DISPLASIA FIBROSA DISPLASIA FIBROSA DISPLASIA FIBROSA. SÍNDROME DE McCUNE ALBRIGHT/ DISPLASIA FIBROSA: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO ETIOLOGIA DEFINIÇÃO:

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1 / : DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DEFINIÇÃO: Lesão óssea benigna, focal caracterizada pela substituição de tecido normal no interior do osso por tecido conjuntivo fibroósseo. Micheline Abreu Rayol de Souza Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica - SBEM Rio de Janeiro-agosto/2006 DEFINIÇÃO: Anormalidade primária do mesênquima Origina-se na medula e gradualmente se expande concentricamente para cortical substituindo o osso. 1936/37 - McCUNE e et al osteitis fibrosa disseminata + puberdade precoce feminina + áreas pigmentadas marrons da pele Lichteinstein et al displasia fibrosa CLASSIFICAÇÃO: Monostótica (70%) - costelas e fêmur Poliostótica (30%) - ossos longos, crânio e base do crânio. Síndrome de McCune Albright (10% das poliostóticas) *displasia cranio-facial: % das poliostóticas e 10-27% monostóticas maxilar, frontal, esfenóide, etimóide ETIOLOGIA Landis e Lyons et al: Identificaram mutações ativadoras da subunidade α (Gsα) da proteína ligadora nucleotideo guanina (proteína G) Levine et al: Gene GNAS1 no cromossomo 20q

2 ETIOLOGIA ETIOLOGIA Gene GNAS1 mutações somáticas e germinativas ganho ou perda de função Substituição da arginina na posição 201 pela histidina e cisteína. + raramente pela serina, glicina ou leucina mutação Função autônoma Proliferação celular Hipersecreção hormonal 18 pacientes 7-53 anos 11 :7 displasia fibrosa isolada No de casos Mutações somáticas GNAS Monostótica R201C R201H sem mutação 2 1 Poliostótica Tipo de displasia óssea Apresentação clínica heterogênea Falta de relatos de herança ETIOLOGIA Mutação somática pós-zigótica do GNAS1 Transmissão da mutação para célula germinativa é letal? K. Kobavashi et al/ Life Sciences 78 (2006) Esporádica Muito rara 95% dos casos prepuberes Tríade clássica: lesões pigmentadas da pele café-com-leite displasia fibrosa poliostótica disfunção endócrina: puberdade precoce periférica em outras Doença extremamente heterogênea - formas atípicas e parciais: Época da mutação na embriogênese Papel do AMPc no tecido Resposta contra-reguladora: atividade AMPc fosfodiesterase 2

3 P uberd ade precoc e Espectro: Estudo colaborativo europeu: 113 pacientes: 87% 13% Apresentação ao diagnóstico 40 DF café-com-leite Puberdade precoce no de pacientes tríade (25%) 2 sinais (33%) 1 sinal (42%) JCEM 2004, 89(5): x 9 pacientes (6 3 ) Frequência dos sinais clínicos ALTERAÇÃO n pacientes Café-com-leite 5 Hipertireoidismo 1 TSH 2 Puberdade precoce 1 Mutações GNAS1 4 DF 52 café-com-leite 60 PP Outros excesso GH 5 excesso PRL 4 hipertireoidismo 3 hiperparatireoidism 1 o hipercortisolismo 7 89 Coorte 53 pacientes com DF 20 MAS (Ippolito et al / J Pediatr Orthop B 2003;12: colestase macroorquidismo Pescovitz et al/j. Pediatr 2003; 142:532-8 JCEM 2004, 89(5): MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS EM 158 CASOS RELATADOS revisão MEDLINE Prevalência 46-98% Células ósseas normais Células com mutação DF 154 café-comleite 135 PP 82 endocrino raquitismo/osteom alacea 4 hipercortisolismo hipertireoidismo excesso PRL excesso GH hepatopatia cardiopatia osteossarcoma mixoma Proto-oncogene c-fos Displasia óssea Hiperproliferação das células preosteoblástica Incompleta diferenciação fibroblastos produção AMP-c Superprodução IL-6 osteoclastos Reabsorção óssea Ringel et al, Medicine 1996;75(4): Yamamoto T/J Bone Miner Metab(2006) 24:7-10 3

4 : maioria poliostótica início dos sintomas = 1 a década (7,7 anos) pode causar deformidade progressiva, fraturas e dor, compressão neural fêmur e pelve + comuns : fêmur e pelve + comuns Escore Feuillan (gravidade): leve ausência assimetria facial, discrepância no comprimento dos membros ou anormalidade gait moderada assimetria facial/craniana discrepância no comprimento dos membros nenhuma fratura ou correção cirúrgica grave + fraturas e/ou necessidade de correção cirúrgica Estudo 20 casos: maioria das lesões ambimétricas femur afetado em todos esqueleto craniofacial e axial = 65% maioria pelo menos 1 fratura (60% + de 2) pico incidência fraturas 7-12 anos JCEM 1993;77: Ippolito E/J Pediatr Orthop 2003;12: Radiografia: lesões líticas ou císticas no esqueleto axial e apendicular, expansivas borda irregular, cortical CRANIO-FACIAL Radiografia: ground glass, Tomografia 4

5 CRANIO-FACIAL Maioria monostótica + comum maxila Causa: trauma, infecção Infância início adolescência Clinicamente: lento aumento, indolor, imóvel, não flutuante e edema duro Dor e fraturas patológicas são raras CRANIO-FACIAL Sintomas: edema e deformidade local obstrução nasal sinusite com mucocele proptose, distopia, deslocamento do globo ocular assimetria facial perda visual, auditiva ou anosmia. complicações neurológicas (raras) comprometimento do V nervo, perda auditiva, convulsões Histologia: Tecido fibroso com aspecto benigno com trabeculas osteo-fibrosas vários graus de metaplasia lesão semelante osteíte fibrosa (hiperpara) - PTH normal MANCHAS CAFÉ-COM-LEITE Prevalência 53,1-92,5% Tamanho e n o variáveis Bordas irregulares (costa do Maine) Maioria unilateral Raramente na linha média + comum região lombosacra e glúteo MANCHAS CAFÉ-COM-LEITE Linhas de Blashko: linhas embriológicas da migração ectodérmica tórax = S dorso = V extremidades = linear reforça mosaicismo Função autônoma e excessiva Níveis de trofinas/ hôrmonios estimulantes - normais ou Início geralmente na infância Isoladas ou combinadas 5

6 PUBERDADE PRECOCE PUBERDADE PRECOCE + comum manifestação inicial - prevalência 64-79% Meninas: 90% dos casos metade com início < 4 anos sangramento vaginal cíclico curso intermitente estrogenio com Gn sem maturação folicular e ovulação comprometimento da altura final Meninos: prevalência 10-15% assimétrico dos testículos biopia testicular - túbulos seminíferos e hiperplasia das cel. Leydig PUBERDADE PRECOCE cistos ovarianos benignos - excisão cirúrgica - regressão x recidiva inibidor da aromatase (testolactona), tamoxifem, acetato de ciproterona, cetoconazol Outras: adenomas hipofisários secretores de GH e/ou PRL hipertireoidismo hiperplasia adrenal autônoma osteomalácia hipofosfatêmica EXCESSO GH: prevalência 4,4-37,7% = início dos sintomas - adolescencia 65% evidência radiológica de tumor hipofisário progressão lenta piora displasia óssea EXCESSO PROLACTINA prevalência 1,7-17% galactorréia, oligo/amenorréia 50% dos com GH Tratamento: Cirurgia x DF na base do crânio Radioterapia x osteossarcoma Análogos somatostatina, bromocriptina e pegvisomant HIPERTIREOIDISMO: prevalência 2,7-21,9% + idade início média= 10 anos bócio eutireoidiano é comum assintomático tireotoxicose US - 35% nódulos ou cistos TSH e Ac - Tratamento: cirurgia ou I 6

7 HIPERCORTISOLISMO primário: prevalência 1,7-7,5% + < idade (4 anos) ACTH e cortisol não suprime com dexametasona maioria hiperplasia macronodular adrenal Tratamento: cirurgia, metirapona? RAQUITISMO/OSTEOMALACIA HIPOFOSFASTÊMICO: 50% - perda renal de fosfato análogo a doença óssea hipofosfatêmica na osteomalácea oncogênica Hiperfunção PTH nos túbulos renais SÍNDROME MCCUNE HIPÓTESE FATOR HUMORAL Mutação gene Gsα ou normal níveis de 1,25 (OH)2D na presença de hipofosfatemia Regulação anormal do metabolismo vit. D Displasia óssea fibrosa FGF23 TmP/GFR Outro fator humoral Inibição transporte intestinal de P hipofosfatemia excreção urinária de fosfato hipofosfatemia *FGF23 pode inibir a maturação osteoblastos resultando em osteomalácia Cél. Tubular renal RAQUITISMO/OSTEOMALACIA HIPOFOSFASTÊMICO: Hipofosfatemia efeitos na lesão DF e não-lesional - deformidade e abaulamento ( resistência mecânica do osso) Avaliação níveis de fosfato sérico e urinário fosfato oral - 3-4g/dia 1,25 OH 2 -vitamina D - 0,5µg/dia SÍNDROME MCCUNE OUTROS TECIDOS Fígado Coração TECIDO Trato gastrointestinal CONSEQUÊNCIA Hepatite, colestase Arritmias Pólipos Leucócitos periféricos? Timo hiperplasia OSTEOSSARCOMAS Incidência de degeneração maligna da DF é 0,4% = 400x > que indivíduos normais Média de idade 36 anos Degeneração maligna da DF x radioterapia Monitorar crescimento rápido de lesão prévia Principal causa de morte 7

8 manter a função dos ossos sustentadores dor persistente e fratura patológica deve ser conservador para crianças: alta taxa recorrência após cirurgia possibilidade de quiescência pós-puberal nos adultos - risco de fratura patológica CRANIO-FACIAL Objetivo: corrigir ou prevenir problemas funcionais e atingir estética facial normal Indicações: Marcada ou progressiva deformidade dor interferência com função CRANIO-FACIAL Conservador: raspagem, curetagem Excisão radical e reconstrução - casos graves bisfosfonatos 1 a geração - resultados ruins 2 a geração: pamidronato alendronato - adultos BISFOSFONATOS Melhora o turnover osseo aumentado Mutação ativadora da Gsα osteoblastos AMPc IL-6 X n o osteoclastos ativados Lesão osteolítica + tecido fibroso bisfosfonatos: aliviar dor melhorar lesões ósseas? normaliza resposta da vitamina D à hipofosfatemia ( FGF23?) nenhum efeito na excreção urinária e sérico de P * espontanea da taxa de fraturas > 10 anos de idade (J Bone Miner Res 2004;19:571-77) 8

9 Displasia fibrosa poliostótica Síndrome de McCune Albright TRATAMENTO COM PAMIDRONATO n= 14 (4 10 ) Idades anos Período >12 meses Doses: 1 o ano - 0,5 mg/kg/dia, 3 d 12/12meses 2 o -5 o anos -1mg/Kg/dia, 3 d 6/6 meses >5 o ano - 1mg/Kg/dia 3 d 4/4 meses Efeitos colaterais: dor, febre, hipocalcemia e lesões metastáticas Displasia fibrosa poliostótica Síndrome de McCune Albright TRATAMENTO COM PAMIDRONATO Dor - melhora importante Fraturas - 0-4/paciente/ano 0 após 3 anos Deformidade - não alterou Melhora lesões líticas de osso longos Não piorou lesões cranianas Lala R et al/jpem 2006;19: Lala R et al/jpem 2006;19: Displasia fibrosa poliostótica Síndrome de McCune Albright TRATAMENTO COM PAMIDRONATO marcadores de formação e reabsorção óssea densidade mineral óssea sem interferência no crescimento e maturação óssea Displasia fibrosa poliostótica Síndrome de McCune Albright TRATAMENTO COM BISFOSFONATOS Quais pacientes tem indicação? Quanto tempo deve durar o tto? Quais as melhores doses e frequência de administração? As doses devem ser ajustadas para idade e peso? Qual é a melhor maneira de combinar tto cirúrgico e medicamentoso? Lala R et al/jpem 2006;19: Lala R et al/jpem 2006;19: