RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. 1 comprimido revestido de Sinpor contém 20 mg de sinvastatina, como substância activa.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO SINPOR 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 comprimido revestido de Sinpor contém 20 mg de sinvastatina, como substância activa. Excipiente(s) com efeito conhecido: Lactose mono-hidratada - 141,5 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas Sinpor está indicado na redução de níveis elevados de colesterol total e das LDL, em doentes com hipercolesterolémia primária, quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas isoladas se mostraram inadequadas. A sinvastatina reduz o colesterol total e as LDL e aumenta as HDL, e como tal, a Sinvastatina diminui as razões entre o colesterol total e o colesterol das HDL, e entre o colesterol das LDL e o colesterol das HDL. Sinpor também reduz os níveis elevados de colesterol em doentes com hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia combinadas, quando a hipercolesterolémia é a alteração mais grave. Nos doentes com doença coronária, Sinpor está indicado para: - Redução de risco de morte - Redução do risco de morte por doença coronária e de enfarte do miocárdio não fatal

2 - Redução do risco de intervenção por processos de revascularização miocárdica e o retardamento da progressão da aterosclerose coronária, incluindo a redução do desenvolvimento de novas lesões e de novas oclusões totais em doentes com hipercolesterolémia. 4.2 Posologia e modo de administração Antes de tomar Sinpor, o doente deverá ser submetido a uma dieta-padrão diminuidora do colesterol, e esta mesma dieta deverá continuar a ser seguida, durante a terapêutica farmacológica. A dose inicial usualmente recomendada é de 10 mg, em toma única, administrada com a refeição da noite. Se for necessário, dever-se-ão fazer ajustamentos de dose, com intervalos não inferiores a 4 semanas, até se atingir uma dose máxima de 40 mg, por dia, dada, na mesma, em toma única. A posologia deve ser reduzida, quando os níveis de colesterol das LDL reduzirem para valores abaixo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) ou se os níveis de colesterol total sérico descerem abaixo de 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). A Sinvastatina é eficaz administrada em monoterapia, ou quando associada concomitantemente com os sequestrantes dos ácidos biliares. Em Doentes Insuficientes Renais Não necessita ajustamentos posológicos em doentes com insuficiência renal ligeira, a moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave, a Sinvastatina deve ser administrada cautelosamente, iniciando-se a terapêutica com a dose de 5mg/dia. Doentes Geriátricos Em doentes idosos, com idades superiores a 65 anos, e que receberam Sinvastatina em estudos controlados, a eficácia, avaliada pela redução dos níveis de colesterol total e das LDL, mostrou ser semelhante à de toda a população estudada, não havendo aumento aparente das reacções adversas, quer clínicas, quer laboratoriais. Em Pediatria Não foram realizados estudos para avaliar a eficácia terapêutica e a segurança da Sinvastatina, em pediatria. Como tal, o seu uso não é recomendado neste tipo de doentes. 4.3 Contraindicações Sinpor não deve ser administrado nos seguintes casos: - Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção 6.1.

3 - Hipersensibilidade aos inibidores da HMG-CoA redutase. - Gravidez e lactação. - Doentes com miopatia diagnosticada ou suspeita. - Doença hepática ativa ou elevações persistentes e sem explicação das transaminases séricas. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização O uso de sinvastatina não está recomendado em doentes com menos de 15 anos. Nos idosos deverá ser utilizada metade da dose. Nas mulheres em idade fértil só deve ser utilizado desde que esteja garantida uma contraceção eficaz. Caso ocorra gravidez durante a terapêutica com sinvastatina, devese suspender o medicamento e informar a mulher do eventual risco de teratogenicidade. Doença pulmonar intersticial Foram notificados casos raros de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com tratamentos de longa duração (ver secção 4.8). Os sintomas observados incluem dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado de saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se houver suspeita de desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatina deve ser interrompida. Antes do tratamento A sinvastatina deve ser usada com prudência: - os aumentos da dose da sinvastatina devem ser progressivos e efetuados em intervalos não inferiores a 4 semanas. - quando houver antecedentes de doença hepática. Um grande número de estudos clínicos mostraram a ocorrência, num número reduzido de doentes adultos medicados com sinvastatina, de aumentos acentuados e persistentes das transaminases séricas (até mais de 3 x o valor superior normal). Quando o fármaco foi interrompido ou suspenso, nestes doentes, os níveis de transaminases habitualmente baixam lentamente para os valores anteriores ao tratamento. Os aumentos não se associaram com a ocorrência de icterícia ou outros sintomas ou sinais clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Alguns destes doentes tinham testes de função hepática alterados, antes da terapêutica com sinvastatina e/ou consumiam quantidades substanciais de álcool. Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica e periodicamente, a partir daí, em todos os doentes. Deverá ser dada atenção especial aos doentes que desenvolvem aumento dos níveis das transaminases, e nestes, os doseamentos deverão ser repetidos a curto prazo e depois realizados com uma certa frequência. Se os níveis das transaminases séricas mostrarem aumento progressivo,

4 especialmente se for 3 x superior ao limite, e forem persistentes, o fármaco deverá ser suspenso. A prescrição de estatinas deve ser feita com precaução em doentes com fatores predisponentes para a rabdomiólise. Os níveis de CK devem ser avaliados antes do início da terapêutica com estatinas, nas seguintes situações: - disfunção renal; - hipotiroidismo; - história pessoal ou familiar de alterações musculares hereditárias; - história prévia de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos; - abuso de álcool; - no idosos (idade superior a 70 anos), deverá ser considerada a necessidade de medição de CK, de acordo com a presença de outros fatores predisponentes para rabdomiólise. Nestas situações, dever-se-á ter em consideração a relação benefício-risco da estatina e recomenda-se uma monitorização clínica. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados (> 5 X LSN), o tratamento não deverá ser iniciado. Durante o tratamento Recomendam-se os seguintes controlos periódicos: - Durante o tratamento com sinvastatina, deve-se vigiar regularmente os níveis séricos do colesterol e triglicéridos, a função hepática, bem como o controle oftalmológico (ver capítulo 4.8. Efeitos indesejáveis). - Em doentes que tomem outros medicamentos (ver secção 4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação), deve monitorizar-se: > CK nos doentes que tomam em simultâneo medicamentos que aumentam o risco de rabdomiólise. > Tempo de protrombina nos que tomam anticoagulantes orais. - Medição da creatinina cinase (CK): a CK não deverá ser medida após o exercício físico energético ou na presença de qualquer outra causa passível de aumentar os níveis de CK que possa dificultar a interpretação daqueles valores. Se os níveis de CK estiverem significativamente elevados relativamente aos níveis basais, isto é, superiores a 5 X o limite superior do normal (LSN) aqueles deverão ser reavaliados 5 a 7 dias depois para confirmar os resultados. Diabetes Mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como classe farmacológica podem elevar a glicemia e em alguns doentes, com elevado risco de ocorrência futura de diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia em que o tratamento formal de diabetes é adequado. Este risco é, no entanto, suplantado pela redução do risco vascular das estatinas e, portanto, não deve ser uma condição para interromper a terapêutica. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC > 30Kg/m2,

5 triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados tanto clínica como bioquimicamente, de acordo com as orientações nacionais. Se ocorrer dor e fraqueza muscular ou cãibras durante o tratamento com uma estatina, os níveis de CK devem ser avaliados. Se estes estiverem significativamente elevados (> 5 X LSN), o tratamento deverá ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e ocasionarem desconforto diário, ainda que os níveis de CK sejam = 5 X LSN, deverá ser considerada a descontinuação do tratamento. Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK normalizarem, poderá ser considerada a reintrodução da estatina ou a introdução de uma outra estatina alternativa, na dosagem mais baixa desde que seja efectuada uma estreita monitorização. O gemfibrozil pode interferir na glucuronoconjugação da sinvastatina. Como consequência deve ser evitado o uso concomitante desta substância com o gemfibrozil. Deve ainda suspender-se o tratamento com sinvastatina, ainda que temporariamente, nas seguintes situações: hipotensão, grande cirurgia, trauma, perturbações endocrinometabólicas, convulsões não controladas. Sinpor contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação Relativamente aos derivados cumarínicos, a administração da Sinvastatina pode aumentar ligeiramente o efeito anticoagulante da varfina, com alterações médias dos tempos de protrombina inferiores a 2 segundos, em voluntários saudáveis, numa situação de terapêutica anticoagulante ligeira. A importância clínica destas observações em doentes com uma anticoagulação eficaz que, concomitantemente, recebem terapêutica crónica com sinvastatina, é ainda desconhecida. Em doentes que tomam anticoagulantes deve determinar-se o tempo de protrombina antes de se iniciar a terapêutica com Sinpor e, posteriormente, vigiá-la em intervalos usualmente recomendados aos doentes que tomam anticoagulantes cumarínicos. Hipolipemiantes (ex: genfibrozil, derivados do ácido fíbrico e niacina) e antifúngicos derivados azois (ex: itraconazol ou cetoconazol) podem predispor para o desenvolvimento de uma miopatia. O gemfibrozil pode interferir na glucuronoconjugação da sinvastatina. Como consequência deve ser evitado o uso concomitante desta substância com o gemfibrozil. Para os derivados do ácido fíbrico, pode existir um risco de aparecimento de miopatia, tendo sido relatadas rabdomiólises graves com a subsequente insuficiência renal aguda.

6 O mesmo pode acontecer com a administração concomitante de outros inibidores da redutase do HMG-CoA, como a lovastatina, ou com os imunossupressores, tais como a ciclosporina ou com o gemfibrozil, a niacina ou a eritromicina. A associação com os quelantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol) é sinérgica, aumentando a redução do colesterol. O ritonavir e verapamil aumentam os níveis séricos da sinvastatina. A associação com digoxina eleva ligeiramente a digoxinémia. A associação com alguns fármacos (ex: cetoconazol, espironolactona, cimetidina) pode diminuir a concentração ou a atividade das hormonas esteroides endógenas. Os inibidores do CYP 3A4 podem interferir no metabolismo da sinvastatina. Como consequência deve ser evitado o uso concomitante desta substância com inibidores do CYP 3A Fertilidade, Gravidez e Aleitamento Gravidez A Sinvastatina está contraindicada na gravidez. A aterosclerose é um processo crónico, e a suspensão dos fármacos diminuidores de lípidos durante a gravidez deve ter muito pouca importância no resultado final da terapêutica a longo prazo, da hipercolesterolémia primária. Por outro lado, o colesterol e outros produtos da via biossintética do colesterol, são componentes essenciais para o desenvolvimento fetal, incluindo a síntese dos esteroides e das membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da redutase do HMG- CoA, tal como a Sinvastatina, de diminuírem a síntese de colesterol e, possivelmente, de outros produtos da via biossintética do colesterol, a Sinvastatina pode causar danos fetais quando administrada numa mulher grávida. Sinpor só deverá ser administrado a mulheres na idade própria de engravidar, unicamente quando tais mulheres têm pouca possibilidade de tal. Se a doente engravidar no decurso da administração de Sinpor, deverá suspender imediatamente a terapêutica e ser avisada do perigo potencial para o feto. Aleitamento Desconhece-se se a sinvastatina/metabolitos são excretados no leite humano. Sinpor é contraindicado durante a amamentação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não estão descritas alterações na capacidade de condução e uso de máquinas, em doentes que tenham tomado Sinvastatina.

7 4.8 Efeitos indesejáveis Sinpor é um fármaco bem tolerado, sendo a maioria dos efeitos colaterais de natureza ligeira e transitória. Dor abdominal, obstipação, flatulência e náuseas, foram as queixas gastrointestinais mais frequentes. Efeitos de classe: -Distúrbios de sono, incluindo insónias e pesadelos -Perda de memória -Disfunção sexual - Depressão -Diabetes Mellitus: a frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum 5,6 mmol/l, OMC > 30 Kg/m2, triglicéridos aumentados, história de hipertensão) - Casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longa duração (versecção 4.4) Efeitos hepáticos Após o início do tratamento, pode dar-se uma elevação assintomática das transaminases que não requer interrupção do tratamento. Aumentos persistentes ou acentuados ( 3 vezes os valores normais) das transaminases podem ocorrer sem icterícia, ou outros sinais clínicos, ou de hipersensibilidade. As concentrações séricas das transaminases regressam lentamente aos valores antes do início do tratamento, após a interrupção do tratamento e, algumas vezes, com a sua manutenção. Podem ocorrer, ainda, pancreatite, hepatite, esteatose, elevação dos níveis séricos da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltranspeptidase ou das bilirrubinas. Efeitos músculo-esqueléticos Os níveis séricos da creatinina cínase (CK) podem elevar-se até três vezes o valor normal, voltando ao normal apesar da manutenção do tratamento. Esta elevação pode ocorrer em indivíduos que fazem exercício e estão a tomar a sinvastatina. Tal como para os outros inibidores da HMG-CoA redutase estão descritas mialgias, cãibras e artralgias. Raramente, ocorre rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria, o que requere descontinuação do tratamento. Em geral, surge por interação medicamentosa (ver capítulo 4.5. Interações medicamentosas e outras formas de interação) Efeitos dermatológicos e de hipersensibilidade Ocasionalmente, ocorre rash cutâneo em doentes a fazer sinvastatina. Pode ocorrer, ainda, dermatomiosite, síndrome lupus "like" e erupções liquenoides.

8 Tal como para os outros inibidores da HMG-CoA redutase, raramente, ocorreram reações de hipersensibilidade diversas, incluindo: anafilaxia, edema angioneurótico, polimialgia reumática, vasculite, púrpura trombocitopénica, leucopénia, anemia hemolítica, anticorpo antinuclear positivo, aumento da velocidade de sedimentação, eosinofilia, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, arrepios, calafrios, dispneia, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson. Para os medicamentos deste grupo foram também notificadas alopécia, prurido e alterações cutâneas. Efeitos no Sistema Nervoso Central As reações adversas sobre o SNC, em geral comuns a todos os inibidores da HMG-CoA redutase, são: cefaleias (mais frequentes mas raramente condicionando a interrupção do tratamento), astenia, vertigem, neuropatias periféricas, disfunção de alguns nervos cranianos, tremor, alterações da memória, parestesias, fasciculações, ansiedade e perturbações psiquiátricas. Raramente pode surgir polineuropatia periférica, em particular se a utilização for por longos períodos de tempo. Efeitos oculares Pode ocorrer cataratas, oftalmoplegia e diplopia (ver precauções especiais). Outros efeitos Podem surgir ainda: - Dor torácica inespecífica, sintomas transitórios de hipotensão, angina e taquicárdia sinusal; - Ginecomastia, diminuição da líbido, disfunção eréctil e alterações da função tiroideia. - Astenia, regurgitação ácida, dispepsia e diarreia. 4.9 Sobredosagem Não foram descritos casos, relativamente à sobredosagem. No caso de tal acontecer, dever-se-ão adotar as medidas genéricas e vigiar a função hepática. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 3.7 Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos Código ATC: C10AA01

9 A Sinvastatina é um fármaco hipocolesterolemiante, derivado sinteticamente de um produto de fermentação, do Aspergillus terreus. A Sinvastatina, é um pró-fármaco sob a forma de lactona inativa, que é hidrolisada, após administração oral, no beta-hidroxi ácido: metabolito ativo. Este metabolito é um inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG CoA redutase), uma enzima que catalisa um passo inicial e limitante da biossíntese do colesterol. Como resultado, a Sinvastatina reduz as concentrações do colesterol plasmático total, das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e das lipoproteínas de muito baixa densidade ( VLDL). O efeito hipocolesterolemiante da Sinvastatina não é causado apenas pela inibição da síntese do colesterol, mas também, por um aumento da captação das LDL - colesterol, pelo fígado. Por outro lado, a Sinvastatina reduz o VLDL - colesterol, aumenta moderadamente as HDL - colesterol e reduz os triglicéridos plasmáticos. A forma ativa da Sinvastatina é um inibidor específico da HMG CoA redutase, enzima que catalisa a conversão da HMG CoA a mevalonato. Porque a conversão da HMG CoA a mevalonato constitui um passo inicial na via de biossíntese do colesterol, não seria de esperar que a terapêutica com a sinvastatina provocasse uma acumulação de esteroides potencialmente tóxicos. Adicionalmente, a HMG CoA é também rapidamente metabolizada novamente em acetil-coa, a qual participa em muitos processos de biossíntese no organismo. 5.2 Propriedades Farmacocinéticas A Sinvastatina é uma lactona rapidamente hidrolisada "in vivo" em b-hidroxiácido, um potente inibidor da Hidroximetilglutaril coenzima A (HMG)-CoA redutase. Em algumas espécies, a conversão da lactona em ácido aberto ocorre no plasma, mas esta atividade de "lactonase" não está presente no plasma humano e a conversão tem lugar, principalmente, no fígado. A inibição da HMG CoA redutase é a base de um doseamento, usado em estudos farmacocinéticos, para: - Os metabolitos b-hidroxi-ácidos (inibidores ativos) e, após hidrólise da base, para - Os inibidores latentes e ativos (inibidores totais). Ambos os tipos são quantificados no plasma, após administração de Sinvastatina. Absorção Em animais, aproximadamente, 85% de uma dose oral de Sinvastatina são absorvidos; uma absorção similar ocorre provavelmente em seres humanos. O fármaco sofre substancial extração hepática de primeira passagem.

10 Após uma dose oral, os picos de concentração plasmática podem ser observados em 1 a 2 horas. Biodisponibilidade A biodisponibilidade oral é de 5%; devido a um extenso metabolismo de 1ª passagem, cerca de 5% de uma dose oral atinge a circulação geral, sob a forma de inibidores ativos. Distribuição Os locais de distribuição da Sinvastatina são: - Proteínas totais: 95% de ligação - Fígado: é o local primário de ação e tem as mais altas concentrações; é o órgão alvo. Metabolismo Os principais metabolitos da Sinvastatina são: - A forma b-hidroxiácido (principal metabolito ativo) Outros metabolitos hepáticos incluem os derivados : - 6-hidroxi - 3-hidroxi e - 6-exo-metileno - Metabolitos não identificados, encontrados na bílis. Excreção A excreção biliar representa a principal via de eliminação da Sinvastatina e seus metabolitos. O perfil plasmático dos inibidores não foi afetado, quando a Sinvastatina foi administrada imediatamente antes de uma refeição, em relação ao jejum. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade aguda Três estudos de toxicidade aguda em ratinhos, ratos e cães conduziram a um valor global de DL50 = ± 5g/kg. Os animais sobreviventes, em todos os ensaios, não mostraram sinais particulares de toxicidade. Os resultados autópsicos, quando comparados, são bastante similares e salientam: A nível gástrico: - Espessamento não glandular do estômago - Acantose - Hiperqueratose - Pilo-ereção A nível hepático:

11 - Vacuolização e necrose hepatocitária A nível esplénico: - Atrofia ou - Esplenomegalia A nível respiratório: - Bradipneia - Diminuição de atividade A nível genital: - Atrofia da próstata e das vesículas seminais - Irritação da região urogenital A nível linfático: - Alterações dos módulos linfáticos (abdominal e torácico) e dos vasos linfáticos Toxicidade crónica Vários estudos indicaram que, a médio prazo, a Sinvastatina é bem tolerada. A longo prazo, deve ser administrada sob farmacovigilância. Função reprodutora Estão relatados alguns casos raros de perda de potência masculina, em tratamentos a mais longo prazo mas, em contrapartida, estudos realizados em pequeno número de homens não mostraram efeitos sobre a função testicular ou a qualidade do esperma. Toxicidade embrionária fetal e perinatal Um estudo realizado sobre 187 mulheres, sujeitas a tratamento com Sinvastatina durante a gravidez, salientou 5 defeitos congénitos: - Polidactilia - Lábio leporino - Lipospadia - Trissomia 18 - Pé boto A administração de Sinvastatina marcada a ratos fêmeas grávidas e lactantes demonstrou pequeno grau de transferência de marcador para o embrião. A maioria dos especialistas recomenda que a hiperlipoproteinémia, em mulheres grávidas, seja contornada com medidas dietéticas. Potencial mutagénico A Sinvastatina não apresentou potencial mutagénico nem "in vitro", nem "in vivo". Potencial carcinogénico

12 Durante 5 anos de acompanhamento de doentes tratados com Sinvastatina e com placebo não foi possível encontrar diferenças significativas. Estudos animais revelaram risco de carcinogenicidade, toxicidade neurológica (SNC, degeneração do nervo ótico, degeneração vestibulococlear e retiniana) e do cristalino (cataratas). 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido pré-gelificado, butilhidroxianisol (E320), ácido ascórbico, ácido cítrico, estearato de magnésio, dióxido de titânio (E171), talco, metilhidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose, óxido de ferro amarelo (E172) e óxido de ferro vermelho (E172). 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30º C. Evitar expor temporariamente a temperaturas acima de 50º C. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC/Alumínio. Embalagens de 20 e 60 comprimidos doseados a 10 mg Sinvastatina Embalagens de 20 e 60 comprimidos doseados a 20 mg Sinvastatina É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.>

13 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Sidefarma Sociedade Industrial de Expansão Farmacêutica, S.A. Rua da Guiné, n.º Prior Velho Portugal 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: comprimidos revestidos, 20 mg, Blisters de PVC/Alumínio. Nº de registo: comprimidos revestidos, 20 mg, Blisters de PVC/Alumínio. 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 26 de maio de Data da última renovação: 21 de setembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO