CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS RELACIONADAS AO PROGNÓSTICO DE CARCINOMA ESPINOCELULAR AVANÇADO DA CABEÇA E PESCOÇO

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1 Artigo Original CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS RELACIONADAS AO PROGNÓSTICO DE CARCINOMA ESPINOCELULAR AVANÇADO DA CABEÇA E PESCOÇO PROGNOSTIC RELATED CLINIC-PATHOLOGIC CHARACTERISTICS OF ADVANCED SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK 1 CARLOS NEUTZLING LEHN 2 MÁRCIO ABRAHÃO RESUMO Introdução: O carcinoma espinocelular (CEC) das vias aerodigestivas superiores, geralmente, apresenta mau prognóstico quando o diagnóstico é feito em etapa avançada de sua evolução. A observação clínica mostra alguns casos considerados avançados e que tiveram boa evolução, sem recidivas ou metástases por períodos de tempo relativamente longos. Objetivo: Identificar características clínicopatológicas relacionadas com bom prognóstico em pacientes com CEC avançado de cabeça e pescoço. Pacientes e método: Análise retrospectiva de 84 pacientes portadores de CEC da laringe, gengiva inferior e língua/soalho da boca, estadiados como T4A e divididos em dois grupos, com 42 casos cada. O grupo de estudo incluiu os sobreviventes e o grupo-controle, os casos que evoluíram com recorrências e morte. Ambos os grupos foram similares quanto ao sítio primário, idade e gênero dos pacientes. Foram analisadas, de forma uni e multivariada, variáveis relacionadas ao tumor (espessura, grau de diferenciação, invasão vascular, invasão perineural, margens e desmoplasia) e aos linfonodos (nível e invasão extra-capsular). Essas variáveis foram comparáveis nos dois grupos. Resultados: As variáveis que apresentaram significância estatística à análise univariada foram invasão perineural (p=0,0003), margens comprometidas (p=0,007), 1- Doutor em Medicina pelo Curso de Pós-Graduação em Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina; Chefe do Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis 2- Professor Livre-Docente em Cirurgia de Cabeça e Pescoço pela Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina. Instituição: Curso de Pós-Graduação em Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina e Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis. Correspondência: Rua Martins Fontes, 403 ap São Paulo. SP. cnlehn@terra.com.br Recebido em: 05/09/2006; aceito para publicação em: 02/10/2006 invasão extracapsular de linfonodos metastáticos (p=0,00003) e a desmoplasia no tumor primário (p=0,0003). À análise multivariada, a invasão perineural, ruptura capsular dos linfonodos e a desmoplasia no tumor primário foram relacionadas significativamente com o prognóstico. Conclusão: As características relacionadas com bom prognóstico em CEC avançado foram a ausência de invasão perineural e ruptura capsular nos linfonodos metastáticos e a presença de desmoplasia no tumor primário. Descritores: Câncer de cabeça e pescoço; fatores prognósticos. ABSTRACT Introduction: Head and neck squamous cell carcinoma usually has bad prognosis when diagnosed in advanced stages. The clinical observation shows some advanced cases with better outcome, without recurrences or metastasis for long periods of time. Objective: To identify characteristics related with good prognosis in patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma. Patients and method: Retrospective analysis of 84 patients with squamous cell carcinoma of larynx, lower gum and tongue/floor of mouth, staged as T4A and divided in two groups with 42 patients each. The study group included the survivors and the control group the cases with recurrences and death. Both were similar concerning site of the tumor, age and gender. Variables related to the primary tumor (thickness, grade, vascular and perineural invasion, surgical margins and desmoplasia) and to the lymph nodes (level and extracapsular spread) were analyzed with univariate and multivariate tests. Results: The variables which showed statistical significance under the univariate analyzis were perineural invasion (p=0.0003), surgical margins (p=0.007), extracapsular spread Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v. 35, nº 4, p outubro / novembro / dezembro 221

2 (p=0,00003) and desmoplasia (p=0,0003). Under the multivariate analysis, perineural invasion, extracapsular spread and desmoplasia were related with the prognosis. Conclusion: The characteristics related with good prognosis in the cases of advanced head and neck squamous cell carcinoma were the lack of perineural invasion and extracapsular spread and the presence of desmoplasia. Key words: Head and neck cancer; prognostic factors. INTRODUÇÃO O carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço é, usualmente, uma doença com mau prognóstico. A razão para essa afirmação é baseada no fato de que o comportamento dessa neoplasia envolve invasão local e dos linfonodos regionais. Além disso, a maioria dos casos é diagnosticada, em nosso meio, em estágio avançado. A evolução desses pacientes é marcada por recorrências, a despeito da agressividade do tratamento. Diversas pesquisas apontam para a base genética em muitos tipos de tumores e muitos esforços têm sido realizados no sentido de encontrarse essa base para o CEC. Embora o comportamento biológico esperado para um tumor maligno diagnosticado em estágio avançado seja a progressão e metastatização, muitas vezes, observa-se que alguns pacientes permanecem, após o tratamento, sem evidência de doença ativa por períodos relativamente longos de tempo. O que faz esses casos diferentes deve estar relacionado ao tumor em si e ao hospedeiro. Essa forma não usual de comportamento leva a uma série de questionamentos sobre as razões para que alguns tumores avançados não desenvolvam recorrências ou metastatizem, enquanto, na maioria dos pacientes, esses eventos acontecem a despeito do tratamento ser o mesmo em ambos os grupos. A busca por fatores prognósticos no CEC de cabeça e pescoço não é nova e, nem sempre, com êxito. Muitos fatores relacionados ao paciente e ao tumor já foram descritos. O fator prognóstico ideal deveria suprir informações a respeito do comportamento biológico do tumor, a fim de prever sua evolução. Deveria ser facilmente analisado em fragmentos de biópsia para serem obtidas informações prognósticas antes do tratamento. Visando tentar estabelecer fatores preditivos de boa evolução em casos de CEC avançado de cabeça e pescoço, realizamos um estudo retrospectivo em pacientes com esse perfil. PACIENTES E MÉTODO O estudo incluiu 84 casos de tumores avançados (estádio clínico IVA) de cabeça e pescoço, tratados no Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, São Paulo. Todos os casos tiveram diagnóstico histopatológico por biópsia de CEC e não foram tratados previamente. Os critérios de inclusão foram: estádio IVA, ausência de tratamento prévio, dados clínicos e histológicos disponíveis para avaliação e seguimento de dois anos. Todos foram tratados com cirurgia isolada ou cirurgia seguida de radioterapia e seguidos por, no mínimo, dois anos após o tratamento. Os pacientes foram divididos em dois grupos, de acordo com a evolução: grupo A (grupo de estudo), com evolução favorável e grupo B (grupo controle), composto pelos casos que desenvolveram recorrência. Os dados obtidos pela revisão dos prontuários foram: características demográficas (gênero e idade), clínicas (sítio primário e estadiamento), histologia do tumor primário (espessura, grau de diferenciação, invasão perineural e vascular, desmoplasia e margens cirúrgicas), histologia dos linfonodos (presença de metástase e ruptura capsular), tratamento (data e procedimento cirúrgico, período e dose de radioterapia), evolução (sítio e data da recorrência, status do seguimento). Todos os dados foram analisados para determinar as principais variáveis que pudessem influenciar a evolução. Análise estatística foi realizada utilizando o teste do qui-quadrado (análise univariada) comparando as variáveis com a evolução (favorável grupo de estudo ou desfavorável grupo controle) com valores significantes de p<0,05. As variáveis com significância estatística à análise univariada foram submetidas à análise multivariada, utilizando regressão logística para determinar sua significância no grupo. RESULTADOS A tabela 1 mostra os resultados obtidos comparando-se os gêneros em cada grupo e os sítios primários. A análise univariada não encontrou diferenças significativas entre os grupos. Tabela 1 Distribuição dos gêneros e sítios primários por grupo. A tabela 2 mostra os resultados obtidos comparando-se as variáveis histológicas estudadas e a utilização da radioterapia pós-operatória. O grau de diferenciação histológica, a espessura e o estadiamento dos linfonodos cervicais não foram significativos. A invasão vascular foi marginalmente significativa. Já a presença de invasão perineural, margens cirúrgicas, desmoplasia e ruptura capsular de linfonodos diferiram significativamente nos dois grupos. A utilização de radioterapia pós-operatória não teve influência na evolução dos grupos. A tabela 3 mostra os resultados da análise multivariada, utilizando-se as variáveis que foram estatisticamente significativas à análise univariada. Os dados mostram que a presença de invasão perineural e ruptura capsular dos linfonodos metastáticos tiveram correlação com o mau prognóstico, enquanto que a presença de desmoplasia mostrou-se como um fator protetor, estando relacionado a melhor prognóstico. 222

3 Tabela 2 Distribuição das variáveis clínicas e histológicas por grupo. Tabela 3 Resultados da análise multivariada. Model: Logistic regression (logit) N of 0's:42 1's: 42; Dep. Var: GRUPO Loss: Max likelihood (MS-err. scaled to 1); Final loss: 2 35, Chi (4)=45,885 p=,00000 DISCUSSÃO O comportamento do CEC de cabeça e pescoço envolve recorrências loco-regionais, principalmente nos casos avançados. Entretanto, observa-se que alguns pacientes, mesmo com tumores extensos não desenvolvem recorrências. Esses casos formam um grupo que merece atenção especial e estudo para elucidar as características que permitem esse comportamento. O estudo de fatores prognósticos do CEC leva em conta dois grupos principais de variáveis que podem ser implicadas na determinação da evolução: variáveis relacionadas com o tumor primário e aquelas que dizem respeito às metástases regionais. A relação entre o tumor primário e as metástases cervicais é importante para a compreensão da evolução e prognóstico dos tumores de cabeça e pescoço. Em outras palavras, as variáveis relacionadas ao tumor primário e aquelas relacionadas às metástases linfonodais podem apresentar interdependência. A maioria dos estudos realizados nesse sentido apresenta casuísticas heterogêneas, o que dificulta a interpretação dos resultados. Em nosso estudo, utilizamos somente tumores estadiados como T4A de sítios primários definidos, tratados da mesma forma, operados e submetidos à radioterapia pós-operatória. Apesar do fato de nossa casuística apresentar tumores de três sítios primário diferentes (língua/soalho da boca, gengiva inferior e laringe), os sujeitos dos grupos de estudo e controle foram similares. A dificuldade em encontrar pacientes que tivessem evolução favorável para a construção do grupo de estudo deve ser levada em conta. Devido a essa forma de evolução não ser usual, é natural que o grupo não seja numeroso e tenha sido necessário utilizar mais de um sítio anatômico. A espessura do tumor primário não foi variável significante em nossa casuística. Muitos autores demonstraram que tumores mais espessos tendem a aumentar a incidência de metástases linfonodais e piorar o 1-8 prognóstico. Todos esses estudos, entretanto, utilizaram pacientes com tumores iniciais e os limites de espessura para a determinação do prognóstico foi de milímetros. Na nossa casuística, composta por tumores T4A, a espessura medida foi maior, impossibilitando a comparação com a literatura. A simples análise desse dado, em tumores que alcançam outras estruturas além do sítio primário, não parece ter significado. 1,9-11 A invasão vascular, de acordo com vários autores é um fator relacionado com o desenvolvimento de metástases linfáticas. Em nossa casuística, essa variável não foi significante. A invasão perineural, por outro lado, demonstrou estar relacionada com pior prognóstico. Isso ocorre tanto na análise univariada como na multivariada. Esse achado 1,4,5,10,12,13 também foi corroborado por outros estudos. Outro achado que é freqüente em tumores avançados é o comprometimento das margens cirúrgicas. Isso pode acontecer devido a vários fatores, incluindo a infiltração submucosa do tumor. Da mesma forma que outros autores, encontramos uma diferença significativa na evolução de casos com margens comprometidas. De acordo com esses autores, o elevado índice de recorrências nessa situação poderia ser tratado tanto com a ampliação das margens cirúrgica como com o resgate após a recorrência. Quando a distribuição é analisada pelo estadiamento cervical (N), não há diferenças significantes com exceção das categorias N2a e N2b, nas quais o grupocontrole teve um número maior de casos. Da mesma forma, na distribuição dos grupos para o estadiamento histológico do pescoço (pn), o grupo de estudo conteve 62,5% dos casos N0, o que poderia mostrar uma vantagem em relação ao grupo controle. Essa diferença, no entanto, não foi significante. A observação de que o nível de envolvimento linfonodal é relacionado ao prognóstico do CEC de cabeça e 223

4 17-21 pescoço foi bem demonstrada na literatura. Em nossa casuística, a importância dessa variável não foi demonstrada, em concordância com outros autores. Entre os achados histopatológicos com importância no prognóstico, a ruptura capsular de linfonodos metastáticos e a desmoplasia no tumor primário devem ser enfatizadas. A presença de ruptura capsular foi consagrada na literatura como um dos principais fatores associados a pior 18,20,22,24-28 prognóstico. No presente estudo, a diferença entre os grupos de estudo e controle foi clara e estatisticamente significante para a presença de ruptura capsular e houve apenas cinco casos com esse achado no grupo de sobreviventes, enquanto que, entre os pacientes que morreram por câncer, esse número foi cerca de quatro vezes maior. Muitos autores fazem uma clara distinção entre a invasão e a ruptura da cápsula do linfonodo. Os resultados desses autores mostram que, mesmo na presença de linfonodos comprometidos, quando o tumor é confinado à 23,25,26,29 cápsula, a evolução parece ser similar aos casos N0. Alguns estudos chamam a atenção para o fato de que a ruptura capsular pode ser encontrada mesmo em estágios precoces da doença, quando o linfonodo é estadiado 22,25,30 como N1. Em nossa casuística, somente catorze pacientes foram classificados como N1. A desmoplasia já foi estudada em modelos 31,32 experimentais e considerada como um processo similar ao da cicatrização com deposição de fibrina e fibronectina na matriz extracelular e proliferação de fibroblastos. Seria necessária para o crescimento do tumor, da mesma forma que 33 a angiogênese. A literatura é pobre em estudos que relacionem a presença de desmoplasia no tumor primário com 34 o prognóstico de tumores de cabeça e pescoço. Lopes Jr definiu que a desmoplasia no tumor primário era um fator de piora na sobrevida e parecia ser um fator protetor para o desenvolvimento de metástases linfonodais. Em um artigo 35 sobre carcinomas de glândulas salivares, o autor demonstrou que a desmoplasia no tumor primário foi relacionada com o aumento no número de metástases linfonodais. A maioria dos artigos publicados a respeito do assunto trata de tumores de mama, pâncreas e cólon. Nesses sítios, existe relação entre desmoplasia e pior prognóstico. Há também referências que diferenciam a intensidade do processo de acordo com a área do tumor estudada, sendo maior esta intensidade nas margens do tumor do que no seu centro. A desmoplasia no tumor primário foi uma variável que chamou a atenção quando os resultados demonstraram que sua presença e intensidade foram maiores nos casos do grupo controle. A significância estatística desse achado pode ter sido o principal resultado da casuística. Os resultados de 36 um estudo prévio nos quais a desmoplasia nos linfonodos e sua relação com o nível de comprometimento linfonodal e a ruptura capsular foi estudada e demonstrado que sua simples presença era mais importante no prognóstico (fato confirmado 17,20 por outros autores ) levou-nos a estudá-la no tumor primário. Mesmo em alguns tumores malignos de outras localizações, a desmoplasia parece tem uma relação com pior prognóstico. A dúvida principal parece estar na origem do estímulo que leva à formação da barreira representada pela desmoplasia. O termo barreira é usado aqui em função dos resultados, nos quais os pacientes com desmoplasia presente ou mais intensa parecem estar protegidos. Se a desmoplasia é encarada como um fator protetor, uma barreira pode-se pressupor que esteja no tecido normal, como uma reação à presença do tumor na tentativa de bloquear o processo de progressão do mesmo, explicação perfeitamente razoável quando aplicada à casuística aqui estudada. Por outro lado, levando em conta os achados de outros autores, nos quais a desmoplasia seria um fator ligado a um pior prognóstico, chegamos a um questionamento: por que a formação de uma faixa de tecido fibroso na interface entre o tumor e o tecido normal implicaria um pior prognóstico? Olhado o problema sob outro ângulo, poderíamos supor que a desmoplasia tem sua gênese estimulada pelo tumor, assim como a angiogênese. Os componentes do estroma da desmoplasia são similares aos da membrana basal e poderiam ser utilizados pelo tumor na sua progressão, 37 da mesma forma de invasão no modelo descrito por Liotta. Em nossos resultados, os casos com mais desmoplasia tiveram melhor evolução. Talvez a resposta para esses achados conflitantes esteja na identificação dos genes que ativam a indução de produção do colágeno e outros componentes da matriz extracelular e a localização dos mesmos, no tumor ou no tecido normal. CONCLUSÃO Os resultados permitiram concluir que as variáveis relacionadas com bom prognóstico para pacientes com tumores avançados de cabeça e pescoço foram a presença de desmoplasia no tumor primário e a ausência de invasão perineural e ruptura capsular de linfonodos metastáticos. REFERÊNCIAS 1. Maddox WA, Urist MM. Histopathological prognostic factors of certain primary oral cavity cancers. Oncology (Williston Park). 1990;4(12):39-42; discussion 42, Ambrosch P, Kron M, Fischer G et al. Micrometastases in carcinoma of the upper aerodigestive tract: detection, risk of metastasizing, and prognostic value of depth of invasion. Head Neck. 1995;17(6): Fukano H, Matsuura H, Hasegawa Y et al. Depth of invasion as a predictive factor for cervical lymph node metastasis in tongue carcinoma. Head Neck. 1997;19(3): Hosal AS, Unal OF, Ayhan A. Possible prognostic value of histopathologic parameters in patients with carcinoma of the oral tongue. 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