Utilização de antimicrobianos em Grandes Animais

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1 Definição Utilização de antimicrobianos em Grandes Animais Prof. Me. Diogo Gaubeur de Camargo ANTIBIÓTICOS Substâncias químicas produzidas por diferentes espécies de microorganismos que suprimem o crescimento de outros, podendo eventualmente destruí-los QUIMIOTERÁPICOS Substâncias sintetizadas quimicamente Classificação Classificação BACTERICIDAS Produzem a morte dos microorganismos BACTERIOSTÁTICOS Inibem o crescimento do microorganismo, exigindo para a eliminação do agente que as defesas do hospedeiro estejam funcionando Classificação Classificação β- Lactâmicos: Penicilinas G Ampicilina Amoxicilina Cefalosporinas Vancomicina Aminoglicosídeos: Estreptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Amicacina Tobramicina Espectinomicina Tetraciclinas: Tetraciclina Clortetraciclina Doxiciclina Cloranfenicol: Cloranfenicol Tianfenicol Florfenicol Macrolídeos Eritromicina Tilosina Tiamulina Lincomicina Clindamicina Virginiamicina 1

2 Classificação Polipeptídicos: Polimixina B Bacitracina Rifamicinas: Rifamicina Rifampicina Sulfonamidas Sulfodiazina Sulfometazina Sulfametoxazol Nitrofuranos Nitrofurazona Furazolidona Quinolonas Enrofloxacina Norfloxacina Conceitos Concentração mínima inibitória (CIM) É a menor concentração de ATB capaz de inibir o crescimento de 10 5 bactérias em 1 ml de meio de cultura em horas de incubação Concentração mínima bactericida (CBM) É a menor concentração de ATB capaz de destruir o crescimento de 10 5 bactérias em 1 ml de meio de cultura em horas de incubação Utilização: SITUAÇÃO IDEAL Localização do sítio da infecção e identificar o organismo por cultura Determinar a CIM de cada ATB para o organismo infectante Seleção inicial baseada na: Sensibilidade do organismo Capacidade do ATB penetrar no sítio de infecção atingindo e excedendo a CIM em doses não tóxicas Utilização: SITUAÇÃO IDEAL Dose e via de administração necessárias para CIM Seleção final: Toxicidade Eficácia Custo resíduos Utilização: Outras condições Cultivo + antibiograma Espécie Sensibilidade ESPÉCIE ANIMAL Região Etiologia Utilização: Outras condições Idade Absorção + biodisponibilidade + biotransformação + excreção Espectro de ação Resistência Associações Custo 2

3 Utilização: Má utilização Atraso no diagnóstico Ineficácia do tratamento Toxicidade Reações alérgicas RESÍDUOS EM PRODUTOS ANIMAIS (Leite e carne) RESISTÊNCIA Utilização: Eficácia De seu modo de ação De seu espectro de ação De sua farmacocinética Capacidade de limitar resistência bacteriana Duração no tratamento Depende do agente e localização Cinco a sete dias Um a dois dias após melhora clínica (febre) Processos crônicos (piogênicos) 2 a 4 semanas Associação de Antimicrobianos: Indiferença Sinergismo Efeitos desejáveis inconstantes ou não demonstrados in vivo Depende do agente e do local da infecção Antagonismo Tetraciclinas, cloranfenicol e macrolídeos Associação de Antimicrobianos: De modo geral Bactericida + bactericida = indiferença ou sinergismo Bacteriostático + bacteriostático = indiferença Bactericida + bacteriostático = antagonismo Como minimizar o aparecimento de resistência: Diagnóstico necessita tratamento com ATB? Evite ATB de amplo espectro quando uma droga de espectro menor será suficiente Penicilina -> estreptococcus 3

4 Como minimizar o aparecimento de resistência: Quando de uma escolha empírica (sem cultivo e antibiograma ou CIM) leve em consideração: Isolamentos anteriores Perfil de susceptibilidade Laboratório regional Use doses adequadas Trate até a cura Evite superutilização de novos agentes Para pensar!!!!!!!!!!! Utilização de baixos níveis de ATB como promotores de crescimento altera os padrões de sensibilidade em rebanhos nos quais estes são utilizados portanto NÃO É MUITO SÁBIO utilizar a mesma droga com fins terapêuticos Para pensar!!!!!!!!!!! Utilização em animais de consumo pode levar a resistência em humanos Dar preferência a drogas específicas para veterinária Infecções nosocomiais Problema sério Principais drogas antimicrobianas Penicilinas Beta-lactâmicos Derivados de um fungo Penicillium notatum Penicilinas naturais, derivados semi-sintéticos e seus análogos Penicilinas Naturais Penicilina G Benzilpenicilina Sódica (PENICILINA G SÓDICA) Benzilpenicilina Potássica (PENICILINA G POTÁSSICA) Benzilpenicilina Procaína (PENICILINA G PROCAÍNA) Benzilpenicilina Benzatina (PENICILINA G BENZATINA) Penicilina V MECANISMO DE AÇÃO: Antibiótico Bactericida Inibem a síntese da parede celular bacteriana Ligação as PPB (Proteínas Fixadoras de Penicilina) É necessária a penetração do antibiótico na bactéria através de canais ou poros As PPBs são enzimas envolvidas em vários estágios da síntese da parede celular 4

5 MECANISMO DE AÇÃO: O número de PPBs e a afinidade das penicilinas por estas varia conforme a espécie bacteriana Tempo dependente; Concentrações plasmáticas acima da CIM devem ser atingidas e mantidas para eficácia adequada São bem distribuídas na maioria dos tecidos (inclusive placenta) e fluidos (sinovial, pericardial, pleural e peritoneal) Excessão SNC e olho Na inflamação ocorre passagem pela barreira hematoencefálica podendo a penicilina ser utilizada Excretadas por filtração glomerular e secreção tubular sem biotransformação Penicilinas G Sódica e Potássica Intravenosa 4-6 horas Penicilina Procaína intramuscular (Subcutânea) Horas Penicilina Benzatina: Não atinge CIM para a maioria dos patógenos eqüinos e bovinos Resistência bacteriana: Efeitos adversos Inativadas por enzimas beta-lactamases (penicilinases) produzidas pelos Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp. e Bacteroides fragilis A maioria dos bacilos Gram-negativos são resistentes com exceção do gênero Pasteurella Efeitos tóxicos mínimos Reações de hipersensibilidade Urticárias a Reações anafiláticas 5

6 Resíduos Carne 10 dias Leite 72 horas Indicações Maioria dos agentes Gram-positivos, alguns Gramnegativos e anaeróbios PRIMEIRA ESCOLHA: Streptococcus em equinos, bovinos e suínos, na maioria das lesões de pele causadas por Staphylococcus em equinos, ruminantes e suínos, nas infecções por Clostridium spp, bacilos Gram-positivos (Listeria, Erysipelothrix e Bacillus) e actinomicetos (Arcanobacterium). Anaeróbios (clostridios) Dose Penicilina G Sódica ou Potássica a UI/kg IV, IM ou SC Dose Penicilina G Procaína Em associações a UI/kg IM ou SC Novas utilizações Perfusão Regional Mais utilizada em ortopedia (artrite, tenosinovite, osteomelite, etc) Objetivo Maior MIC no local Novas utilizações Infusão Local Penicilina diluída em gel para administração em bolsas guturais Adenite equina Empiema crônico de bolsas guturais 6

7 Novas utilizações Infusão continua Beta lactamicos Otimização da farmocinética Tempo dependentes Mantém CIM continua 4x a CIM do agente etiológico Dose Ampicilina sódica Bovinos, suínos mg/kg TID IV Equinos 20 mg/kg BID ou TID, IV ou IM Principais drogas antimicrobianas Cefalosporinas Beta-lactâmicos Mecanismo de ação: o mesmo do grupo Resistentes a penicilinases Eficazes contra Gram+ alguns Gram e anaeróbios com exceção do Bacteroides Metabólito apresenta alta ligação com proteínas plasmáticas Dificuldade em atravessar membranas Não ultrapassa barreira hematoencefálica em animais sadios Ligação com proteínas aumenta meia vida e concentração em exsudatos Apresenta concentrações adequadas em líquido sinovial, peritoneal, urina e pleura Efeitos adversos: Resíduos: Colite quando utilizado por via intravenosa Ceftiofur Único agente antimicrobiano que não apresenta resíduos em leite e carne Cefquinoma Leite 12 horas Carne 5 dias 7

8 Indicações: Mastite (uso intramamário) Problemas respiratórios Septicemias Dose: Ceftiofur Única cefalosporina exclusivamente veterinária para uso parenteral Equinos e bovinos 1-2 mg/kg, IM, SID - BID Suínos 3-5 mg/kg, IM, SID Dose: Cefquinoma Bovinos e Suínos 1 a 2 mg/kg Cefalexina 7,5 a 10 mg /kg, IM, BID ou SID (ruminantes e suínos) Principais drogas antimicrobianas AMINOGLICOSÍDEOS Atuam sobre os ribossomos na sua fração 30s, alterando irreversivelmente a síntese protéica bacteriana Bactericidas Gram e contra estafilos Ação limitada contra Gram+ aumentada quando da associação com beta-lactâmicos (favorece a penetração dos aminoglicosídeos em Gram+) Não atuam contra anaeróbios Absorção ruim quando administração oral Atinge concentrações adequadas em ossos, líquido sinovial e peritoneal Filtradas nos glomérulos e não metabolizadas Efeitos adversos Nefrotoxicidade Ototoxicidade Resíduos: Carne 60 dias 18 meses 8

9 Indicações Infecções por Gram Infecções mistas Septicemias neonatais (primeira escolha, associado a beta-lactamico) Peritonites (em associação) Processos respiratórios Infecções ósseas e articulares Dose: Gentamicina 6,6 mg/kg SID, IM ou IV Principais drogas antimicrobianas Tetraciclinas Bacteriostático Atuação sobre ribossomos (fração 30S) Inibição reversível da síntese protéica Produzem compostos quelantes que captam metais vitais para enzimas bacterianas Atuação contra Gram -, Gram +, ricketsia, micoplasma Altamente distribuídas em coração, rins, pulmões, musculatura, líquido pleural, sinovial, peritoneal e saliva Atravessam a placenta Alta concentração no leite Baixa penetração no LCR Eliminada por filtração glomerular e na bile Resistência: 33% das amostras de Bacteroides Excessiva utilização levou ao aparecimento de estirpes resistentes de diversas bactérias (estafilo, pasteurela, haemophilus, estrepto) Efeitos adversos: Nefrotoxicose Diarréia crônica em eqüinos Diminuição do cálcio disponível Colapso cardiovascular 9

10 Resíduos: 10ml/kg Carne 14 dias Leite 8 ordenhas 20 mg/kg - Longa Ação Carne 21 dias Leite 14 ordenhas Indicações: Anaplasmose Ceratoconjuntivite infecciosa Bovina Ceratoconjuntivite Infecciosa Ovina Deformidades flexoras Micoplasmas Leptospirose Equinos: Deformidades flexoras Neoricketsia (Erlichia) risticii Anaplasma phagocytophilum (Erlichia equi) Dose: Oxitetraciclina 10 mg/kg IV ou IM, BID 20 mg//kg IM cada 48 horas (LA) Quando IV diluir em salina, glicose ou água destilada estéril (4 a 10 x) Tetraciclina semi sintética Doxiciclina Tetracilina quimicamente modificada Mais lipofilica e maior biovaliabilidade oral Eliminada sem metabolização pela via renal, biliar e gastrointestinal não hepática Tetraciclina semi sintética Doxiciclina Propriedades não antimicrobianas Efeito antiinflamatório Inibição da proteólise (matriz de metaloproteinases) e angiogenese Efeito antiapoptótico (inibiçaõ das caspases) Efeito imunomodulador Utilização em laminite e fibrose pulmonar? Dose: Doxiciclina 10 mg/kg PO, BID (equinos) 4 mg/kg IV ou IM, SID (ruminantes) 10,0 a 12,5 mg/kg PO, (0,4 a 0,5kg do produto por tonelada de ração) (suinos) 10

11 Principais drogas antimicrobianas Grupo Cloranfenicol Florfenicol Análogo ao cloranfenicol Tianfenicol Vantagens com relação ao cloranfenicol: Uso veterinário Cepas resistentes ao cloranfenicol e tianfenicol são sensíveis ao florfenicol Posologia Maior poder residual MECANISMO DE AÇÃO: quimioterápico bacteriostático atua ligando-se à fração 30S do ribossomo bacteriano competindo com o RNA-mensageiro, inibindo a síntese protéica impedindo a multiplicação bacteriana. Aproximadamente 70% do fármaco é excretado inalterado pelo rim. Tem boa distribuição quando administrado por via intravenosa, intramuscular, oral e intramamária. Efeitos adversos Alteração da fórmula estrutural do cloranfenicol para eliminar efeitos tóxicos Substituição do grupo nitro (responsável pela anemia aplástica) por grupo metilsulfonil (tianfenicol) Eficiência menor em alguns casos devido à produção da enzima acetiltransferase pelas bactérias (inibe a ação antimictrobiana atuando sobre grupos hidroxila) Substituição de um grupo hidróxido do tianfenicol pelo flúor Dificulta ação da enzima Espectro de ação similar ao cloranfenicol Atuação contra bactérias resistentes ao cloranfenicol Maior segurança Resíduos Carne 30 dias Leite não determinado (desaconselhável) 11

12 Indicações Amplo espectro de ação Eficaz contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas Indicações Complexo Respiratório Bovino Truperela (Arcanobacterium) pyogenes Haemophilus somnus Pasteurella multocida Mannheimia haemolytica Indicações Complexo Respiratório Suíno Actinobacillus pleuropneumoniae Pasteurella multocida Indicações Pododermatites infecciosas Dichelobacter (Bacteroides) nodosus Bacteroides melaninogenicus Dose 20 mg/kg Intra Muscular Duas doses com intervalo de 48 horas Não deve ser utilizado em equinos Diarréia Colite aguda Principais drogas antimicrobianas Macrolídeos Produtos da fermentação de Streptomyces spp. Anel lactona contendo 12 a 16 átomos Eritromicina, azitromicina, tilosina, tilmicosina e tiamulina Efetivos contra cocus Gram + Drogas de escolha contra micoplasmas em animais de produção 12

13 Mecanismo de ação: Inibição da síntese protéica bacteriana Ligação a subunidade 50S do ribossomo com alvo específico na molécula de RNA ribossomal 23S e em várias proteínas bacterianas Não se ligam a ribossomos de mamíferos Eritromicina pode ser bacteriostática ou bactericida dependendo da concentração Acumulam-se em Gram +, com mais facilidade Solúvel em gordura Rapidamente inativado em ph ácido (estômago) Eritromicina em ésteres que necessitam hidrólise ou dissociação no ID Concentrações nos tecidos são maiores que as séricas Não cruza barreira hematoencefálica Acúmulo intracelular e atuação intra-hepática Eliminação hepática e biliar Resistência: Cruzada entre os membros do grupo é comum Efeitos adversos: Diarréia (alterações na microbiota) Aumento da motilidade (ligação a receptores de motilina) Tilmicosina e tilosina causam enterocolite fatal em equinos Tilmicosina é cardiotóxica para equinos e caprinos Resíduos: Indicações: Tilmicosina (forma injetável) Carne 28 dias Leite 1 mês (ou mais) -> não autorizado Eritromicina Carne 30 dias Leite não autorizado Tilosina Carne 14 dias Leite 3 dias Eritromicina em eqüinos Pneumonia por Rhodococcus equi e Potomac horse fever Neorickettsia (Ehrlichia) risticii Associada a rifampicina Ileus (pós-operatório) 13

14 Indicações: Azitromicina em equinos Pneumonia por Rhodococcus equi Associada a rifampicina Em casos de resistência Menores efeitos colateriais Ileus (pós-operatório) Indicações: Tilosina em suínos Pneumonia por micoplasma Tilosina em bovinos Complexo respiratório bovino Micoplasma, Pasteurella Haemophilus Na ração diminui incidência de abscesso hepático Indicações: Tiamulina Micoplasma e espiroquetas Haemophilus, E. coli e Klebsiela A. pleuropneumoniae e Treponema hyodysenteriae (suínos) Indicações: Tilmicosina em suínos Actinobacilus pleuropneumoniae Tilmicosina em bovinos Pasteurella e Haemophilus Dose: Eritromicina 25mg/kg PO TID 2,5-10mg/kg IV ou IM TID Tilosina 5-10 mg/kg BID IM Azitromicina 10 mg/kg PO BID (5 dias) SOD Principais drogas antimicrobianas Rifamicinas Rifampicina Semi-sintético Macrocíclico Bactericida Excelente em penetrar nos tecidos 14

15 Mecanismo de Ação: Inibe a síntese protéica bacteriana Liga-se à subunidade b do DNA bacteriano que é dependente da RNA polimerase Suprime o início da síntese do RNAm Inibição da RNA polimerase de mamíferos pode ocorrer em concentrações muito altas Penetra mais rapidamente nas Gram + Rapidamente absorvida no TGI de eqüinos 40% absorvida PO em ovinos Altamente lipossolúvel Distribui-se rapidamente no LEC e LIC CIM são atingidas em quase todos os tecidos incluindo, leite, ossos, LCR e exsudatos Altas concentrações em células fagocitárias e abscessos Metabolismo hepático Metabólito ativo Urina, suor, fezes, saliva e lágrima vermelho-alaranjado (alto indução de enzimas hepáticas) Resistência: Efeitos adversos: Resistência rápida quando utilizada isoladamente Indução do sistema microssomal hepático necessita aumento da dose Carcinogênico em animais de produção (?) Aumento da incidência de hepatomas Resíduos: Alta concentração no leite Indicações: Equinos Pneumonia por Rhodococcus equi (associado à eritromicina) Ovinos e bovinos Paratuberculose Dose: Equinos 5-10 mg/kg PO BID Ovinos e Bovinos 20 mg/kg PO SID 15

16 Principais drogas antimicrobianas Sulfonamidas e pirimidinas Sulfonamidas potenciadas Sulfas e pirimidinas são bacteriostáticos Quando associadas tem efeito sinérgico bactericida Eficazes contra Gram +, Gram e protozoários Anaeróbios facultativos in vitro Mecanismo de ação: Sulfas Interferem com a síntese de folato Inibem a síntese de purinas necessárias para síntese de DNA Antagonistas competitivos com o PABA Pirimidinas Inibem a síntese de folato Variável com o produto Metabolismo hepático Excreção renal Resistência: Resistência cruzada entre sulfas é comum Efeitos adversos: Anemia hemolítica Agranulocitose Anemia aplástica trombocitopenia Resíduos: Indicações: Carne 14 dias Leite 12 ordenhas Amplo espectro Segunda escolha diversas enfermidades Eimeria Pirimetamina Sarcocystis neurona 16

17 Dose: 15mg/kg BID IV IM Principais drogas antimicrobianas Quinolonas Fluorquinolonas Utilizadas em animais e humanos Proibido nos EUA para animais de produção e eqüinos Norfloxacina, ciprofloxacina e enrofloxacina Mecanismo de Ação: Inibem a DNA girase bacteriana Resultando em destruição do arranjo espacial da bactéria Eficazes contra micoplasmas, clamídias, enterobacteriaceas e bactérias que produzem beta-lactamases Baixa ligação a proteínas Altas concentrações no fígado, genitourinário, esputo e ossos Resistência: Efeitos adversos: Não eficaz contra estreptococos e anaeróbios obrigatórios Utilização em animais induz resistência em humanos Destruição de cartilagem em animais em crescimento Lesões ósseas Colite, náuseas 17

18 Resíduos: Indicações: Enrofloxacina Carnes 11 dias Leite não autorizado Segunda opção no tratamento de Gram após utilização de aminoglicosídeos Osteomielite em equinos Dose: Enrofloxacina 2,5 mg/kg IM, SC SID Principais drogas antimicrobianas Metronidazole Sintético Bactericida Efetivo somente contra anaeróbios obrigatórios Na bactéria é reduzido A forma reduzida interfere com o DNA e síntese protéica Distribuição rápida CIM em fluido sinovial, peritoneal, LCR e urina Metabolização hepática Excreção renal e hepática Resistência: Superutilização contra protozoários leva à resistência cruzada Efeitos adversos: Anorexia 18

19 Indicações: Anaeróbios (produtores de betalactamase) Bacteroides spp. Clostridium spp (segunda escolha) Em associação com beta-lactâmicos e aminoglicosídeos em infecções mistas Trichomonas, Giardia Dose 20 mg/kg PO TID 19