TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE. Helisane de Oliveira Lima, MR1 UED-HAM Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

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1 Helisane de Oliveira Lima, MR1 UED-HAM Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE Coordenador

2 RECOMENDAÇÕES UNIVERSAIS PARA TODOS OS PACIENTES Ingesta adequada de Ca e Vit. D Exercícios regulares com sobrecarga de peso Prevenção de quedas Evitar tabagismo e consumo excessivo de álcool NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

3 INGESTA ADEQUADA DE CÁLCIO Ingesta adequada de Ca ao longo da vida necessária para o pico de massa óssea e manutenção posterior da saúde óssea Quando o fornecimento exógeno é inadequado, o tecido ósseo é reabsorvido do esqueleto para manter os níveis séricos de Ca constantes Mulheres > 50 anos pelo menos 1.200mg/d de Ca elementar (incluindo suplementos se necessário) Consumos em excesso de a 1.500mg/d além de ter benefício limitado, podem aumentar o risco de cálculos renais e DCV O aumento da ingesta do Ca na dieta é a abordagem de primeira linha Suplementos - ingesta não suficiente pela dieta NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010 BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009

4 INGESTA ADEQUADA DE CÁLCIO IOM Report on Calcium and Vitamin D Requirements, JCEM, Jan 2011

5 mulheres; 19 anos de seguimento Ingestas de Ca < 700mg/dia foram associadas com aumento no risco de Fx de quadril, Fx de qlq tipo e de osteoporose No quintil mais alto de ingestão de Ca (> 1.137mg/d), a taxa de Fx de quadril foi maior e aumentos na ingesta acima do 1º quintil (751mg/d) não foram acompanhados de redução adicional na taxa de Fx osteoporótica A ênfase têm quer ser dada aos indivíduos com baixa ingestão e não em aumentar a ingesta daqueles que já consomem qtd satisfatórias BMJ 2011;342:d 1473

6 Preparações de sais de cálcio e percentual de cálcio elementar Formulação Ca elementar (mg) Carbonato de Ca 400 Fosfato de Ca tribásico 380 Extrato ósseo 310 Cloreto de Ca 270 Citrato de Ca 210 Lactato de Ca 130 Gluconato de Ca 90 BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009

7 Vitamina D3 ou colecalciferol INGESTA ADEQUADA DE VITAMINA D Aumenta a absorção intestinal e tubular renal do cálcio, mineralização do osso novo, função muscular, equilíbrio e risco de queda Fontes alimentares leite fortificado (400 UI/L), cereais (40 a 50 UI/porção), gemas de ovos, peixes de águas salgadas e fígado Causas de deficiência - produção cutânea pela idade, ingesta deficiente, síndrome de má-absorção intestinal, disfunção hepática grave, drogas (fenitoína, fenobarbital), hipoparatiroidismo, IR NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010 BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009

8 Screening apenas nos indivíduos sob risco de deficiência (1/FORTE) 25(OH)D sérica para avaliar o status de vit. D Deficiência - < 20 ng/ml (50 mmol/l) Insuficiência ng/ml ( nmol/l) Suficiência - > 30 ng/ml Tratamento Usar vitamina D2 ou D3 para tto e prevenção UI 1x/sem por 8 semanas ou 6.000UI/dia para alcançar 25(OH)D > 30 ng/ml, seguido de manutenção com UI/dia Obesos, Sd. Má absorção, e medicamentos que afetam a abs. De vit. D dose 2-3 x maior: UI/dia para aumentar a 25(OH)D >30 ng/ml e manutenção de UI/dia JCEM, July 2011

9 JCEM, July 2011

10 EXERCÍCIOS FÍSICOS Ao longo da vida, em todas as idades Recomendamos exercícios regulares com sobrecarga de peso (contra a gravidade: caminhar, correr, subir escadas, Tai-Chi, dança, tênis) Exercícios de fortalecimento muscular (musculação e outros exercícios de resistência) para reduzir o risco de quedas e fraturas pode aumentar modestamente a DMO NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

11 PREVENÇÃO DE QUEDAS 90% das fraturas de quadril resultam de quedas uso de calçados não escorregadios, medidas de segurança domiciliares (banheiros com corrimões, manter luzes acesas a noite, escadas com corrimões e iluminação, eliminação de entulhos no chão e de tapetes não fixos), uso de protetores de quadril para pacientes com alto risco de fraturas ou fraturas prévias NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

12 EVITAR TABAGISMO E CONSUMO EXCESSIVO DE ÁLCOOL NOF recomenda fortemente um programa de cessação do tabagismo Consumo moderado de álcool não tem efeito negativo conhecido sobre o osso e pode até estar associado à DMO ligeiramente aumentada e menor risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas Ingestão de 3 ou mais drinques/dia prejudicial à saúde óssea, aumenta risco de quedas NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

13 QUEM DEVE SER TRATADO? Mulheres na pós-menopausa e homens com 50 anos ou mais que apresentem: Fratura de quadril ou vertebral (clínica ou morfométrica) Fatores de Risco - FRAX WHO T-score Techinical < -2,5 em Report, CF ou coluna 2007 vertebral após avaliação adequada para excluir causas secundárias 1. Idade 2. Etnia Baixa massa óssea (T-score entre -1,0 e -2,5 em CF ou coluna) e uma probabilidade 3. Uso de Glicocorticóide Fx quadril >3% em 10 anos (FRAX) ou uma probabilidade 4. Osteoporose de secundária Fx relacionada (ex. à artrite osteoporose reumatóide) > 20% em 10 anos, com base no modelo de risco absoluto de fraturas proposto pela OMS 5. Hx pregressa de fratura 6. Hx familiar de fratura de quadril 7. DMO de CF 8. Tabagismo 9. Baixo IMC 10. Consumo de álcool 3 ou mais doses/dia NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

14 TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE QUEM DEVE SER TRATADO? Decisão de tratar DXA + Fatores de Risco BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009

15 perda óssea nos 1ºs 5 anos de menopausa: 2-5% ao ano; a partir daí: 0,5-1% ao ano THM - remodelação e conserva massa óssea por inibição dos osteoclastos Aprovada pelo FDA apenas para prevenção da osteoporose, alívio dos sintomas vasomotores e atrofia vulvovaginal associados à menopausa WHI HERS - CEE + MPA apesar de Fx de quadril (-34%) e outras Fx osteoporóticas (-23%), implicou significativo no risco de CA de mama (+26%), AVC (+41%), DAC (+29%) e TEV; interrompido precocemente - CEE de 39% no RR para AVC; também interrompido precocemente - CEE + MPA em mulheres com DAC - não o risco de eventos coronarianos e fenômenos tromboembólicos NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

16 Caso se opte pela THM, deve-se dar preferência ao estradiol ou 17ß-estradiol (em vez de CCE), sobretudo às preparações em gel (Sandrena gel, etc.) ou na forma de adesivos Duração não deve exceder 5 anos; menores doses eficazes Mulheres não-histerectomizadas + PRG (progesterona natural micronizada ou acetato de noretisterona) para prevenção de hiperplasia/ca de endométrio Quando a indicação for somente prevenção da osteoporose, FDA recomenda considerar primeiro outras formas de tratamento não-estrogênico NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

17 BISFOSFONATOS 2 ácidos fosfônicos unidos por um C estrutura que age como um gancho ósseo que causa ávida ligação aos cristais de hidroxiapatita na superfície do osso cadeia lateral R1 afinidade de ligação com o osso cadeia lateral R2 potência anti-reabsortiva biodisponibilidade oral muito baixa devem ser ingeridos com estômago vazio minutos após a tomada apenas água pode ser ingerida BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 Bisphosphonates for Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 363 (21), 2010

18 BISFOSFONATOS Mecanismo de Ação 1 inibição do recrutamento de osteoclastos 2 inibição da atividade osteoclástica 3 apoptose dos osteoclastos Bisphosphonates for Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 363 (21), 2010

19 BISFOSFONATOS Alendronato (Fosamax, Alendil ) Aprovado pelo FDA para prevenção (5mg/dia e 35mg/semana- cp) e Tratamento (10mg/dia cp, 70mg/sem cp ou líquido e 70mg/sem ou UI de Vitamina D3) da OPM Preferência 70mg/sem eficácia similar e tolerabilidade igual à 10mg/d - 35/sem x 5mg/d Também aprovado para tto da osteoporose em homens e devido ao uso de GC FxV e de quadril em cerca de 50% em 3 anos em pct com FxV anterior FxV em 48% em 3 anos em pct sem FxV prévia Descontinuação gradual perda do efeito ALN e ZLN efeito anti-reabsortivo permanece por mais tempo BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF, Clinician s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

20 BISFOSFONATOS Risedronato (Actonel ) Aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento da OPM, aumento de massa óssea em homens com osteoporose e prevenção e tratamento de osteoporose associada ao uso de GC 5 mg/d cp; 35 mg/sem cp; 35mg/sem + 06 cp de 500mg de Carbonato de Ca; 75mg em 2 dias consecutivos a cada mês; 150mg/mês cp FxV em cerca de 41-49% e não-vertebrais em 36% em 3 anos, com significativa redução do risco ocorrendo após 1 ano de tratamento, em pct com FxV prévia 2004, ALN (70mg/sem) x RIS (5mg/d) pct; marcadores de remodelação óssea e incremento da DMO em todos os sítios > com ALN; tolerabilidade similar Maioria dos estudos tolerabilidade semelhante à do placebo Pct intolerantes ao ALN podem se beneficiar com o RIS BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

21 BISFOSFONATOS Ibandronato (Bonviva ) Aprovado pelo FDA para tratamento da OPM (2,5mg/d cp; 150mg/mês cp; 3mg a cada 3 meses IV) preparações orais também aprovadas para prevenção da doença FxV cerca de 50% em 3 anos BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

22 BISFOSFONATOS Zoledronato (Aclasta ) Aprovado pelo FDA para prevenção e tratamento da OPM e da osteoporose associada ao uso de GC por pelo menos 12 meses 5mg IV durante 15 min 1 vez/ano para tratamento e 1vez a cada 2 anos para prevenção Também indicado para prevenção de novas fraturas clínicas em pacientes que tiveram recentemente uma fratura de quadril por trauma de baixo impacto HORIZON, FxV em 70% (com redução significativa em 1 ano), Fx de quadril em 41% e Fx não vertebrais em 25% em 3 anos BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

23 BISFOSFONATOS Efeitos Colaterais GI - semelhantes para todos os BFN orais disfagia, esofagite, úlcera gástrica Osteonecrose de mandíbula (BFN IV ppte em pct com câncer) risco desconhecido, mas extremamente pequeno pelo menos até 5 anos ZLD x placebo - > risco de FA (1,3% x 0,4%) ZLN verificar Cr sérica antes da infusão; 5mg em 100ml 1x/ano ou a cada 2 anos, IV, durante 15 minutos - Reações febris pré-tratamento com paracetamol 32% após 1ª dose; 7% após 2ª dose; 3% após 3ª dose NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

24 BISFOSFONATOS A causa mais comum de falha terapêutica é a def. de vit. D Causas de má-aderência Dor epigástrica ou muscular Ignorar/não acreditar no diagnóstico Não acreditar que corre risco de fraturar Ceticismo em relação à eficácia da medicação Medo de depenência ao tto de longo prazo Crença em ttos alternativos Custo da medicação Baixa percepção do benefício do tto Baixa habilidade em tomar a medicação como prescrita Incompatibilidade da prescrição com atividades diárias Necessidade de manter o controle sobre seu tto AH Warriner, J.R.Curtis. Adherence to Osteoporosis Treatments: Room for Improvment. Curr Opin Rheumatol July

25 BISFOSFONATOS QUAL A DURAÇÃO IDEAL DO TRATAMENTO? A terapia a longo prazo com BFN (+ de 5 anos) parece não o risco de Fx tanto quanto nos 1ºs anos Pode levar a uma severa supressão do turn-over ósseo, resultando em um osso frágil, o que pode predispor a Fx atípicas de fêmur Administração concomitante com E, IBP e GC fator predisponente Fratura bilateral de fêmur em paciente que fez tratamento com alendronato por 6 anos

26 Calcitonina (Miacalcin, Fortical ) Aprovada para tto da OPM em mulheres que estão há pelo menos 5 anos da menopausa Spray nasal (200UI/dia); admn. S.C. também disponível PROOF - 40% FxV, nenhuma em fraturas não-vertebrais Devido aos modestos efeitos na prevenção e tto de fraturas, uso reservado para casos de: intolerância, resposta insatisfatória ou contra-indicação a BFN (ex. IR) Efeito analgésico específico para o osso fraturas dolorosas Uso deve ser associado a 1.000mg de Ca elementar e 400 UI de vitamina D/dia Ef. Colat.: rinite, epistaxe BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

27 Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrógeno (SERMS) - (Raloxifeno - Evista ) Aprovado pelo FDA para tto da OPM Agonista estrogênico no osso e lipídios e antagonista da mama, sem estimular o endométrio - 60 mg/dia, cp - MORE, % no risco de Ca de mama invasivo indicado para risco de Ca de mama invasivo em mulheres com OPM - risco de FxV em 30% em pct com Fx anterior e 55% em pct sem Fx anterior em 3 anos comparável a BFN e TRH - RUTH, Não risco de DAC - risco de TVP em nível semelhante ao E - ondas de calor (6% em relação ao placebo) BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

28 Teriparatida PTH (1-34) (Forteo ) Aprovado pelo FDA para tto da OPM e em homens com risco de fratura Porção N-terminal (Aas 1 a 34) do PTH (84 Aas) mesma afinidade para o recept que a molécula intacta; desempenha as ações ósseas do PTH Ação do PTH varia com tempo de exposição: infusão contínua ação catabólica com reabs. Óssea; valores elevados intermitentemente ação anabólica Abs. E eliminação rápidas sem necessidade de ajuste da dose para disfç. Renal e hepática Dose: 20 µg/d, SC, Segurança e eficácia não demonstrada após 2 anos duração máx. do tto significativo da DMO FxV em 65% e não vertebrais em 53% após média de 18 meses de tto do risco persiste por, pelo menos, 18 meses após suspensão BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

29 Teriparatida PTH (1-34) (Forteo ) Indicações custo e adm. Injetável são limitantes - Casos mais graves de osteoporose, ppte com fraturas múltiplas - T-scores muito baixos (<-3,0), mesmo sem fratura - Pct muito idosas - Intolerância aos BFN - Fraturas durante tto com anti-reabsortivo Efeitos colaterais - Bem tolerado - cãimbras e tonturas (3%) Contra-indicações - Pct com alto risco para osteossarcoma (dça de Paget) não devem usar (causou incid. de osteossarcoma em ratos) - cças e adultos jovens com epífises ainda abertas - radioterapia prévia do esqueleto - tumores ou metástases ósseas - hipercalcemia BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

30 Terapia Combinada Evidências de pequenos adicionais da DMO que com monoterapia Impacto sobre redução de fraturas desconhecido Teriparatida + ALN não foi superior a Teriparatida + placebo no incremento da DMO Tto prévio com ALN atenuou efeito da teriparatida sobre ganho de MO; introdução posterior, mostrou benefício Risco de hipermineralização Comparar custos adicionais com ganhos potenciais BANDEIRA, F et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

31 NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

32 Denosumabe Ac monoclonal humano (AMG 162) Sistema RANKL/RANK/OPG TERAPIA FARMACOLÓGICA Minireview: RANKL/RANK/OPG System. Endocrinology, December 2001, vol. 142

33 Denosumabe FREEDOM demonstrou a eficácia do denosumabe x placebo na prevenção de fraturas na OPM Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density N Engl J Med ; Ensaio clínico fase II em mulheres na pós menopausa com baixa DMO Denosumabe 6,14, 30mg SC a cada 3 meses Denosumabe 14, 60, 100, 210mg a cada 6 meses Placebo Alendronato 70mg/sem Resultados: após 12 meses de tto houve aumento significativo da DMO nos pct tto com denosumabe x placebo, sendo semelhante ao alendronato em inibir a reabs. Óssea. Diferencial aumentou DMO do rádio distal (osso cortical) e do quadril total

34 Denosumabe Aprovado para uso clínico muito recentemente única evidência de eficácia e segurança é baseada em estudos de fase III; não existem dados de famacovigilância FREEDOM eczema e flatulência (2%); celulite e concussão (0,1%) Ensaios clínicos randomizados - > taxa de infecção grave com Denosumabe x placebo (4,4% x 3,3%) - pele, orelha, TGI, TGU o RANKL é expressado por linfócitos - muito cedo para determinar causalidade Osteonecrose de Mandíbula - 01 relato de caso num homem em tto oncológico e em 34 indivíduos em tto para dça metastática Câncer - Ca de mama levou à interrupção de ensaios clínicos (0,5% denos. X 0,3% placebo)

35 AACE Postmenopausal Osteoporosis Guidelines Endocr Pract.; 2010; 16(3)

36 Inibidores da Catepsina K Catepsina K colagenase altamente potente expressa predominantemente em osteoclastos degradação do colágeno de tripla hélice Inibidores de Catepsina K inibem a reabsorção óssea tanto in vitro quanto in vivo Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potencial off-target effects. Expert Opin Investig Drugs 2009, May

37 Inibidores da Catepsina K Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potencial off-target effects. Expert Opin Investig Drugs 2009, May

38 ANTI-SCLEROSTIN Ab Esclerostina inibe a formação óssea in vitro e in vivo Mutações no gene que a codifica displasias esqueléticas caracterizadas pelo aumento de MO (esclerostose e Sd. De van Buchem) Antagonismo da esclerostina efeitos anabólicos no osso Efeitos não esqueléticos -? NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010

39 MONITORANDO A EFETIVIDADE DO TRATAMENTO Perguntar sempre aos pacientes se estão fazendo uso contínuo da medicação Rever fatores de risco, ingesta de Ca e Vit. D, exercícios, medidas de prevenção de quedas e MEV DXA seriadas de acordo com necessidade médica, expectativa de resposta e protocolos locais NOF a cada 2 anos; + freq. dependendo da necessidade Não colocar a expectativa sobre a DXA pode não ganhar MO, mas melhorar qualidade óssea No 1º ano - DMO modestamente 2 a 6% L1-L4 continua a aumentar lentamente por vários anos; CF platô após 2 anos Marcadores bioquímicos de turn-over ósseo CTX e osteocalcina BFN - supressão do CTX em mais de 50% em 1 mês Teriparatida - janela anabólica imediato dos marcadores de formação óssea já no 1º mês; após o 3º mês - marcadores de reabs., porém sempre predomina FORM > REABS NOF Clinician s Guide of Prevention and Treatment of Osteoporosis, 2010