Marcadores de remodelação óssea na prática clínica CAROLINA MONTEGUTI FECKINGHAUS DRA. VICTÓRIA BORBA

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1 Marcadores de remodelação óssea na prática clínica CAROLINA MONTEGUTI FECKINGHAUS DRA. VICTÓRIA BORBA

2 Plano de aula Introdução Marcadores de remodelação óssea Marcadores de formação Marcadores de reabsorção Uso na prática clínica

3 Introdução O ciclo de remodelação óssea é caracterizado por dois processos estreitamente acoplados, a formação e reabsorção ósseas.

4 Introdução Os marcadores de remodelação são produtos destes processos, liberados na circulação, podem ser enzimas, proteinas da matriz e produtos da degradação do colágeno.

5 Introdução A medida da massa óssea é o método mais utilizado para o diagnóstico de osteoporose medida estática Marcadores bioquímicos podem refletir alterações dinâmicas do osso Os marcadores de remodelação são importantes para avaliação de efetividade de novas drogas para osteoporose

6 Marcadores de remodelação óssea Formação ou reabsorção Na maioria das doenças ósseas: reabsorção > formação Principal exemplo: OP na pós menopausa

7 Formação Proteínas da matriz - Procolageno tipo I: C-terminal (P1CP) N-terminal (P1NP) - Osteocalcina Reabsorção Produtos de degradação do colágeno tipo I - Piridinolina e Deoxipiridinolina (Pyridinium crosslinks PYD e DPD) - C e N- telopeptideos (CTX e NTX) Enzimas -Fosfatase alcalina óssea (BALP) Enzimas - Fosfatase ácida tartarato- resistente (TRACP) - Catepsina K - metaloproteinases

8 Síntese de colágeno Degradação de colágeno Colágeno tipo 1 Propeptideo N- terminal do colágeno tipo 1 (P1NP) Colágeno tipo 1 Propeptideo C- terminal do colágeno tipo 1 (P1CP) Telopeptídeo N- Terminal do colágeno tipo 1 (NTX) Telopeptídeo C- Terminal do colágeno tipo 1 (CTX) Adaptado de Osteoporos Int, 2012

9 PROPEPTÍDEOS DO COLÁGENO TIPO I Adaptado de Osteoporos Int, 2012

10 Marcadores de formação: Propeptideo N-Terminal do colágeno tipo1 (P1NP) Marcador mais sensível que o P1CP (menor variabilidade diurna) Há 2 formas de P1NP: trimérica (P1NP intacto) e monomérica A dosagem da forma trimérica não é afetada por disfunção renal Bauer et al, Osteoporos Int, 2012

11 Marcadores de formação: Fosfatase alcalina específica do osso (BALP) Há varias isoformas de FA Aproximadamente 40-50% da FA total provém do osso Pode ser dosada através de imunoensaios que utilizam anticorpos monoclonais Dreyer P, Vieira JG. Arq Bras Endocrinol Metab, 2010

12 Marcadores de formação: Osteocalcina É a proteína não colágena mais abundante no osso Durante a síntese do osteóide, a osteocalcina é liberada pelos osteoblastos e esta envolvida na mineralização óssea A osteocalcina diminui em pacientes recebendo corticoide Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013

13 Marcadores de reabsorção Região N-terminal Hélice Região C-terminal Adaptado de Watts, NB. Clin Chem, 1999

14 Marcadores de reabsorção: Deoxipiridinolina (DPD) A dosagem de DPD urinária deriva exclusivamente da matriz óssea. - Um aumento de 2 a 3 vezes na DPD é visto na osteoporose, hiperpara primário, osteomalácia, tireotoxicose e doencas inflamatórias graves. - Um aumento de 4x ou maior é visto em imobilizações, doença de Paget, doença metastática óssea. - Uma diminuição de > 30% nos valores pré-tratamento, indica boa reposta Reginster, JY et al, Bone 2008.

15 Marcadores de reabsorção: Telopeptideos do colágeno tipo 1 Adaptado de Osteoporos Int, 2012

16 Marcadores de reabsorção: NTX (N-telopeptídeo) e CTX (C-telopeptídeo) - Podem ser dosados no sangue ou urina - Uma supressão acima de 50% do basal é esperado após 3-6 meses do início da terapia com antireabsortivos Reginster, JY et al, Bone 2008.

17 Marcadores de reabsorção: CTX - O anticorpo utilizado nos ensaios para dosagem de CTX é contra a porção beta do octapeptideo carboxi-terminal do colágeno tipo 1 - Deve ser coletado em jejum, no período da manhã - A dosagem sérica é a ideal Reginster, JY et al, Bone 2008.

18 Vieira, JGH J. Bras. Patol. Med. Lab. 2007

19 Marcadores de reabsorção: Fosfatase ácida tartarato-resistente (TRACP) Enzima presente nos osteoclastos Níveis aumentados são descritos na doença de Paget e metástases ósseas Reginster, JY et al, Bone 2008.

20 Utilidades potenciais dos marcadores de remodelação óssea Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da densidade mineral óssea) Seleção dos pacientes para determinada terapia Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento Auxílio na decisão de reiniciar terapia Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica, marcador da presença de metástases ósseas Hlaing TT, et al. Ann Clin Biochem, 2014

21 Porque os marcadores não são utilizados amplamente?

22 Marcadores de remodelação óssea: realidade Falta de uniformidade da maioria dos ensaios Não há valores de referência Valores de referência foram reportados em vários estudos com diferentes resultados Os valores de referência dependem de idade, sexo, metódo de dosagem utilizado, região geográfica, análise estatística Cautela na interpretação e uso na prática clínica

23 Variação entre os testes VARIABILIDADE ANALÍTICA: dependente do ensaio e dos coeficientes de variação entre os ensaios Há vários métodos para dosagem de marcadores: radioimunoensaio, ensaio enzimático, quimioluminescência VARIABILIDADE PRÉ-ANALÍTICA: Tem forte efeito nos marcadores de remodelação

24 Determinantes da variabilidade pré-analítica: Modificáveis - Ritmo circadiano - Variação menstrual - Jejum - Exercício Principalmente para marcadores de reabsorção: - pico as 6h e nadir as 18h - CTX diminui após ingesta alimentar Não modificáveis (facilmente) - Idade - Sexo - Menopausa - Deficiência de vitamina D - Doenças que aceleram o turnover ósseo: Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia, Doença de Paget, metástases ósseas - Doenças causadas pela dissociação dos marcadores: doença de Cushing, mieloma múltiplo - Doencas de baixo turnover ósseo: hiporatatireoidismo, hipotireoidismo, hipopituitarismo e deficiência de GH - Doença renal crônica - Doencas associadas com mobilidade limitada: avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e sarcopenia - Medicações: corticosteroides orais, inibidores da aromatase, contraceptivos, drogas antiepilepticas

25 Variabilidade circadiana do CTX Scarino JK, et al. Clin Biochem, 2001

26 Determinantes da variabilidade pré-analítica: Modificáveis - Ritmo circadiano - Variação menstrual - Jejum - Exercício Principalmente para marcadores de reabsorção: - pico as 6h e nadir as 18h - CTX diminui após ingesta alimentar Não modificáveis (facilmente) - Idade - Sexo - Menopausa - Deficiência de vitamina D - Doenças que aceleram o turnover ósseo: Hiperpara primário, tireotoxicose, acromegalia, Doença de Paget, metástases ósseas - Doenças causadas pela dissociação dos marcadores: doença de Cushing, mieloma múltiplo - Doencas de baixo turnover ósseo: hiporatatireoidismo, hipotireoidismo, hipopituitarismo e deficiência de GH - Doença renal crônica - Doencas associadas com mobilidade limitada: avc, hemiparesia, doença de Alzheimer e sarcopenia - Medicações: corticosteroides orais, inibidores da aromatase, contraceptivos, drogas antiepilepticas

27 Marcadores de remodelação óssea Baixo IMC e tabagismo são associados com alto turnover ósseo e elevação nos marcadores de remodelação Glover SJ et al.bone Os marcadores de remodelação se mantem elevados por 4 meses até 1 ano após uma fratura Adami S, et al. Calcif Tissue Int

28 Marcadores de remodelação óssea Testes automatizados Em 2012, o NBHA (National Bone Health Alliance) iniciou um projeto para uniformizar a coleta de marcadores de remodelação óssea e estabelecer valores de referência.

29 Marcadores de remodelação Os marcadores escolhidos pela IOF (International Osteoporosis Foundation): - P1NP (propeptideo N- terminal do colágeno tipo 1): FORMAÇÃO - CTX (telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo 1): REABSORÇAO Vasikaran S. et al, Osteoporos Int, 2012

30 Recomendações para coleta Coletar amostras séricas em jejum Coletar 2ª amostra de urina Fazer as medidas no mesmo laboratório

31 Utilidades potenciais dos marcadores de remodelação óssea Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da densidade mineral óssea) Seleção dos pacientes para determinada terapia Monitorar a aderência e a eficácia do tratamento Auxílio na decisão de reiniciar terapia Outras condições clínicas: avaliação da doença óssea na doença renal crônica, marcador da presença de metástases ósseas Hlaing TT, et al. Ann Clin Biochem, 2014

32 Aplicações clínicas dos marcadores de remodelação Predição da velocidade de perda óssea e do risco de fratura (independente da densidade mineral óssea) Monitorização do tratamento - Antireabsortivos (oral, endovenoso, subcutâneo) - Anabólicos - Terapia combinada

33 Ivaska KK, et al J Clin Endocrinol Metab. 2008

34 Associação dos marcadores com fraturas O aumento dos marcadores é fator de risco independente para fraturas em mulheres na pós menopausa VasiKaran S, et al. Osteoporos Int, 2011 O CTX e P1NP não foram incluídos no FRAX (Fracture risk calculator) até o momento devido a falta de padronização nos ensaios e estudos prospectivos

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36 Risco de Fratura S-P1NP Risco de Fratura de Quadril S-CTX S-CTX A Meta-Analysis of Reference Markers of Bone Turnover for Prediction of Fracture Calcif Tissue Int, 2014

37 Acompanhamento do tratamento A densitometria óssea deve ser reavaliada em 12 a 24 meses após inicio da terapia para osteoporose Os marcadores de remodelação podem ser dosados 3 a 6 meses após o início da terapia - Anti-reabsortivos: solicitar CTX após 3 meses - Anabólicos: solicitar P1NP após 6 meses Bauer D et al. Osteoporos Int, 2012

38 Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012

39 Resposta aos anti-reabsortivos A resposta dos marcadores de remodelação óssea aos anti-reabsortivos é dependente da via de administração do medicamento A queda do CTX é mais pronunciada com a medicacão endovenosa e subcutânea se comparado com a oral

40 Devogelaer, JP, et al. Rheumatology, 2013

41 McClung, MR et al, Oteoporos Int, 2013

42 Roux C, et al. Bone, 2014

43 Reposta aos anabólicos Dosagem de P1NP

44 Lee J, et al. Ann Lab Med, 2012

45 P1NP Krege, JH et al. P1NP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2013.

46 Resposta ao tratamento combinado ANABÓLICO+ ANTI-REABSORTIVO

47 Black, D et al. NEJMed, 2003.

48 Leber, BZ, et al, JCEM, maio/2014

49 Mensagens finais Há falta de padronização nos ensaios Os marcadores de remodelação óssea são importantes na avaliação das doenças osteometabólicas, seu uso tem se tornado crescente na ultima década IOF recomenda a utilização do P1NP como marcador de formação e o CTX como marcador de reabsorção São importantes no seguimento de pacientes em tratamento para osteoporose

50 Obrigada