CURSO DE GASTROENTEROLOGIA, HEPATOLOGIA E NUTRIÇÃO PEDIÁTRICA

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1 CURSO DE GASTROENTEROLOGIA, HEPATOLOGIA E NUTRIÇÃO PEDIÁTRICA Nilton C Machado. Professor Adjunto Mary A Carvalho. Professora Assistente Doutora Débora A Penatti. Médica Assistente Mestre Juliana T Dias. Médica Assistente

2 Curso de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica Módulo 1 1. Semiologia da Diarréia 2. Digestão e absorção de macronutrientes 3. Diarreia aguda 4. Diarreia persistente 5. Diarreia crônica Módulo 2 1. Doenças funcionais gastrointestinais. Critérios de Roma III 2. Doença do refluxo gastroesofágico 3. Dor abdominal crônica 4. Constipação crônica Módulo 3 1. Síndromes de Colestase em pacientes pediátricos 2. Hepatites virais 3. Hepatites crônicas Módulo 4 1. Avaliação do estado nutricional 2. Nutrição enteral 3. Nutrição parenteral 4. Leites e fórmulas lácteas 5. Fibra alimentar

3 Curso de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica Módulo 5 1. Alergia alimentar 2. Hemorragia gastrointestinal 3. Doença inflamatória intestinal 4. Parasitoses intestinais

4 Módulo 3 1. Síndromes de Colestase em pacientes pediátricos 2. Hepatites virais 3. Hepatites crônicas

5 Objetivos a serem alcançados: Compreender a fisiopatologia da colestase Definir as principais etiologias Diferenciar etiologias intra e extra-hepáticas Compreender a abordagem da colestase neonatal Encaminhar apropriadamente

6 Esta aula Introdução Definição de Colestase (clínica e laboratorial) Fisiopatologia da Colestase Etiologia e Epidemiologia da Colestase neonatal Abordagem da Colestase neonatal Principais Doenças Colestáticas Neonatais Conclusões

7 Classificação das colestases em Pediatria Colestase Colestase neonatal (início 3m idade) Colestase da criança e do adolescente Moyer et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39(2):

8 Icterícia no RN e lactente RN com idade > 14 dias e/ou Fezes suspeitas Hemograma, Bilirrubina total e frações e Reticulócitos Bilirrubina indireta e Fezes e urina de coloração normal Bilirrubina direta e Acolia fecal e colúria Reticulócitos Reticulócitos nls Secreção biliar Produção Captação Conjugação Colestase Hemólise Cefalohematoma Hiperesplenismo Fármacos Sepse Fisiológica Leite Materno Crigler-Najar Gilbert Doenças hepáticas ou das vias biliares Encaminhar para GEHP

9 Campanha Alerta Amarelo SBP

10 Definição de Colestase (clínica e laboratorial)

11 Definição de Colestase 1 Cole = Bile + Stasis = Estase 2 3 Diminuição/ausência do fluxo de bile p/ o intestino decorrente de defeitos na secreção biliar dos hepatócitos 2 3 ou obstruções dos canais biliares intra ou extra-hepáticos 1

12 Locais passíveis de origem da colestase Doença Extra-hepática Doença Intra- hepática Lesão do Hepatócito Obstrução / Lesão do Ducto biliar Obstrução / Lesão do Ducto biliar

13 Definição Clínica de Síndrome Colestática + Tríade Clássica Icterícia + Colúria + Acolia fecal Prurido + Xantomas e Xantelasmas + Hepatomegalia + Esplenomegalia

14 BD > 1 mg/dl se BT 5 mg/dl Definição Laboratorial de Colestase BD > 20% da BT se BT > 5 mg/dl Pico de HPLC α β γ δ Fração de Bilirrubina Não conjugada Monoconjugada (Monoglucoronídeo) Moyer et al., 2004 Diconjugada (Di-glucoronídeo) Conjugada a albumina (Delta-Bilirrubina) Métodos diazo tradicionais Indireta (Total - Direta) Total? Direta Total Métodos Não conjugada (BNC) Conjugada (BC) - in vitro Neonatal (BNC + BC) - Direta (Total-BNC) Delta [Total - (BNC + BC) Philip R Bach, Primary Children s Medical Center, Utah

15 Enzimas hepáticas e localização celular GGT FA +5-NT TGO / AST TGP / ALT TGOm GGT Hepatócito TGP + TGO TGOm GGT Sinusóide Sangue Bile TGP + TGO GGT + FA + 5-NT GGT Colangiócito TGOm TGOm GGT Enzimas tissulares (lesão hepatocelular) Alanina aminotransferase (ALT) Aspartato aminotransferase (AST) Enzimas canaliculares (lesão biliar / colestase) Gama-glutamil-transpeptidase (GGT) Fosfatase alcalina (FA) 5-Nucleotidase (+5-NT)

16 Fisiopatologia da Colestase

17 Composição da Bile Fosfolípides 17% Proteínas 7% Colesterol 3% Bilirrubinas 1% Sais biliares 41% Eletrólitos Xenobióticos Drogas 31% SOLUTOS DA BILE BILE

18 Metabolismo das Bilirrubinas (Bb) Colon Cor nl da urina Urobilina; Colúria = presença de BD na urina Cor nl das fezes Urobilina/Estercobilina; Acolia fecal = ausência de Urobilina/Estercobilina nas fezes

19 Metabolismo dos Ácidos Biliares FIC I Ácido biliar efeito detergente fisiológico: sobre gorduras (luz intestinal) efeito detergente patológico: sobre membranas celulares (hepatócitos e tecidos)

20 Consequências da Colestase Retenção dos componentes da bile no sangue Colestase Bile no intestino [ ] Sais biliares intestino Colesterol Xantomatose Ác. Biliares Prurido Bilurrubina Icterícia Ác. Biliares Hepatotoxicid Cobre Hepatotoxicidade Retenção dos componentes da bile no fígado Má-absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis (ADEK) Desnutrição, ADNPM, coagulopatia Doença hepática progressiva, Hipertensão portal, Cirrose hepática Varizes de esôfago, Hiperesplenismo, Ascite, Sd. Hepatorrenal, Sd. Hepatopulmonar Carvalho et al, 2007 (modificado)

21 Etiologia e Epidemiologia da Colestase neonatal

22 Principais Sd. Colestáticas Doenças Hepato-Biliares Extra-hepática Intra- hepática Lesão do Hepatócito Obstrução / Lesão do Ducto biliar Obstrução / Lesão do Ducto biliar

23 Principais Sd. Colestáticas Neonatais Doenças Hepato-Biliares Extrahepáticas Lesão/Obstrução do Ducto biliar Lesão do Hepatócito Intrahepáticas Lesão/Obstrução do Ducto biliar Obstrução parcial do Ducto biliar AVBEH* Hepatite Neonatal Idiopática Doença Viral / Infecciosa Doença Metabólica Hipoplasia Sindrômica Hipoplasia Não sindrômica Malformações da Placa ductal *AVBEH = Atresia de Vias Biliares Extra-hepáticas

24 Etiologia da Colestase Extra-hepática Intra- hepática Lesão/Obstrução do Ducto biliar Lesão do Hepatócito Lesão/Obstrução do Ducto biliar Atresia biliar Cisto de colédoco Estenose do ducto biliar Perfuração espontânea do ducto biliar comum Barro biliar e colelitíase Hepatite neonatal idiopática Sem associações etiológicas definidas Colestase neonatal transitória = Colestase multifatorial Doenças genéticas / metabólicas / endócrinas Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (PFIC) Galactosemia Infecções Parasitas: Toxoplasmose Vírus: Rubéola, CMV, Herpes, VHA, VHB, VHC, HIV, Parvovírus 19, Varicela, Paramixovírus, Sepse entérica viral (echo, coxsackie e adenovirus) Bactérias: Sepse bacteriana, Infecção do trato urinário, Sífilis, Listeriose, Tuberculose Hipoplasia ductal Sindrômica (Sd de Alagille) Não sindrômica Malformação da Placa ductal Fibrose hepática congênita Doença de Caroli Doença hepática policística Intolerância hereditária à frutose Tirosinemia Deficiência de α1-antitripsina Fibrose cística Hipotireoidismo Imunológicas Hemocromatose neonatal (GALD) Lúpus Eritematoso Neonatal Hepatite neonatal com anemia hemolítica auto-imune Pan-Hipopituitarismo Lipidoses: Doenças de Wolman, Niemann-Pick, Gaucher Síndrome de Zellweger Cromossômicas Síndrome de Down Tóxicas Nutrição parenteral total Medicamentos, doença veno-oclusiva Miscelânea Histiocitose Choque Asfixia neonatal

25 Epidemiologia da Colestase neonatal /3: causas intra-hepáticas 1/3: causas extra-hepáticas AVBEH* (>ia) A-1-AT = α1-antitrypsin; BASD = bile acid synthetic defect; PFIC = progressive familial intrahepatic cholestasis; TORCH = toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpes *AVBEH = Atresia de Vias Biliares Extra-hepáticas Clin Liver Dis Feb;10(1):27-53

26 Abordagem da Colestase neonatal

27 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Dados Clínicos INTRA- HEPÁTICA Sexo feminino RNT e AIG Acolia fecal persistente Icterícia 2ª - 3ª semana de vida Hepatomegalia Fígado consist. firme ou dura Sem esplenomegalia Sexo masculino RNPT e PIG ou BP Acolia fecal (-) ou fugaz Icterícia 3ª - 4ª semana de vida Hepatomegalia ou não Fígado consist. elástica ou firme Esplenomegalia

28 Abordagem da Colestase Testes Diagnósticos Laboratorias Exames de Imagem HMG, HMC BT e frações Enzimas Hepat TP, TTPA e Prot s T/F Glicemia, Ur e Creat Gaso Venosa, Lactato Sorologias TORCHs, HBV, HIV TSH, T4 Fe e Ferritina α1-antitripsina Urina I e URC BEIM soro e urina, IRT Rx Crânio e Tórax US Fíg e VB US Fíg e VB com Doppler Cintilo VB Colangiografia VB Biópsia Hepática Diagnóstico ideal = 3 a 5 dias

29 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Testes Bioquímicos INTRA- HEPÁTICA PREDOMÍNIO DE Bilirrubina conjugada γgt FA PREDOMÍNIO DE ALT (TGP), AST (TGO)

30 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Ultra-sonografia de Vias Biliares INTRA- HEPÁTICA Ausência de Vesícula Sinal do Cordão Triangular Fluxo arterial subcapsular Cisto de Colédoco Normal Vesícula nl Cisto colédoco Cordão SINAL Triangular DO CORDÃO TRIANGULAR (AVBEH) US abdome: útil para descartar causas anatômicas

31 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Cintilografia de Vias Biliares DISIDA Tc 99 INTRA- HEPÁTICA Não Progressão Intestinal Progressão Intestinal Fenobarbital 5 mg/kg/dia: VO nos 3-5 dias anteriores ao exame, para otimizar a excreção biliar AVBEH: captação nl em fígado e vesícula biliar, falha na excreção do radio-traçador p/ intestino Não específico da AVBEH (Excreção intestinal exclui AVBEH; Ausência de excreção não confirma) Sensibilidade: 50 % Especificidade: 90 %

32 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Colangiografia Colangiografia percutânea? CPRE? Colangiorresonância magnética? Colangiografia por laparoscopia? Colangiografia per operatória INTRA- HEPÁTICA Não Progressão p/ Ductos Intra e/ou Extra-hepáticos Progressão p/ Ductos Intra e Extra-hepáticos AVBEH Normal Determina patência proximalmente para o fígado e distalmente p/ o intestino

33 Abordagem da Colestase EXTRA- HEPÁTICA Biópsia Hepática INTRA- HEPÁTICA Proliferação Ductular Rolhas Biliares Ductais Colestase Pura Hepatite - cél. s gigantes Hipoplasia Ductal AVBEH

34 Hepatite Neonatal Idiopática Colestase intracitoplasmática e canalicular AVBEH Colestase intracitoplasmática e canalicular Desarranjo da arquitetura * Arquitetura preservada * Transformação gigantocelular * Infiltrado inflamatório no espaço porta * Pouca fibrose Hematopoiese extramedular Raras células gigantes Escasso infiltrado inflamatório Fibrose portal e periportal Proliferação ductular * Trombos biliares nos ductos interlobulares * * Achados histopatológicos mais importantes p/ o diagnóstico

35 Principais doenças colestáticas neonatais

36 AVBEH - Atresia de Vias Biliares Extra-hepáticas

37 Colangiopatia inflamatória progressiva c/ destruição e obliteração de ductos biliares extra e intra-hepáticos, resultando em obstrução biliar completa em algum ponto entre o hilo hepático e o duodeno Principal causa de transplante na infância ~1/2 dos transplantes hepáticos na infância ~2/3 dos transplantes hepáticos em < 2anos idade 1/ / nascidos vivos

38 Quanto ao local atrésico Quanto à fisiopatogenia Forma Fetal ou Embrionária Forma Perinatal ou Adquirida >90% dos casos

39 Fisiopatologia vs Classificação Forma Fetal ou Embrionária 10% casos (1º trimestre gestação; ao nasc: ductos já impérvios) Forma Perinatal ou Adquirida 90% casos (3º trimestre gestação; ao nasc: ductos ainda pérvios) Malformação Predisposição Genética Infecção Viral: CMV, reovírus, rotavírus Inflamação Disfunção Imune Fatores Tóxicos: Ác. biliares Fatores vasculares: Isquemia Obliteração fibrosante dos ductos biliares extra-hepáticos intra-hepáticos

40 Quadro clínico - AVBEH Forma fetal: 10% Baixo peso ao nascer Prematuridade Início precoce (início acolia e icterícia até 3ª semana, sem período anictérico entre icterícia fisiológica+colestática) Associação c/ Malformações Poliesplenia (90%) Situs inversus (50%) Má-rotação intestinal MF Veia cava inferior MF Cardíaca Pâncreas anular Forma Perinatal: 90% Peso normal ao nascimento Termo, Início: 2ª a 6ª semana de vida (período anictérico entre icterícia fisiológica e colestática) Fezes normais ao nascer, acolia progressiva Bom estado geral Sem associação c/ Malformações (MF)

41 Quadro clínico - AVBEH Tríade: Icterícia + Colúria + Hipocolia/Acolia fecal progressivas Mais frequente em meninas (3:1) Coagulopatia responsiva a Vitamina K Hepatomegalia com progressivo de consistência Esplenomegalia e ascite (tardia - >3meses de vida) Culmina em: crescimento, cirrose biliar 2 ária e hipertensão portal; morte, se não tratada

42 Laboratório BT, BD > 50-60% da BT Enzimas hepáticas: GGT e FA >> TGO e TGP Outros exames diagnósticos negativos Diagnóstico Ultrassonografia de abdome Sinal do cordão triangular Vesícula biliar (-) Vesícula biliar (+), mas não contrátil Malformações (+) ou (-) Ultrassonografia com doppler ø Art. Hepática e V. Porta Fluxo arterial subcapsular hepático (+) Cintilografia de fígado e vias biliares captação hepática Excreção (-) do radiofármaco para intestino em 24h Colangiografia intra-operatória Progressão (-) do contraste para vias biliares intra-hepáticas e/ou Progressão (-) para intestino Biópsia hepática Sugestiva de AVBEH (-) ausente (+) presente

43 AVBEH Diagnóstico Histologia Fibrose portal e periportal Proliferação ductular Trombos biliares ductais (interlobulares) Arquitetura preservada Colestase intracitoplasmática e canalicular Colangiografia (intra-operatória) Padrão ouro de diagnóstico

44 Cirurgia de Kasai-1959 (Hepatoportoenterostomia) Paliativa, restaura fluxo biliar e permite bom desenvolvimento Atrasa necessidade de transplante hepático Ideal: antes dos 60 dias de vida Cirurgia de Kasai

45 Tratamento Coadjuvante Suporte Nutricional Fórmula láctea extensamente hidrolisada c/ TCM Polivitaminas + ADEKs Ingestão calórica: xx GEB Ingestão proteica: 2-3g/kg/dia (restrição se encefalopatia hepática) SNG: perc Peso<2.5 após 1-2m de terapia nutricional Gastrostomia contra-indicada: varizes perigastrostomia Restrição de Na: apenas se Ascite Restrição hídrica: se Na<120

46 Tratamentos Coadjuvantes pós cirurgia colerético, anti-inflamatório, anti-pruriginoso Medicação Dose Dose máxima Efeito Ácido Ursodesoxicólico cp: 50,150 e 300 mg Colestiramina env: 4g Rifampicina cap: 300 mg, susp: 100mg/5ml, sol gts: 150 mg/ml Naltrexone mg/kg/dia, 2-3xx/dia g/kg/dia, 3-4xx/d 5-10 mg/kg/dia, 2xx/dia mg/kg/dia, 3-4xx/d 900 mg/dia Fluxo canalicular de bile; Toxicidade dos ácidos biliares, efeito anti-oxidante e imunomodulador (hepatoprotetor), por substituir pool de sais biliares 8 g/d Pool de sais biliares, por a excreção de sais biliares nas fezes 600 mg/d Síntese de citocromos hepáticos, com Hidroxilação dos ácidos biliares, Toxicidade e Excreção urinária dos ácidos biliares; Conversão de sais biliares 1ários em 2ários (+ tóxicos) por Flora intestinal 50 mg/d Antagonista opióide, por bloqueio dos receptores centrais opióides regulados positivamente na colestase Ondansetron 0,15mg/kg/d 4 mg Antagonista da serotonina, por bloqueio dos receptores centrais serotoninérgicos 5-HT3 regulados positivamente na colestase Fenobarbital cp: 50 e 100 mg, sol. oral: 1mg/gota Dexclorfeniramina 5-10 mg/kg/dia, 2xx/dia mg/kg/dia, 1xx-4xx/d (noite) Sedação Síntese de citocromos hepáticos, com Hidroxilação dos ácidos biliares, Toxicidade e Excreção urinária ác. biliares Antihistamínicos sedativos (1 a geração)- sedação especialmente noturna Kronsten V et al. JPGN 2013;57: Hartley JL et al. Clin Liver Dis 2013;17:

47 Tratamento Coadjuvante Pós Kasai Corticoterapia em altas doses, decrescentes, por 4 a 12 semanas (ainda em debate) Antibioticoterapia terapêutica prolongada e a seguir profilática da colangite ascendente: recidiva de icterícia, colúria, hipocolia fecal, ± febre tratamento sistêmico IV, seguido de VO

48 AVBEH - prognóstico Sem Cir. Kasai óbito até os 3 anos de idade Colangite ascendente: 40 60% Transplante hepático: Complicações de hipertensão portal (varizes c/ sangramentos recorrentes e ascite) FTT Disfunção hepática progressiva Colangites recorrentes

49 Cisto de Colédoco

50 Cisto de Colédoco Quadro Clínico: colestase, raramente massa palpável Diagnóstico: ultra-som Tratamento cirúrgico precoce remoção completa (possibilidade de evolução para colangiocarcinoma)

51 Síndrome de Alagille hipoplasia ductal sindrômica (anteriormente conhecida como Atresia de Vias Biliares Intra-hepáticas)

52 Síndrome de Alagille Hipoplasia congênita de ductos biliares de herança autossômica dominante - Gene: Jagged1 (JAG1) fácies dismórfica embriotoxon posterior no olho vértebras em asa de borboleta Biópsia hepática: escassez de ductos biliares nos espaçosporta Evolução: variável Tratamento: de suporte: fraturas ósseas, prurido, xantomas, hipertensão portal transplante hepático para falência hepática defeitos cardíacos congênito malformações renais malformações cerebrais vasculares

53 Síndrome de Alagille Fácies característico: aparência triangular da face, queixo pontiagudo e proeminente, fronte alargada, ponte nasal alargada, hipertelorismo, olhos profundos na órbita

54 Outras colestases intra-hepáticas obstrutivas Fibrose cística Colangite Esclerosante Neonatal Malformações da placa ductal Fibrose Hepática Congênita Doença de Caroli

55 Hepatite Neonatal Idiopática

56 Hepatite Neonatal Idiopática Inespecífica, pode estar associada a infecções, doenças metabólicas, genéticas Histopatologia: Hepatite de células gigantes 20 30% dos casos de colestase neonatal Sem indicação de tratamento acompanhamento clínico e laboratorial do paciente hepatócitos gigantes multinucleados

57 Hepatite Neonatal Idiopática subtipo: Colestase neonatal transitória ou Colestase multifatorial Início precoce, hepatomegalia, complicações perinatais prematuridade / hipóxia / drogas / infecção Progressão bifásica dos marcadores de colestase: pico de GGT quando BD se normaliza Duração média: icterícia = 3.5 meses hepatomegalia = 13 meses Pode ser oportuno adiar biópsia hepática e oferecer apenas cuidados de suporte

58 Erros Inatos do Metabolismo

59 Erros Inatos do Metabolismo Doenças metabólicas deficits enzimáticos and acutelly ill : efeitos do acúmulo de metabólitos tóxicos Diagnóstico: Dosagem de metabólitos, de enzimas e exame molecular genético

60 Carboidratos Galactosemia GALT - Galactose uridil Transferase (Galactose Glicose) Intolerância hereditária à Frutose - Frutose-1-fosfato Aldolase B (Frutose Glicose) Proteínas Doenças metabólicas deficits enzimáticos Tirosinemia - enzima Fumaril acetoacetato Hidrolase (Fumaril acetoacetato Fumarato + Acetoacetato ) Agudamente enfermos Vômitos, sepsis-like Hepatoesplenomegalia Lesão renal Letargia, coma Hipoglicemia e acidose - Intol Hered Frutose Catarata - Galactosemia Odor tipo repolho + diarreia c/ sg - Tirosinemia Substâncias redutoras na urina - CHO Succinilacetona sangue e urina - Tirosinemia

61 Tratamento de Doenças metabólicas Galactosemia - Dieta isenta de Lactose e Galactose Intolerância hereditária à Frutose - Dieta isenta de Frutose, Sacarose e Sorbitol Tirosinemia - uso de NTBC: inibição da produção de metabólitos tóxicos por bloqueio enzimático anterior ao erro metabólico

62 Screening de EIM TRIAGEM DE EIM Urina Sangue Triagem de EIM Cromatografia de Aa ou Açúcares Gasometria venosa, Na, K, Hemograma Cl, Anion gap (Na + K) - (HCO3 + Cl) Glicemia Lactato Amônia Hemograma TGO, TGP, GGT Triglicérides, Colesterol Ácido Úrico

63 Testes de Triagem para EIM na urina Teste Metabólito identificado Exem Benedict Substâncias redutoras Galac frutos Cloreto férrico Derivados da fenilalanina Fenilc MSUD bordo Dinitrofenilhidrazina Cetoácidos Acido glicog Nitrosonaftol Metabólitos da tirosina Tirosi Cianeto-nitroprussiato Cistina e homocistina Cistin Para-nitroanilina Ácido metilmalônico Acidú Brometo de CTMA (cetil-trimetil-amônio) Mucopolissacarídios Muco Azul de Toluidina Mucopolissacarídios Muco Reação de Erlich Reação de Erlich Caso Cromatografia de aminoácidos Aminoácidos EIM d

64 TORCHS e Doenças Genéticas

65 Colestase intra-hepática hepatocelular Infecções TORCHS, CMV, HBV, HCV, HIV, EBV, Sepse, ITU Diagnóstico: Sorologias e culturas Tratamento: dirigido à causa Doenças genéticas Autossômicas recessivas Deficiência de alfa-1-antitripsina PFIC - Colestase intra-hepática familiar progressiva

66 Deficiência de Alfa-1-Antitripsina A1AT Autossômica recessiva 1: nascimentos produção de proteína A1AT anômala A1AT sintetizada no fígado: inibe proteases de neutrófilos Doença hepática forma homozigótica ZZ (forma clássica) e heterozigótica SZ polimerização e acúmulo da proteína mutante nos hepatócitos Doença pulmonar deficiência sérica da anti-protease Progressão da doença: muito variável Diagnóstico: dosagem de A1AT e fenotipagem de A1AT Tratamento: suporte

67 Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (PFIC) Doença autossômica recessiva Defeitos congênitos dos transportadores de ácido biliar do hepatócito para o interior do canalículo biliar PFIC tipo I: transportador FIC1 PFIC tipo II: transportador BSEP PFIC tipo III: transportador MDR3 Efeito: ácidos biliares dano hepato-celular

68 Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (PFIC) FIC1 Bile PFIC tipo I: Mutações no gene que codifica a FIC1 (gene ATP8B1)- secreção de aminofosfolipídios e de ácidos biliares Hepatocyte BSEP BA MDR3 BA PC PFIC tipo II: Mutações no gene que codifica a BSEP (gene ABCB11)- secreção de ácidos biliares PFIC tipo III: Mutações no gene que codifica a MDR3 (gene ABCB4)- secreção de fosfolipídios ácidos biliares dano hepato-celular

69 Colestase Intra-hepática Familiar Icterícia e / ou prurido Progressiva (PFIC) Hemorragia GI grave ( vitamina K) PFIC I e II: ácidos biliares séricos, BD, GGT normal PFIC III: GGT Diagnóstico definitivo de uma forma específica de PFIC: identificação de defeitos genéticos característicos

70 Conclusões

71 Colestase vs Quadro Clínico Dado clínico peso de nascimento Estado geral comprometido Microcefalia / Corioretinite Hipodesenvolvimento do SNC Vômito Má rotação intestinal Íleo meconial / pneumopatia crônica Catarata Embriotóxon posterior Hipoglicemia Facies Cardiopatia congênita Miocardite Sd. de poliesplenia / Dextrocardia Vértebra: asa de borboleta Micropênis/hipogonadismo Raquitismo renal Linfedema Suspeita diagnóstica Infecção congênita, Sd. Alagille Infecção congênita, sepse, galactosemia, tirosinemia Infecção congênita Doença de Zelwegger Sepse, galactosemia, frutosemia, infecção urinária AVBEH Fibrose cística Galactosemia, rubéola congênita Sd. Alagille Galactosemia, frutosemia, hipopituitarismo idiopático Sd. Alagille Sd. Alagille, AVBEH, rubéola congênita Coxsackiose AVBEH Sd. Alagille Hipopituitarismo idiopático Tirosinemia, cistinose Síndrome de Aagenaes Adaptado de J. pediatr. (Rio J.). 2000; 76 (Supl.2): S187-S197

72 Abordagem Diagnóstica Adaptado de Moyer et al., 2004 Lactente ictérico >2 semanas de vida BD Dosagem de Bb sérica BI Paciente agudamente enfermo? NÃO Continua SIM Tratar Doença aguda: considerar ITU e Sepse, Galactosemia, Tirosinemia, Hemocromatose neonatal Usa NPP? Icterícia fisiológica do RN? Associada ao leite materno? Def. de G6PD? Doença hemolítica? Outras Guideline de Icterícia por BI da Academia Americana de Pediatria

73 Abordagem Diagnóstica Investigação inicial: Adaptado de Moyer et al., 2004 Paciente agudamente enfermo? Não História e Ex. físico Hemograma Hepatograma Coagulograma Sorologias TORCHs Gasometria e Lactato Lipidograma Função tireoideana Alfa 1 AT Fe e Ferritina IRT / Cl - no suor AVBEH? Cintilografia hepática Excretou Não excretou Colangiografia intra-operatória Urina I URC BEIM soro e urina Via biliar pérvia Via biliar impérvia Ultrassonografia Abdome Investigação específica Biópsia hepática Cirurgia de Kasai

74 NTBC- Tirosinemia Tratamentos específicos Tratamento dietético em vários erros inatos de metabolismo: Galactosemia, Intolerância hereditária a Frutose, Doença de Wilson... Portoenteroanastomose - Atresia de vias biliares Corticoterapia/imunossupressão- Hepatite auto-imune D-Penicilamina/zinco - Doença de Wilson Enzimas pancreáticas - Fibrose cística

75 Metas principais do diagnóstico Reconhecimento de doenças passíveis de terapia específica (Galactosemia, Intol Hered a Frutose,Tirosinemia, Hipotireoidismo) Intervenção cirúrgica precoce (AVBEH e cisto de colédoco) Tratamento de suporte: controlar complicações decorrentes da colestase Diagnóstico precoce Bom prognóstico

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