A Doença de Chagas e o Envolvimento do Sistema Nervoso Autónomo [61]

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1 CURRICULUM FUNDAMENTAL A Doença de Chagas e o Envolvimento do Sistema Nervoso Autónomo [61] ADEMIR BATISTA DA CUNHA Universidade Federal Fluminense, Instituto Nacional de Cardiologia, Rio de Janeiro, Brasil Rev Port Cardiol 2003;22 (6): RESUMO A doença de Chagas é considerada uma importante endemia na América Latina e se expressa em números que constituem uma forte preocupação, pois atinge de 16 a 18 milhões de indivíduos e coloca sob risco de contaminação mais de 90 milhões de pessoas. Atualmente, cinco mecanismos podem ser propostos para explicar a patogênese da miocardite chagásica crônica: 1. lesão direta do tecido pelo Trypanosoma cruzi; 2. disfunção do sistema nervoso autônomo (teoria neurogênica); 3. doença microvascular; 4. reações imunológicas; 5. alterações na matriz extracelular. Analisando as cinco propostas de explicação para patogênese da miocardite chagásica crônica e os profundos conhecimentos científicos que as envolvem, particular interesse desperta a teoria neurogênica pelo envolvimento do sistema nervoso autônomo, que, desde os tempos de Carlos Chagas, ocupa lugar de destaque em pesquisas. Köberle, pioneiro estudioso do SNA em chagásicos, adotou nos anos 50 a técnica da contagem neuronal, registrando redução numérica das células nervosas parassimpáticas e considerando, assim, a cardiopatia chagásica «parassimpaticopriva» com predominio do simpático. Estudos sistematizados analisando a função autonômica na doença de Chagas têm início a partir da década de sessenta, na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, coordenados pelo professor Dalmo Amorim. Em seguida, várias faces do controle autonômico cardíaco aparecem na literatura, apresentadas por grupos independentes, no Brasil (Ribeirão ABSTRACT Chagas Disease and the Involvement of the Autonomic Nervous System Chagas disease is a major endemic disease in Latin America and a great cause for concern due to its high incidence: it afflicts 16 to 18 million individuals and places over 90 million people at risk of infection. At present, five mechanisms can be proposed to explain the pathogenesis of chronic Chagas cardiopathy: 1. direct lesion of the tissue by Trypanosoma cruzi; 2. dysfunction of the autonomic nervous system (neurogenic concept); 3. microvascular disease; 4. immunologic reaction; 5. alterations in the extracellular matrix. The neurogenic concept is the most attractive explanation for the pathogenesis of chronic Chagas cardiopathy through the involvement of the autonomic nervous system, an issue that has been prominent ever since Chagas first initiated research in the field. Köberle, in his pioneering studies on the role of the autonomic nervous system in Chagas patients in the 1950s, adopted the technique of neuron counts, whereby he registered a reduction in parasympathetic nerve cells, and thus considered Chagas cardiopathy a parasympathetic reduction with predominance of the sympathetic. In the 1960s, systematic studies on autonomic function, organized by Professor Dalmo Amorim, were initiated in the School of Medicine in Ribeirão Preto. Several aspects of cardiac autonomic control were later described independently by teams in Brazil (Ribeirão Preto and Brasília), Argentina (Córdoba) and Venezuela (Mérida). In general, the studies performed in Ribeirâo 813 Recebido para publicação: Março de 2003 Aceite para publicação: Abril de 2003 Received for publication: March 2003 Accepted for publication: April 2003

2 Preto e Brasília), na Argentina (Córdoba) e na Venezuela (Mérida). De um modo geral, os trabalhos realizados em Ribeirão Preto por Amorim/Marim Neto e em Brasília por Junqueira Jr. refletem o acometimento funcional do sistema parassimpático, enquanto os estudos realizados em Córdoba, Argentina, como o de Palmero têm se mostrado compatíveis com disfunção simpática cardiovascular. O comprometimento do sistema simpático no Brasil, no que se refere ao aspecto funcional da denervação simpática, é bem caracterizado por Marin Neto através da avaliação da freqüência cardíaca, utilizando o teste de Tilt em chagásicos e no grupo controle. Outra evidência de disfunção do sistema nervoso autônomo na doença de Chagas como fator modulador de arritmogênese ventricular foi demonstrado por Pedrosa (RJ), que relatou um grupo específico de pacientes chagásicos crônicos portadores de arritmias ventriculares complexas e cardiopatia dilatada. Nesse estudo, o soro de pacientes chagásicos crônicos, sem arritmias complexas e sem dilatação ventricular, quando injetado em mamíferos, não produziu os efeitos deletérios no sistema de condução como aqueles observados no sistema de condução de mamíferos em que o soro do grupo chagásico com arritmias complexas e dilatação ventricular foi injetado. Esses fatos confirmam a visão precursora de Carlos Chagas a respeito do acometimento do sistema nervoso autônomo na doença de Chagas, e propiciam uma abertura de grande valor para o aprofundamento na compreensão do acometimento ventricular da cardiopatia chagásica crônica. Preto by Amorim and Marin Neto and in Brasília by Junqueira Jr. reflected the functional involvement of the parasympathetic system, while the studies performed in Córdoba were linked with the view of cardiovascular sympathetic dysfunction. In Brazil, the involvement of the sympathetic system, with relation to the functional aspect of sympathetic denervation, is well characterized by Marin Neto through the assessment of heart rate using the tilt test in both Chagas and control groups. Further evidence of autonomic nervous system dysfunction in Chagas disease as a factor modulating complex ventricular arrhythmias was demonstrated by Pedrosa (RJ), who reported on a specific group of chronic Chagas patients with complex ventricular arrhythmias and dilated cardiopathy. In this study, when serum from chronic Chagas patients showing neither complex ventricular arrhythmias nor ventricular dilatation was inoculated in isolated rabbit hearts, it produced no harmful effect in the conduction system, in contrast to what was observed in the conduction system of rabbits inoculated with serum from the Chagas patients group with complex ventricular arrhythmias and ventricular dilatation. These facts confirm Carlos Chagas as the pioneer in postulating involvement of the autonomic nervous system in Chagas disease, and provide an important opportunity to understand ventricular involvement in chronic Chagas cardiopathy. Palavras-Chave Doença de Chagas; Sistema nervoso autônomo; Arritmias ventriculares Key words Chagas disease; Autonomic nervous system; Ventricular arrhythmias 814 INTRODUÇÃO Adoença de Chagas é considerada uma importante endemia na América Latina e se expressa em números que constituem uma forte preocupação, pois atinge de 16 a 18 milhões de indivíduos e coloca sob risco de contaminação mais de 90 milhões de pessoas, INTRODUCTION Chagas disease is a major endemic disease in Latin America on a scale that gives great cause for concern, with 16 to 18 million individuals infected and over 90 million at risk of infection, according to estimates by the World Health Organization (1), the Pan Ameri-

3 conforme estimativas da Organização Mundial can Health Organization (2) and the Bureau of de Saúde, WHO (1), da Pan American Health the Census Statistical Abstract of the United Organization (2) e do Bureau of the Census Statiscal States (3). Abstract of the United States (3). As pesquisas de Carlos Chagas nos sertões de Minas Gerais se iniciaram em 1907 com a campanha anti-impaludismo no Vale do Rio das Velhas, visando a salvar a vida de operários que trabalhavam na extensão dos trilhos da estrada de ferro Central do Brasil. O encontro nessa região de um inseto hematófago (Panstrongylus megistus), de estrita adaptação ao domicílio, de hábitos noturnos e vulgarmente conhecido como «barbeiro», surpreendeu Chagas, que, intensificando suas pesquisas, descobriu nesse hematófago um novo tripanosomídeo, denominado Trypanosoma cruzi. Posteriormente, a identificação do Trypanosoma Cruzi no sangue de animais domésticos e no sangue humano direcionaram Carlos Chagas à sistematização de uma entidade mórbida do homem. A leitura dos originais de Carlos Chagas reflete seu entusiasmo diante de sua descoberta, seu empenho em investigá-la sob os mais diversos aspectos, além de transmitir uma profunda lição de metodologia científica. Lewinsohn (4) e Berning (5), ao analisar a vida de Carlos Chagas, seu exemplo e os diversos aspectos de sua descoberta, que o tornam único na história da medicina, atestam o indiscutível reconhecimento internacional desse cientista brasileiro. Os estudos sobre a nova entidade mórbida do homem evoluem, sucede-se uma compreensão progressiva das formas clínicas anteriormente assumidas, e surgem afirmações importantes referentes à morte súbita e sua alta incidência na região endêmica conforme observado por Chagas (6). Eurico Villela, importante colaborador de Carlos Chagas, tem participação expressiva nas pesquisas dessa nova entidade. Em 1922 publica um estudo sobre a forma cardíaca da Trypanosomíase Americana, onde apresenta uma sistematização das arritmias mais comuns na área endêmica e dá inicio às tentativas mais apuradas de correlação fisiopatológica e de determinações prognósticas (7). Carlos Chagas (Fig. 1) permanece à frente dos estudos sobre Trypanosomíase Americana até 1934 e, mesmo com o seu desaparecimento precoce, ainda nos deixa bastante clara a forma aguda da doença e bem caracterizada clinicamente a forma cardíaca de evolução crô- Carlos Chagas investigations in the rural areas of the Brazilian state of Minas Gerais began in 1907 with a malaria eradication campaign in Vale do Rio das Velhas aimed at protecting laborers working on extending the railroads in central Brazil. Chagas was surprised to find in this region a bloodsucking insect, Panstrongylus megistus, of nocturnal habits and found in the home, commonly known as barbeiro ( barber ). Intensifying his investigations, he discovered a new trypanosome, Trypanosoma cruzi. The subsequent identification of this organism in the blood of domestic animals and humans led Chagas to a systematic study of this human pathogen. When we read Chagas original writings we are struck by his enthusiasm concerning his discovery, his commitment to investigating all its aspects, and the excellent lesson they give in scientific method. Lewinsohn (4) and Berning (5), in their examination of the life of Carlos Chagas, his example and the various aspects of his discovery, which make him unique in the annals of medicine, attest to the Brazilian scientist s undisputed international reputation. As studies on this new human disease continued, understanding of its clinical forms improved, including significant findings on associated sudden death and its high incidence in the endemic region, as observed by Chagas (6). Eurico Villela, who worked closely with Chagas, played an important part in research on the newly discovered disease. In 1922 he published a study on the cardiac form of American trypanosomiasis, as the disease became known, in which he presented a systematic investigation of the commonest arrhythmias found in the endemic area and embarked on more detailed studies of the pathophysiology and prognosis of the disorder (7). Carlos Chagas (Fig. 1) remained at the forefront of research into American trypanosomiasis until 1934 and, despite his early death, left a clear description of the acute form of the disease and a thorough clinical characterization of the cardiac form with chronic evolution, as can be seen in his published works (8). The foundation in 1945 of a Center for Studies and Prophylaxis devoted specifically to Chagas disease, located in an endemic area (Bambuí, in the west of Minas Gerais), was 815

4 816 nica, o que pode ser bem analisado no trabalho de Chagas (8). Em 1945, a implantação de um Centro de Estudos e Profilaxia voltado especialmente para a moléstia de Chagas, situado em uma zona endêmica (Bambuí, oeste de Minas Gerais), será decisiva para compreensão sistemática da doença de Chagas e projetará os nomes de Francisco Silva Laranja, Emmanuel Dias, Gerard Nóbrega (entre outros), que apresentarão importantes contribuições científicas de natureza clínica, epidemiológica, profilática, laboratorial e terapêutica. A partir da criação do Centro de Estudos de Bambuí, definem-se os critérios sorológicos (em vez de parasitológicos) para o diagnóstico da infecção crônica e ocorre a primeira evidência da ligação entre a fase aguda da doença e a cardiopatia crônica, através de estudos longitudinais de casos evolutivos. Nessa ocasião, confirma-se a forma crônica «indeterminada» e sua importância clínica epidemiológica, e surgem decisivas contribuições na área de profilaxia com a criação de normas para aplicação de inseticidas no domicílio e a demonstração de sua eficácia no con- Fig. 1 Carlos Chagas, além de descobridor da doença que leva seu nome, preconizou o acometimento do sistema nervoso autônomo. Fig. 1 Carlos Chagas, besides discovering the disease that bears his name, was the first to suggest the involvement of the autonomic nervous system. crucial to the understanding of the disorder. Francisco Silva Laranja, Emmanuel Dias, and Gerard Nóbrega, among others, made important contributions to our clinical, epidemiological, prophylactic, laboratorial and therapeutic knowledge of the disease. Following the establishment of the Bambuí Center, the serologic (as opposed to parasitologic) criteria for diagnosis of chronic infection were defined, and the first evidence was found for the link between the acute phase of the disease and chronic cardiopathy, in longitudinal studies of developing cases. At this time, the indeterminate chronic form was defined and its clinical and epidemiological importance recognized, and significant advances were made in prophylaxis with the establishment of norms for the application of insecticides in homes and the demonstration of their effectiveness in controlling vectorial transmission, making it possible to prevent new cases occurring in a heavily infected area. Studies on the pathogenesis of Chagas disease showed that during the acute phase of the disease in humans and in experimental models, focal inflammatory lesions, severe myocarditis, cardiomyocyte necrosis and nests of amastigotes in the heart can be found, as observed by Kosma et al. (9) and Tafuri (10). On the basis of these observations, the pathogenesis of cardiac lesions in the acute form, especially in the initial phase, can be related to the presence of intracellular parasites. The pathogenesis of the chronic phase is a subject of considerable controversy, since in this phase lesions appear later, and it was long believed that there were few parasites present. Bocchi et al. (11) observed that the commonest finding after heart transplantation for Chagas disease was reactivation of T. cruzi infection, while Higuchi et al. (12) showed a significant correlation between the presence of T. cruzi and a moderate to severe inflammatory infiltrate in cardiac biopsy sections and in autopsies of Chagas patients. Subsequently, Bellotti et al. (13), also investigating the presence of the parasite in hearts of chronic Chagas patients, found them frequently and established a relation with the severity of myocardial inflammation. This supported the idea that the parasite has an important role in the pathophysiology of the chronic phase. At present, five mechanisms can be proposed to explain the pathogenesis of chronic Chagas cardiopathy:

5 trole da transmissão vetorial da infecção, possibilitando a eliminação do aparecimento de novos casos em uma área densamente infectada. Os estudos referentes à patogenia da doença de Chagas demonstram que na doença humana ou em modelos experimentais, durante a fase aguda, podem ser encontradas lesões inflamatórias focais, miocardite grave, necrose de miócitos cardíacos e ninhos de amastigotas no coração, conforme observado por Kosma e cols. (9) e Tafuri (10). A partir dessas observações, podemos relacionar a patogênese das lesões cardíacas na forma aguda (especialmente na fase inicial) com a presença de parasitas intracelulares. A análise da patogênese da fase crônica é motivo de intensa controvérsia, uma vez que esta fase apresenta lesões que ocorrem tardiamente, tendo-se acreditado, durante muito tempo, ser escassa a presença de parasitas. Bocchi et al. (11) observaram que o achado mais comum, após transplante cardíaco em doença de Chagas, era a reativação da infecção pelo Trypanosoma cruzi e Higuchi et al. (12) demonstraram uma significativa correlação entre a presença do Trypanosoma cruzi e um infiltrado inflamatório de moderado a grave em cortes de biópsia cardíaca e em necrópsias de pacientes chagásicos. Posteriormente, Bellotti et al. (13) também procuraram investigar a presença de parasitos em corações de chagásicos crônicos, encontrando-os com freqüência e relacionando-os com a gravidade do processo inflamatório miocárdico, assim fortalecendo a idéia do importante papel do parasito na fisiopatologia da fase crônica. Atualmente, cinco mecanismos podem ser propostos para explicar a patogênese da miocardite chagásica crônica: 1. Lesão direta do tecido pelo Trypanosoma cruzi; 2. Teoria Neurogênica; 3. Doença microvascular; 4. Reações imunológicas; 5. Alterações na matriz extracelular. 1. direct lesion of the tissue by Trypanosoma cruzi; 2. the neurogenic concept; 3. microvascular disease; 4. immunologic reaction; 5. alterations in the extracellular matrix. The neurogenic concept is the most attractive explanation for the pathogenesis of chronic Chagas cardiopathy through the involvement of the autonomic nervous system, an issue that has been prominent ever since Chagas first initiated research in the field. Berutti (14), studying samples of atrial myocardium from patients who died from Chagas disease, observed a mononuclear infiltrate in ganglionic nerves near to the inflammatory focus and found that the neurons were smaller than normal, suggesting the beginning of atrophy. Köberle, in his pioneering studies on the role of the autonomic nervous system in Chagas patients in the 1950s, adopted the technique of neuron counts, whereby he registered a reduction in parasympathetic nerve cells, and thus considered Chagas cardiopathy a parasympathetic reduction with predominance of the sympathetic (15). In 1959, Alcântara, in a study of the acute phase of the disease (cited by the PAHO (16) ), analyzed autonomic ganglions in rat hearts in the acute phase and observed a marked reduction 8 to 25 days after inoculation. In experimental studies, Tafuri and Raso (17) demonstrated the damage caused to the sympathetic and parasympathetic nervous system by Chagas disease: the lesions they found involved the entire ganglion or only a part of it, and affected intra- and extraganglionic nerve fibers. Autopsy studies by Köberle (18, 19) and Mott (20) showed damage to the intracardiac nervous system of Chagas patients and demonstrated that the nerve structures of the heart can be affected in a diffuse fashion, or sometimes in a focal pattern that is not always regular. Amorim et al. (21, 22), in pharmacologic and hemodynamic studies, later showed that in chronic Chagas patients the sympathetic nervous system also appears to be compromised, demonstrating the need for further studies to assess sympathetic neurons in patients with chronic Chagas cardiopathy. Analisando as cinco propostas de explicação para patogênese da miocardite chagásica crônica e os profundos conhecimentos científicos que as envolvem, particular interesse desperta a teoria Neurogênica pelo envolvimento do sistema nervoso autônomo, que, desde os tempos de Carlos Chagas, ocupa lugar de destaque em pesquisas. showed the extent of damage to the sympathe- In the 1970s in autopsy studies, Alcântara (23) 817

6 818 Berutti (14), estudando espécies de miocádio atrial de pacientes falecidos por doença de Chagas, observou infiltrado mononuclear em nervos ganglionares próximos ao foco inflamatório e verificou que os neurônios eram menores que o tamanho normal, sugerindo o início de um processo atrófico. Köberle, pioneiro estudioso do SNA em chagásicos, adotou nos anos 50 a técnica da contagem neuronal, registrando redução numérica das células nervosas parassimpáticas e considerando, assim, a cardiopatia chagásica «parassimpaticopriva» com predominio do simpático, Köberle (15). Estudando a fase aguda da doença de Chagas, Alcântara em 1959, citado pela PAHO (16), ao analisar os ganglios autonômicos em coração de ratos nessa fase, observou marcada redução no período de 8 a 25 dias após a inoculação. No que diz respeito a estudos experimentais Tafuri e Raso (17), demonstraram os danos provocados pela doença de Chagas ao sistema nervoso simpático e parassimpático: as lesões ganglionares encontradas envolvem o ganglio como um todo ou apenas parte dele, afetando as fibras nervosas intra e extra ganglionares. Estudos de necrópsia, Köberle (18, 19), Mott (20), têm demonstrado lesões do sistema nervoso intracardíaco de pacientes chagásicos e observado que as estruturas nervosas do coração podem ser acometidas de forma difusa, algumas vezes se instalando de maneira focal, nem sempre regular. Mais tarde Amorim et al. (21, 22), em estudos farmacológicos e hemodinâmicos, vão indicar, em pacientes chagásicos, crônicos, que o sistema nervoso simpático também parece comprometido e tornam evidente a necessidade de novos estudos para avaliar os neurônios simpáticos de pacientes com cardiopatia chagásica crônica. Na década de 70, Alcântara (23) consegue demonstrar em estudo necroscópico a agressão ao sistema nervoso simpático de natureza chagásica: havia uma desnervação da ordem de 36,8 % nos gânglios cervicotoráxicos direitos e esquerdos dos cadáveres de indivíduos chagásicos e, em contrapartida a desnervação parassimpática encontrada era de 52 %. Os estudos sobre a patogenia da doença de Chagas são múltiplos e ocupam lugar de destaque na literatura, sobretudo aqueles que focalizam o envolvimento do sistema imunológico. Nesse aspecto, Cossio et al. (24) publicaram um trabalho descrevendo uma gama globulina tic nervous system in Chagas disease: denervation of 36.8 % in right and left cervicothoracic ganglions from cadavers of Chagas patients, compared to parasympathetic denervation of 52 %. There are many studies on the pathogenesis of Chagas disease in the literature, particularly those focusing on the involvement of the immune system. On this subject, Cossio et al. (24) described a gamma globulin in the plasma of Chagas patients that reacted to interstitial endocardial tissue and blood vessels of the heart and of skeletal muscle, known as EVI antibody. Subsequently, Cossio et al. (25) and Khoury et al. (26) showed that this substance also reacted with the periaxonal sheath of myelinated peripheral somatic nerve fibers and unmyelinated autonomic nerve fibers, which suggests antigenic involvement of Schwann cells. Sterin Borda et al. (27) analyzed the serum of Chagas patients with and without EVI antibodies with regard to contractility and frequency of contraction in rat atrium. They demonstrated that serum containing EVI antibodies increased the frequency of contraction and that this effect could be prevented by beta-blockers. They also noted that with the EVI antibody preparation, the addition of norepinephrine lessened the increase in contractility and frequency of contraction. They thus demonstrated the partial betaadrenergic agonist action of this antibody and the way it attenuates the response of beta-adrenergic receptors to exogenous norepinephrine. However, as these findings could not be reproduced in biopsies from EVI-positive patients using the same serum, they deduced that the EVI antibody, which bonds to various structures in animal tissue, but not in human tissue, is heterophile and that its involvement in the pathogenesis of Chagas disease is doubtful. More recently, Giorgi (28), using myocardial scintigraphy with metaiodobenzylguanidine (mibg) tagged with iodine-123, found areas suggestive of sympathetic denervation (functional and anatomic) in the indeterminate form and in chronic Chagas cardiopathy. Thus the literature describes the damage to the sympathetic and parasympathetic nervous system in anatomic terms and points towards the functional effects of that damage. In any analysis of the functional aspects of parasympathetic denervation, we should remember the origin of this concern, since Cha-

7 no plasma de pacientes chagásicos, a qual reagia com tecido intersticial endocárdio, vasos sanguíneos do coração e vasos sanguíneos de músculo esquelético, denominando-a de «anticorpo-evi». Posteriormente Cossio et al. (25), Khoury et al. (26) conseguiram mostrar que essa substância também reagia com a bainha periaxonal de nervos periféricos somáticos mielinizados e com nervos autonômicos amielinizados, o que sugere uma participação antigênica das células de Schwann. gas (29) noted the reduced chronotropic action of atropine in Chagas patients. Brasil (30) observed the strange pathophysiology of heart failure, in which normal sinus rhythm does not accelerate, and showed that atropine was unable to accelerate heart rate in chronic Chagas cardiopathy. Even though he did not attribute this phenomenon to vagal dysfunction, this may have been the first description of cardiac dysautonomia in Chagas disease. The parasympathetic denervation found in Sterin Borda et al. (27) analisaram o soro de Chagas patients appears to neutralize the inhibitory pacientes chagásicos com e sem anticorpos EVI em relação à freqüência de contração e à contratilidade em átrio de rato. Eles conseguiram demonstrar que o soro contendo anticorpos EVI aumentou a freqüência de contração e que esse efeito pode ser evitado por bloqueadores beta-adrenérgicos. Observaram também que na preparação com anticorpos EVI, a colocação de norepinefrina diminuía o efeito de contratilidade e a freqüência de contração. Demonstraram, assim, a ação agonista betaadrenérgica parcial desse anticorpo e a ação atenuadora da resposta dos receptores betaadrenérgicos à norepinefrina exógena. Porém, diante do fato desses achados não action of the parasympathetic system on the sinus node seen in normal subjects. However, in these patients we do not see the rapid bradycardia associated with the parasympathetic system that is normally triggered after temporary elevations of systemic arterial pressure. In the 1960s, systematic studies on autonomic function, organized by Professor Dalmo Amorim, were initiated in the School of Medicine in Ribeirão Preto. Several aspects of cardiac autonomic control were later described independently by teams in Brazil (Ribeirão Preto and Brasília), Argentina (Córdoba) and Venezuela (Mérida). In general, the studies performed terem sidos reproduzidos em biópsias de pacientes in Ribeirão Preto by Amorim et al. (21) and EVI-positivos ao se usar o mesmo soro, Marin Neto et al. (31) and in Brasília by Junqueira deduz-se que o anticorpo EVI, que se liga a Jr. et al. (32) reflected the functional in- várias estruturas em tecido animal, mas não em tecido humano, é heterofílico e tem participação duvidosa na patogenia da doença de Chagas. Mais recentemente, Giorgi (28), utilizando a cintilografia miocárdica com MIBG (metaiodobenzilguanidina marcada com iodo 123) evidenciou áreas sugestivas de desnervação simpática (funcional ou anatômica) na forma indeterminada e na cardiopatia crônica da doença de Chagas. Dessa forma, a literatura reflete a agressão ao sistema simpático e parassimpático do ponto de vista anatômico, apontando para as repercursões funcionais advindas de tal agressão. Ao se analisar o aspecto funcional da desnervação parassimpática, é essencial buscar na literatura a origem dessa preocupação, pois volvement of the parasympathetic system, while the studies performed in Córdoba, such as those by Palmero et al. (33), were linked with the view of cardiovascular sympathetic dysfunction. In Brazil, the involvement of the sympathetic system, with relation to the functional aspect of sympathetic denervation, is well characterized by Marin Neto et al. (34) through the assessment of heart rate using the tilt test in both Chagas and control groups. Analyzing the late effect (over ten seconds) in patients after standing (adrenergic-dependent), they found that Chagas patients presented much lower heart rates than normals. Investigations then focused on heart rate variability; among others, Carrasco et al. (35) demonstrated the impairment of the sympathetic system by showing a significant reduction Chagas (29) já se referia à pouca ação cronotrópica of this component in the sympathetic-vagal da atropina em pacientes chagásicos. balance in chronic Chagas patients and linked Brasil, A. (30) observa «a estranha fisiopatologia this to increased myocardial contractile da insuficiência cardíaca em que o rítmo sinusal normal não se acelera» e mostra a incapacidade da atropina em acelerar a freqüêndysfunction. Patients with Chagas cardiopathy have a high incidence of ventricular arrhythmias and 819

8 820 cia cardíaca na cardiopatia chagásica crônica. Mesmo sem atribuir tal fenômeno à disfunção vagal, talvez essa tenha sido a primeira descrição da disautonomia cardíaca na doença de Chagas. A desnervação parassimpática encontrada nos pacientes chagásicos parece anular a ação inibitória do sistema parassimpático sobre o nódulo sinusal, conforme verificamos em pessoas normais. Naqueles pacientes não observamos, porém, a bradicardização rápida relacionada ao sistema parassimpático, a qual normalmente é requisitada como controladora após elevações periódicas de pressão arterial sistêmica. Estudos sistematizados analisando a função autonômica na doença de Chagas só têm início a partir da década de sessenta, na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, coordenados pelo professor Dalmo Amorim. Em seguida, várias faces do controle autonômico cardíaco aparecem na literatura, apresentadas por grupos independentes, no Brasil (Ribeirão Preto e Brasília), na Argentina (Córdoba) e na Venezuela (Mérida). De um modo geral, os trabalhos realizados em Ribeirão Preto por Amorim et al. (21) ; Marim Neto (31) ) e em Brasília por Junqueira Jr. et al. (32) refletem o acometimento funcional do sistema parassimpático, enquanto os estudos realizados em Córdoba, Argentina, como o de Palmero et al. (33) têm se mostrado compatíveis com disfunção simpática cardiovascular. Entretanto, alguns estudos no Brasil também evidenciaram comprometimento do sistema simpático e, no que se refere ao aspecto funcional da desnervação simpática, esta é bem caracterizada por Marin Neto (34) através da avaliação da freqüência cardíaca, utilizando o teste de Tilt em chagásicos e no grupo controle. Analisando-se o efeito tardio (mais de dez segundos) nos pacientes após assumir a posição vertical, (adrenérgico-dependente), nota-se que os chagásicos tornam-se evidentes quando comparados aos normais, pois apresentam níveis de freqüência cardíaca bastante deprimidos. As investigações prosseguem, chegando-se à análise da variabilidade da freqüência cardíaca, em que alguns autores, entre eles, Carrasco et al. (35), conseguem evidenciar o comprometimento do sistema simpático com uma redução significativa desse componente no balanço simpático-vagal de chagásicos crônicos, relacionando-o ao aumento da disfunção contrátil do miocárdio. often take antiarrhythmic drugs, particularly amiodarone. To assess the influence of amiodarone on heart rate variability (HRV), Rohde et al. (36) studied a group of 10 patients with stable heart failure, in NYHA functional class II and III, taking amiodarone over a period of four weeks (600 mg daily for 14 days and 300 mg daily for 16 days), and showed that HRV indices (pnn50 and rmssd) can be lowered by the use of amiodarone. In our study (37), only patients in group II (20 %) and III (8.3 %) of (38, 39) the Los Andes classification took amiodarone regularly (there was no significant difference in the use of amiodarone between groups II and III, p=0.36), and, with regard to HRV, pnn50-day was significantly lower in group I-A than in groups I-B and II. This finding may reflect early parasympathetic dysautonomia preceding ventricular dysfunction in Chagas disease, as also observed by Ribeiro et al. (40). It should be noted that amiodarone had no effect on reduction of HRV as it was not used in group I, and in group II, in which it was used, higher levels of pnn50 were seen. Menezes Jr. et al. (41) assessed HRV parameters in the time and frequency domains in 81 Chagas patients and found a significant difference between chronic patients, indeterminate patients and the control group with regard to SDANN and LF, and between the control group and chronic and indeterminate Chagas patients in relation to rmssd and pnn50. The chronic Chagas patients had SDANN indices of 100, as opposed to 120 for the control group. With regard to pnn50, they found levels of % for chronic patients, % for indeterminate patients and % for the controls. Levels of rmssd were higher in the chronic patients (53 ms) than in the controls (37 ms). Curiously, Carrasco et al. (35), when examining HRV in the time domain, found elevated values for pnn50 in patients in group I-A. They attributed this finding to the younger mean age of this group. Ribeiro et al. (40) studied 61 patients with Chagas disease without cardiac involvement by analyzing HRV in the time domain and found reduced values of rmssd and pnn50 compared to the control group. They concluded that this signified parasympathetic dysautonomia preceding ventricular dysfunction. Similarly, Rassi Jr. et al. (42) demonstrated autonomic dysfunction, mainly parasympathetic, in