OSTEOPOROSE O Tratamento na Visão do Ginecologista. Prof. Sabino Pinho Ginecologia UFPE.

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1 OSTEOPOROSE O Tratamento na Visão do Ginecologista Prof. Sabino Pinho Ginecologia UFPE.

2 Tratamento da osteoporose Visão do ginecologista Quais fármacos usar? 1. TRH 2. Bisfosfonatos 3. SERMs 4. Cálcio 5. Outros (?): Calcitonina Calcidiol, Alfacalcidiol, Calcitriol Agentes anabolizantes Fluoreto de sódio Ipriflavona 6. Perspectivas - PTHr

3 Terapêutica de Reposição Hormonal (TRH) Prevenção da Osteoporose

4 OBJETIVOS DA TRH Alívio da sintomatologia climatérica Conservação do trofismo urogenital Conservação da massa óssea Proteção cardiovascular Melhora do bem-estar e da sexualidade Provável redução do risco da doença de Alzheimer

5 Incidência de Fraturas Vertebrais e de Quadril em Usuárias e Não Usuárias de TRE 100 Vértebras 20 Quadril 80 estrogênios estrogênios Número de fraturas controle Número de fraturas controle 20 0 Mulheres/ano Anos após menopausa Anos após menopausa Maxim et al. Osteoporosis Int 5:23, 1995.

6 Tratamento da osteoporose Visão do ginecologista Quando indicar outros fármacos? TRH Contra-indicações Pós-Menopausa tardia e Senilidade Não aceitação Má aderência Maus resultados

7 Tratamento da osteoporose Visão do ginecologista Quando indicar outros fármacos? Osteopenia importante: - 1,5 > T score > - 2 com dois ou mais fatores de risco associados T score > - 2 independente da presença de fatores de risco Osteoporose com ou sem fratura (T score > - 2,5)

8 BISFOSFONATOS OH R 1 OH O P C P O OH R 2 OH Alendronato de sódio Risedronato de sódio

9 BISFOSFONATOS - Mecanismos de Ação (I) - Unem-se a cristais de apatita Acumulam-se nos osteoclastos e são liberados durante a reabsorção óssea Diminuem o número de osteoclastos Incrementam a apoptose de osteoclastos Diminuem o recrutamento de células precursoras

10 BISFOSFONATOS - Mecanismos de Ação (II) - Diminuem a atividade dos osteoclastos por: da borda em escova da atividade enzimática da produção de fosfatase ácida

11 BISFOSFONATOS - Farmacocinética - Alimento (Ca) interfere com a absorção Absorção rápida e total pelo osso 20-80% Absorção intestinal é pequena: 0,5-1% Plasma Liberação lenta do osso Não há excreção biliar Russell, R., et al., Osteop. Intl,1999;Suppl 2:S68-80 A urina é a principal via de eliminação. Não há metabólitos

12 ESTRUTURA DO RISEDRONATO SÓDICO O OH O HO P C P ONa OH CH 2 OH 2.5 H 2 O N

13 1ª PERGUNTA DO GINECOLOGISTA Reabsorção óssea Balanço negativo de cálcio Formação óssea? Anos de pós-menopausa O uso de risedronato previne a perda óssea em mulheres no início do período da pósmenopausa?

14 Avaliação dos Efeitos do Risedronato nos Primeiros Anos da Pós-Menopausa Estudo de dois anos: Avaliar a prevenção da perda óssea Mulheres no início da menopausa (6-36 meses) Objetivo principal: Efeito na DMO da coluna lombar Objetivo secundário: Efeito na DMO do colo/trocanter femoral Hooper et al., Calcified Tissues, 1999; 64 (suplemento 1): S69.

15 COLUNA LOMBAR Alteração % Média na DMO *# *# *# *# *# Controle Risedronato 5,0 mg # # # Tempo (meses) Risedronato já aos 3 meses aumenta DMO nas mulheres no início da pósmenopausa p<0.05 vs. controle; # p<0.05 vs. Linha basal. Hooper et al., Calcified Tissues, 1999; 64 (suplemento 1): S69.

16 2ª PERGUNTA DO GINECOLOGISTA Reabsorção óssea Balanço negativo de cálcio Formação óssea? Anos de pós-menopausa O uso de risedronato reduz a incidência de fraturas osteoporóticas em mulheres pós-menopáusicas?

17 RISEDRONATO - Estudos VERT - Critérios de Inclusão Incluídas quase 4000 mulheres pósmenopáusicas No mínimo com 5 anos na pós-menopausa Até 85 anos de idade Estudo Multinacional (VERT MN) e estudo Norteamericano (VERT NA) Pacientes NÃO EXCLUÍDAS devido à doença GI ativa ou uso concomitante de AINEs, aspirina e/ou antagonistas H 2 / IBPs Harris et al, JAMA 1999; 282: Reginster et al, Osteoporosis Int, 2000; 11:83-91.

18 Risco de Fratura Vertebral no Primeiro Ano de Tratamento % de Pacientes %* Placebo 61%* Risedronato 5 mg 74%* 65%* 0 Americano Multinacional Todas as Pacientes Americano Multinacional Pacientes de Alto Risco (duas ou mais fraturas vertebrais) Americano Multinacional Pacientes Randomizadas Pacientes Randomizadas para Risedronato 5 mg Idade (média) 69 Fraturas Vertebrais Pré-Existentes (média) Escore- T da coluna lombar (médio) -2, ,5 4,1-2,4-2,8 Harris et al, JAMA 1999; 282: Reginster et al, Osteoporosis Int, 2000; 11:83-91

19 Risedronato Reduz Risco de Fratura Vertebral Durante 3 Anos VERT - Americano VERT - Multinacional anos: 41% 0-3 anos: 49% 30 Pacientes (%) Meses Pacientes (%) Meses Controle Risedronate 5.0 mg Controle Risedronate 5.0 mg Harris et al, JAMA 1999; 282: Reginster et al, Osteoporosis Int 2000; 11:83-91

20 RISEDRONATO - Estudo de 3 Anos em Fratura de Quadril (HIP) - FRATURA DE QUADRIL EM MULHERES COM OSTEOPOROSE CONFIRMADA (idades entre 70 e 79 anos com T < -3 e FR >1) Controle Risedronato % pacientes Todos Pacientes N= % P=0,009 Presença de Fratura Vertebral Prévia N= % P=0,003 McClung, M, et al. NEJM, Vol 344(5) February 1, 2001;333-40

21 Risedronato Eventos Adversos (EA)

22 Incidência de Eventos Adversos Esofágicos Gastrintestinais Superiores - Estudos VERT-NA Eventos moderados a graves no trato GI superior Dispepsia Dor abdominal Gastrite Esofagite Duodenite Controle (n = 815) (%) ,2 Risedronato 5 mg (n = 813) (%) Harris et al, JAMA 1999; 282:

23 ALENDRONATO DE SÓDIO NH 2 HO (CH 2 ) 3 OH O P C P O OH OH OH

24 Redução em Fraturas Vertebrais Clínicas (Sintomáticas) com mais de 3 Anos de Terapia com Alendronato Proporção Cumulativa de Mulheres com Fraturas Vertebrais (Sintomáticas) em 3 Anos de Terapia com Alendronato P< 0, % 6 5 5,0 55% 4 % de pacientes ,3 % de pacientes P< 0,001 2,3% 1 0 n = 965 n = Placebo Alendronato Meses Placebo Alendronato Adaptado de Black DM et al para o Fracture Intervention Trial Research Group, Lancet 348: , 1996

25 Redução na Incidência de Fraturas do Quadril com mais de 3 Anos de Terapia com Alendronato Proporção Cumulativa de Mulheres com Fraturas de Quadril Durante 3 Anos de Terapia com Alendronato 3 3 P= 0,047 % de pacientes 2 1 2,2 1,1 51% % de pacientes 2 1 P= 0,047 2,2% 1,1% 0 n = 965 n = 981 Placebo Alendronato Meses Placebo Alendronato Adaptado de Black DM et al para o Fracture Intervention Trial Research Group, Lancet 348: , 1996

26 Estudo Comparativo Randomizado em Mulheres Pós- Menopáusicas Saudáveis Usuárias de Risedronato ou de Alendronato Imagens obtidas através da endoscopia digestiva alta ao final da primeira e da segunda semanas de tratamento Análise da presença de úlceras e o escore endoscópico (Escalas de graduação da mucosa do esôfago, estômago e duodeno) Lanza FL, et al. Gastroenterology 119(3):631, 2000.

27 ALENDRONATO X RISEDRONATO INCIDÊNCIA DE ÚLCERAS GÁSTRICAS 14 ALENDRONATO 10 mg RISEDRONATO 5 mg % 69% 12.1% 50% 8 P<0.001 P= % N=227 N=221 Endo #1 * Comprimido redondo sem cobertura * Lanza FL. et al. Gastroenterology; 119(3):631-8, ** Lanza FL. et al. Am J Gastroenterol Nov;95(11): % N=297 N=300 Endo #2 ** Comprimido oval com cobertura de cera

28 Estudo Comparativo Randomizado em Mulheres Pós- Menopáusicas Saudáveis Usuárias de Risedronato ou de Alendronato Resultados Ausência de diferenças nas médias dos escores endoscópicos do esôfago e duodeno entre os dois grupos. Diminuição do escore da mucosa gástrica usuárias do risedronato. em Menor incidência de úlceras gástricas diagnosticadas endoscopicamente em usuárias de risedronato. Lanza FL, et al. Gastroenterology 119(3):631, 2000.

29 Estudo Comparativo Randomizado em Mulheres Pós- Menopáusicas Saudáveis Usuárias de Risedronato ou de Alendronato Conclusões Existem diferenças entre os distintos bisfosfonatos quanto ao seu potencial de agressão da mucosa digestiva alta. O risedronato sódico parece ser menos danoso em relação a este efeito colateral. Lanza FL, et al. Gastroenterology 119(3):631, 2000.

30 3ª PERGUNTA DO GINECOLOGISTA? Pode-se associar TRH com Bisfosfonatos?

31 RISEDRONATO E TRH 0,625 mg de ECE (associados a progesterona em pacientes com útero intacto) Randomizadas para risedronato 5mg/dia ou placebo Cálcio 1000 mg/dia Estudo de 12 meses Objetivo primário Percentual de alteração da DMO da coluna lombar Objetivos secundários DMO do colo do fêmur e trocanter

32 RISEDRONATO E TRH - Efeitos sobre a coluna lombar - Risedronato 5 mg/d + estrogênio 0,625 mg/d. Placebo + estrogênio 0,625 mg/d. Todos pacientes receberam Calcio 1000 mg/d e, se necessário, Vit. D. Harris et al - Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86(5):

33 RISEDRONATO E TRH - Efeitos sobre a Coluna Lombar pacientes (+ 59 anos) Tempo médio de menopausa 14 anos T-score médio de L2-L4: -1,3 Após 6 meses Aumento de 3,8% no grupo combinado (RIS + TRE) versus 2,9% no grupo com TRE isolada (p<0,05) Após 12 meses 5,2% no grupo combinado (RIS + TRE) versus 4,6% no grupo com TRE isolada Harris et al - Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86(5):

34 RISEDRONATO E TRH - Efeitos sobre a DMO - 6 A u m e n to d e n s id a d e ó s s e a e m re la ç ã o a o b a s a l (% ) * * Coluna Lombar Risedronato +TRH * Colo Femoral TRH *p 0.05 vs basal; p<0.05 vs TRH * Harris et al - Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86(5):

35 SERMs

36 DEFINIÇÃO DE SERM Osso Cardiovascular Selective Estrogen Receptor Modulator Agonista Antagonista Modulador Seletivo de Receptores Estrogênicos Mama Endométrio

37 ESTUDO MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) Características das Pacientes Subestudo 1 Subestudo 2 Combinado Número de pacientes Idade Média (anos) ,5 Anos pós-menopausa 17,6 20,9 18,7 Ettinger et al JAMA 1999; 282(7):

38 Efeito do Tratamento com Raloxifeno em Mulheres com ou sem Fraturas Vertebrais Prévias % de pacientes com fraturas incidentais RR 0.6 (0.4, 0.9) RR 0.5 (0.3, 0.7) RR 0.5 (0.4, 0.6) RR 0.7 (0.6, 0.9) Placebo RX 60 RLX Sem fraturas prévias Com fraturas prévias Ettinger et al JAMA 1999; 282(7):

39 CÁLCIO

40 Ingestão Recomendada de Cálcio (em mg/dia) para Mulheres em Diferentes Situações Entre 25 e 50 anos Grávidas ou lactantes Na pós-menopausa (sob TRH) Na pós-menopausa (sem TRH) Acima dos 65 anos National Institutes of Health Consensus Development Conference on Optimal Calcium Intake. JAMA, 272:1942, Modificado