de ação ou que bloqueiem efetivamente as respostas contra-regulatórias ü Não combinar medicamentos de mesma classe terapêutica, exceto em raras exceções ü As combinações devem ter compatibilidade farmacocinética e nunca propriedades desproporcionais ASH Position Article Combination therapy in hypertension J Am Soc Hypertens. 4(1): 42 5, 2010

35 Número de medicamentos necessários para atingir o controle pressórico em 5 diferentes estudos UKPDS (< 85 mm Hg - PAD) ABCD (< 75 mm Hg PAD) MDRD (< 92 mm Hg - PAM) HOT (< 80 mm Hg PAD) AASK (< 92 mm Hg - PAM) Número de medicamentos necessários Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36: ; Bakris et al. Arch Intern Med. 2003;163:

36 Quais os Problemas com Estudos de Desfechos Renais Primários?

37 Deve-se ter cautela na interpretação de resultados A geração de evidências é difícil de ser executada e depende de longos períodos de seguimento Há grande variabilidade de resposta individual de acordo com faixa etária, tipos de DRC e presença de co-morbidades Fatores que determinam a progressão da DRC podem ser interdependentes (exemplo: com redução da PA há também redução da proteinúria)

38 Evolução dos ensaios de redução da progressão DRC 1985 IECA reduz proteinúria e retarda a progressão da IRC em ratos 5/ /1993 Captopril reduz proteinúria em pacientes com DMI (n=18) Captopril Collaborative Study Captopril Trial 1994/1995 Captopril é testado em um RCT e confirma redução proteinúria e de progressão da DRC em não DM MDRD 1996/1997 IECA é efetivo em pacientes com DRC não diabética AIPRI REIN 2003 Metanálise de Jafar confirma efeito benéfico dos IECA 11 estudos AASK REIN 2 RENAAL IRMA IDNT MARVAL ABCD 2005 Metanálise estende benefício aos BRA 13 estudos Bloqueio duplo do SRAA não é benéfico ONTARGET ALTITUDE

39 Metanálise de 9 estudos Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3): PAM (mmhg) GFR (ml/min/ano) /85 140/90 r = 0.69; P < 0.05 Hipertensos Não Tratados Parving HH, et al. Br Med J Lebovitz H, et al. Kidney Int Moschio G, et al. N Engl J Med Viberti GC, et al. JAMA Bakris GL, et al. Kidney Int Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994 Bakris GL. Hypertension Hebert L, et al. Kidney Int The GISEN Group. Lancet. 1997

40 Diuréticos ü O racional para uso de diuréticos é a expansão de volume, um achado muito frequente na HA da DRC estágios 3 a 5 ü Diuréticos auxiliam no controle pressórico de mais de 60% dos pacientes. Potencializam os demais medicamentos ü Clortalidona é preferível à hidroclorotiazida (dobro da potência) e pode ser utilizada até 30 a 50 ml/min/ 1.73m² de clearance de creatinina ou RFG estimado. Dogma? KDIGO, Sica et al.. J.Clin.Hypertens. 13: Ernst and Gordon. J Nephrol; 23: 2010

41 Diuréticos ü Se clearance de creatinina estimado (Fórmula de Cockcroft-Gault) ou RFG-e (MDRD ou CKD-EPI < 30 a 50 ml/min/1.73m² utilizar diuréticos de alça (furosemida) 2 a 3x ao dia e, se necessário, em associação com tiazídicos ü Espironolactona pode ser associada para melhor controle pressórico e diminuição de proteinúria em pacientes com RFG-e > 60 ml/min./1.73m 2 com observância à hiperpotassemia, ginecomastia e função renal KDIGO, Sica et al.. J.Clin.Hypertens. 13: Ernst and Gordon. J Nephrol; 23: 2010

42 Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease ü Em adultos com DRC e RFG-e entre 30 e 90 ml/min/1.73 m² e que apresentem proteinúria persistente, apesar do uso de IECA ou BRA em doses máximas, antagonistas de aldosterona reduzem proteinúria (11 estudos, N=596) e a PAS (10 estudos, N=556) e PAD (9 estudos, N= 520), embora não se tenham evidências robustas sobre os desfechos de progressão para DRC estágio 5 e eventos CV maiores. ü Tratamento utilizando associação de espironolactona e BRA ou IECA aumenta o risco de hiperk e ginecomastia. Evidências com eplerenone (antagonista seletivo de aldo) são esparsas e ausentes para DRC estágios 4 e 5. Bolignano D et al. Cochrane Database Syst Rev Apr 29;(4):CD007004

43 Our objective is to systematically assess the benefits and harms of diuretics for people at all stages of CKD Cochrane Library, Issue 6, 2015

44 Diferentes efeitos de subclasses de BCCa nos marcadores de progressão de nefropatia Change % DHP +2% NDHP -30% DHP -13% NDHP -18.5% P<0.01 P<0.28 P< estudos; PA (N = 1338) and proteinúria (N = 510) Bakris GL et al. Volume 65, Issue 6, Pages (June 2004)

45 Effect of DHP-CCB and inhibitors of the RAS on renal outcomes and mortality in patients suffering from CKD: systematic review and meta-analysis CCBs did not increase all-cause mortality incidence in patients with CKD though they displayed weaker renoprotective, compared to ACEIs or ARBs therapy. Our results suggest the combination of a CCB and an ACEI or ARB should be a preferable antihypertensive therapy in patients with CKD, considering their higher effect in decreasing blood pressure and fewer adverse metabolic problems caused. 8 estudos com N= Zhao HJ et al. Renal Failure. 38(6), 2016

46 Effect of N- and T-type CCB on proteinuria, BP, and kidney function in hypertensive patients: a meta-analysis. Summary effects of N- and T-type CCB on efficacy and safety end points Thamcharoen N. Hypertension Research (2015) 38,

47 Take home messages ü Individualizar o tratamento. Levar em conta as comorbidades, idade, gênero e raça ü Monitorar hipotensão postural, principalmente em idosos e diabéticos ü Dar importância à restrição de sal ü IECA e BRA são agentes de primeira linha no manejo da HA em DRC, mas não podem ser associados e há controvérsias quanto ao seu uso em fase avançadas de DRC não dialítica, especialmente em não proteinúricos Verbeke F. Et al. Nephrol. Dial. Transplant. (2014) 29 (3):

48 Take home messages ü A maioria dos pacientes requererá associação de medicamentos porque a HA é habitualmente resistentes ü Não se deve negligenciar as vantagens (renais) de outras classes de medicamentos, além de IECA e BRA ü Os níveis de albuminúria/proteinúria são o principal critério de estratificação de meta pressórica, independente da presença de DM ü Metas pressóricas para idosos, transplantados e pacientes em diálise ainda não estão bem determinadas Verbeke F. Et al. Nephrol. Dial. Transplant. (2014) 29 (3):

49 REDUÇÃO DA PA: METAS DROGAS ESPECÍFICAS AMBAS!!!

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