Yehoshua Ben Joseph (Jesus Cristo) Nada é tão oculto que não possa ser conhecido, ou tão secreto que não possa vir à luz.

Transcrição

1 Nada é tão oculto que não possa ser conhecido, ou tão secreto que não possa vir à luz. O que vos digo nas trevas que seja dito na luz. E o que ouvirdes em um sussurro, proclamai do alto do edifício. Yehoshua Ben Joseph (Jesus Cristo) iii

2 DEDICATÓRIA Dedico este trabalho aos meus amados filhos Pedro Henrique, João Felipe e Eduardo Augusto, verdadeiras razões da minha existência. Minha vida sem a presença de vocês não seria a mesma. Obrigado por terem vindo ao meu encontro, por dizerem que me amam, mesmo em minha ausência e por me abraçarem, com amor fraternal. Vocês são presentes que Deus nos deu. À Laís, pelo amor verdadeiro e maduro de toda hora. Pela dedicação na educação de nossos filhos e por amar a todos intensamente. À Myrthes por não ter medido esforços durante a minha educação e formação moral e por estar sempre ao meu lado, em qualquer momento de minha vida. Ao Belmiro Favero (in memorian), por sempre me ensinar e acreditar que poderia fazer um mundo melhor. Mostrou-me o caminho para a real descoberta da Luz. Nunca, jamais esquecerei teus ensinamentos morais e de teu olhar, por vezes calado. Foi embora eternamente muito cedo para nós, mas suas palavras e conselhos estão gravados para sempre, entalhados em pedra. O homem é feito visivelmente para pensar; é toda a sua dignidade e todo o seu mérito; e todo o seu dever é pensar bem. Blaise Pascal iv

3 AGRADECIMENTOS Ao amigo e orientador, Professor Rogério Aparecido Dedivitis, pelo auxílio e pelos verdadeiros ensinamentos de um mestre, sempre me guiando pelo caminho da certeza, da paz e da sabedoria nas Luzes de seu conhecimento. O meu sincero MUITO OBRIGADO! Ao Professor Abrão Rapoport, coordenador do Curso de Pós- Graduação do Hospital Heliópolis, pela amizade, conselhos e sinceras opiniões nestes anos de estudo. Ao Professor Nelson Fontana Margarido, titular da Disciplina de Técnica Cirúrgica da Universidade de Mogi das Cruzes. Verdadeiro Amigo, por conduzir-me sempre em direção à Luz. Ao amado irmão, Aluísio Andrade Júnior, por ter participado diretamente em minha formação cirúrgica e pela correção do exame clínico de todos os pacientes, com a paciência que só você possui. Ao amigo, irmão e sócio, Marcelo Caetano Mello pela dedicação aos nossos pacientes e por me escutar e apoiar em todos os momentos, mesmo quando errei. Ao amigo e companheiro de inúmeras horas cirúrgicas, Luiz Gustavo Centeno Ferraz, pela perfeição na qual operou e participou diretamente de todos os casos aqui listados. Juntos conseguimos operar todos os casos deste trabalho. Muito obrigado! Ao sempre amigo e fantástico irmão, Dr. Rogério Fenile, pelos incansáveis conselhos durante a elaboração desta dissertação e por conservar tão bela amizade há 23 anos, onde ainda nos falamos todas as manhãs. v

4 Ao amigo e perfeccionista, Dr. Kléber Simões do Espírito Santo, por rever e reclassificar todas as peças cirúrgicas, com tamanha dedicação. Ao amigo Adriano Zanon da Silva, pela revisão das lâminas deste estudo. Ao Guilherme Miguel Mitne, pelo perfeito trabalho estatístico aqui realizado. À sobrinha Ludmila Miranda Favero, pela revisão e tradução dos textos médicos. À amiga Maria Helena Vargas, pela carinhosa e pacienciosa correção e diagramação deste trabalho. Aos funcionários do Curso de Pós-Graduação do Hospital Heliópolis, em especial as amigas Rosicler Aparecida Melo e Selma Pagotto, por acreditarem neste estudo e estimularem para que o sonho chegasse ao final. Ao Professor Sérgio Altino Franzi pela oportunidade de realização deste estudo. À Walter e Sueli Paulette, pelos constantes estímulos à minha formação moral e acadêmica. Aos amigos verdadeiros e companheiros de ensino da Disciplina de Técnica Cirúrgica da Universidade de Mogi das Cruzes, Dr. Carlos Guilherme Giazzi Nassri, Dr. Carlos Mateus Rotta e Dr. Roberto Storte Matheus, por fazerem mais felizes todas as nossas segundas feiras. À Dra Lígia Alda Terzian Rodrigues, por participar diretamente em minha formação cirúrgica e por operar comigo há 10 anos. À Dra. Lyege de Oliveira por acompanhar-me na tarefa árdua da cirurgia. vi

5 Aos meus amados alunos da graduação do terceiro e sexto ano médico da Universidade de Mogi das Cruzes, pelo incentivo constante ao estudo. A Diretoria Clínica do Hospital Luzia de Pinho Melo, em especial ao Dr. Milton Mioshi, por ter acreditado e favorecido a realização de nosso trabalho. À Diretoria da Sociedade Paulista para o Desenvolvimento da Medicina (SPDM) pelo apoio ao nosso trabalho. Aos funcionários do Serviço de Arquivo Médico (SAME) do Hospital das Clínicas Luzia de Pinho Melo, em especial a Srta. Luiza por ajudar-me no levantamento e facilitar a captação dos dados do prontuário médico. A todos os pacientes que participaram deste estudo. Sem vocês, a minha profissão não teria existido. Obrigado por terem me dado a oportunidade de poder tratá-los. Sempre serei grato. vii

6 SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS Lista de tabelas Lista de figuras Lista de gráficos Resumo Abstract 1 INTRODUÇÃO OBJETIVOS REVISÃO DA LITERATURA Infiltração Perineural Invasão Muscular CASUÍSTICA E MÉTODOS Casuística Caracterização da amostra Métodos Análise dos dados Análise histopatológica Análise Estatística RESULTADOS Avaliação do Karnofsky Performance Status (KPS) Associação entre as recidivas locais e loco-regionais associadas com o óbito, infiltração perineural, invasão muscular e padrão de invasão muscular Associação entre a presença de metástase à distância, infiltração perineural, invasão muscular e padrão de invasão muscular Análise da sobrevida DISCUSSÃO CONCLUSÕES ANEXOS REFERÊNCIAS APÊNDICES Bibliografia Consultada viii

7 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS HE - Hematoxilina-eosina HPV - Papiloma vírus humano KPS - Variável performance status de Karnofsky pm - Presença de metástase a distância pn - Presença de linfonodos histopatológicos comprometidos no esvaziamento cervical pt - Histopatologia do tumor primário ptnm - Estádio histopatológico SBCCP - Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço SPDM - Sociedade Paulista para o Desenvolvimento da Medicina TNM - Classificação Internacional das Neoplasias Malignas ix

8 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Queixa principal Tabela 2 - Sítio primário Tabela 3 - Tipo de invasão muscular Tabela 4 - Tempo de sobrevivência e infiltração perineural Tabela 5 - Tempo de sobrevivência e invasão muscular x

9 LISTA DE FIGURAS Figura 1- Padrão de invasão muscular tipo pushing. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 5) Figura 2 - Padrão de invasão muscular tipo bands. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 1) Figura 3 - Padrão de invasão muscular tipo cords. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 13) Figura 4 - Padrão de invasão muscular tipo dissociation. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 23) Figura 5 - Padrão de infiltração perineural, lâmina corada por HE com aumento de 400 X (Caso ID 3) xi

10 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1 - Curva de sobrevivência segundo estimador de Kaplan- Meier Gráfico 2- Presença de sobrevida de pacientes com se sem infiltração perineural Gráfico 3- Curva de sobrevivência, segundo estimador de Kaplan- Meier comparando os grupos com e sem infiltração perineural e óbito Gráfico 4- Sobrevida cumulativa relacionada à doença com e sem invasão muscular Gráfico 5 - Curva de sobrevida segundo estimador de Kaplan- Meier dos grupos com e sem invasão muscular e óbito xii

11 RESUMO Introdução: O carcinoma epidermóide da cavidade oral e da orofaringe apresenta múltiplos fatores histopatológicos e clínicos que poderiam explicar suas altas taxas de recorrência loco-regional. Objetivos: Correlacionar a infiltração perineural e o padrão de invasão muscular através da reclassificação histopatológica de carcinoma epidermóide avançado da boca e orofaringe, com a evolução dos pacientes submetidos a tratamento cirúrgico, quimioterápico e radioterápico. Métodos: Cento e três prontuários de pacientes diagnosticados com carcinoma epidermóide avançado da boca e da orofaringe foram avaliados no período entre janeiro de 2005 e agosto de 2008; tais pacientes foram admitidos no Hospital de Clínicas Luzia de Pinho Melo, em Mogi das Cruzes, São Paulo. Após a escolha de 33 casos de acordo com o critério de elegibilidade (confirmação histológica de carcinoma epidermóide da boca ou da orofaringe, pacientes não tratados previamente, pacientes submetidos a tratamento com a finalidade curativa e estádios clínicos III e IV), houve reavaliação com o corte de blocos histológicos dos pacientes, onde a presença de infiltração perineural e o tipo de invasão muscular foram avaliados. Resultados: Dos 33 casos, 48,5% foram positivos para infiltração perineural, enquanto 84,9% apresentaram invasão muscular. O tipo mais comum de invasão muscular foi a do tipo cords, com 33,3% de ocorrência. Quando comparada à presença da doença, recorrência da doença e à metástase à distância, a infiltração perineural não mostrou significância estatística. A invasão muscular também não apresentou significância estatística quando comparada ao KPS. A significância estatística foi observada quando da comparação entre os tipos de invasão muscular (dissociation) e a presença de metástase à distância. Através da análise da curva de sobrevivência, foi possível concluir que pacientes com infiltração perineural e com invasão muscular vivem menos. Também obtivemos um resultado próximo entre a média e a mediana dos casos de infiltração perineural e invasão muscular presentes e óbito. Conclusão: Há um pior prognóstico para casos com invasão muscular do tipo dissociation. Pacientes com infiltração perineural e invasão muscular apresentam uma menor taxa de sobrevivência quando comparados a pacientes que não apresentam tais fatores histopatológicos. Descritores: Carcinoma de Células Escamosas. Neoplasias Bucais. Neoplasias Orofaríngeas. Prognóstico. xiii

12 ABSTRACT Introduction: Oral cavity and oropharynx squamous cell carcinoma presents multiple clinical and histopathological factors, which could explain its high rates of loco-regional recurrences. Aims: To correlate perineural infiltration and muscular invasion pattern through histopathological reclassification of advanced mouth and oropharynx squamous cell carcinoma, with the evolving of patients submitted to surgical treatment, to radiotherapy or to chemotherapy. Methods: One hundred and three medical charts from patients diagnosed with advanced mouth and oropharynx squamous cell carcinomas were evaluated within the period of January 2005 and August 2008; these patients were admitted in the Hospital de Clínicas Luzia de Pinho Melo, in Mogi das Cruzes, São Paulo. Thirty-three cases were selected according to the eligibility criteria (histological confirmation of mouth or oropharynx squamous cell carcinoma, patients which had not been previously treated, patients submitted to treatments with healing purposes and clinical stagings III and IV). A revaluation with the cutting of histological blocks from the patients was performed and, the presence of perineural infiltration and the type of muscular invasion were evaluated. Results: From the 33 cases, 48.5% were positive for perineural infiltration, whereas 84.9% presented muscular invasion. The most common type of muscular invasion was the cords type, with 33.3% of occurrence. When compared to the presence of the disease, disease recurrence and distance metastasis, perineural infiltration did not show any statistical significance. The muscular invasion did not present any statistical significance when compared to the KPS as well. Statistical significance was observed when comparing the types of muscular invasion (dissociation) and the presence of distance metastasis. Through the analysis of the survival curve, it was possible to conclude that patients with muscular invasion and perineural infiltration lived less. There was also a close result between the mean and the median of the present perineural infiltration and muscular invasion cases and death. Conclusions: There is a worse prognosis for cases with muscular invasion classified as dissociation. Patients with perineural infiltration and muscular invasion present a lower survival rate when compared to patients which do not present such histopathological factors. Key Words: Carcinoma, Squamous Cell. Mouth Neoplasms. Oropharyngeal Neoplasms. Prognosis. xiv

13 1 INTRODUÇÃO

14 INTRODUÇÃO - 2 O câncer da cavidade oral e da orofaringe corresponde ao décimo primeiro câncer mais comum entre a população mundial e a décima terceira causa de morte específica por câncer na mesma população. No Brasil as taxas de incidência estimada para o ano de 2006 em homens foram de 11/ habitantes (Magrin et al., 2008). Atualmente é o quinto tumor mais comuns entre homens no Brasil. Segundo Castro et al., 2008, o câncer da cavidade oral, é representado em cerca de 90% pelo carcinoma epidermóide, sendo o mais freqüente da região da cabeça e pescoço. Kamangar et al. (2006) relatam que, no mundo, a estimativa de novos casos de neoplasia, no ano de 2002, esteve na ordem de onze milhões e, destes, sete milhões evoluíram a óbito. Em relação à neoplasia de cavidade oral, Nagai et al. (1995) e Favero et al. (2007) afirmam que os fatores de risco para o desenvolvimento de câncer nessa região anatômica podem estar relacionados ao consumo de álcool, tabagismo, dieta rica em gorduras saturadas, fatores genéticos e moleculares. Além desses promotores e efetores potenciais de mutação e transformação neoplásica, Miller e Johnstone (2001) relacionam a ação de vírus, em particular, o papiloma vírus humano (HPV) de ter participação na promoção de neoplasias em cavidade oral.

15 INTRODUÇÃO - 3 O carcinoma epidermóide de cavidade oral possui múltiplos fatores clínicos, histopatológicos e de tratamento que poderiam explicar as altas taxas de recidivas loco-regionais, pois é sabido que também as condições demográficas, clínicas, histopatológicas e terapêuticas estão relacionadas a esses fatores (Magrin et al., 2008). Em relação ao estadiamento clínico desses tumores em nosso meio, o maior percentual dos pacientes que procuram cirurgiões de cabeça e pescoço é de pacientes portadores de neoplasia de estádios clínicos avançados e, nessas condições, a importância de realizar o correto estadiamento clínico para uma programação de tratamento apropriado e conseqüente controle da doença é imperativo. Pode-se considerar que o estádio clínico avançado desse tumor não é uma condição proibitiva de tratamento cirúrgico, pois, nessa possibilidade, há a associação com tratamento clínico oncológico concomitante ou mesmo adjuvante. Tem-se realizado a pesquisa e avaliação de fatores prognósticos, entre eles a possibilidade de invasão neoplásica muscular, seus tipos de invasão e espessura do tumor (Anneroth e Hansen 1984, Anneroth et al. 1987, Urist et al. 1987, Yueh et al. 1998, Osaki et al. 2000, Eckardt et al. 2004). Em relação ao padrão de invasão muscular, segundo Anneroth e Hansen (1984), este foi classificado em quatro graus, denominados menos infiltrativos (pushing e bands) e os mais infiltrativos (cords e dissociation) sendo que estes últimos são responsáveis pelas menores taxas de sobrevida 1. 1 Neste trabalho optou-se por manter os termos originais em inglês para a fidedignidade do trabalho original.

16 INTRODUÇÃO - 4 Entretanto, a infiltração perineural está relacionada com maior recidiva local e menores taxas de sobrevida. McMahon et al. (2003) deram importância à infiltração perineural como sendo o principal fator prognóstico e único de importância quando analisado separadamente. Interessados em contribuir para tais esclarecimentos, procuramos estudar a invasão muscular e seus tipos e a infiltração perineural no carcinoma epidermóide avançado da boca e também da orofaringe, no que diz respeito à análise histopatológica. Portanto, o grau histológico, espessura tumoral, margens de segurança, êmbolos vasculares, comprometimento linfonodal e também a infiltração perineural, a invasão muscular e o padrão de invasão tecidual, podem ser indicativos de importantes condições na escolha do tratamento adequado para esses pacientes. Assim, a associação de achados clínicos, histopatológicos e tratamento são fundamentais para um melhor entendimento do potencial biológico de agressividade destes tumores, no caso do carcinoma epidermóide de boca e orofaringe. O estudo que propomos contempla a importância da integração clínico-terapêutico e histopatológico para o estabelecimento de fatores prognósticos.

17 2 OBJETIVOS

18 OBJETIVOS - 6 Correlacionar a infiltração perineural e o padrão de invasão muscular, por meio da reclassificação histopatológica do carcinoma epidermóide avançado da boca e orofaringe, com a evolução de pacientes submetidos aos tratamentos cirúrgico, radioterápico e quimioterápico, por meio das seguintes associações: a) infiltração perineural e padrão de invasão muscular com prognóstico; b) infiltração perineural e padrão de invasão muscular com a sobrevida.

19 3 REVISÃO DA LITERATURA

20 REVISÃO DA LITERATURA Infiltração Perineural Carter et al. (1982) após estudarem tumores da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e esôfago cervical, concluem que grandes infiltrações nervosas e mais de um nervo infiltrado são fatores prognóstico de extrema gravidade. Soo et al. (1986) estudaram 239 casos de tumores da cavidade oral, faringe e laringe e concluíram que a infiltração perineural é um fator estatisticamente significante, aumentando as chances de recidiva locoregional, diminuindo a sobrevida, sendo um sinal de agressão biológica independentemente do tumor estudado por eles. Robbins et al. (1986) referem que a infiltração perineural pelo carcinoma epidermóide da cavidade oral é mais comum do que realmente se apresenta e está relacionado com maior incidência da recidiva local e menores taxas da sobrevida global. Calhoun et al. (1994) analisaram carcinoma epidermóide da boca, orofaringe, laringe e hipofaringe e concluíram que a localização do tumor primário não foi significativo, juntamente com o grau de diferenciação, porém, o tamanho do tumor primário, doença avançada no pescoço e também o estádio IV foram significativos quando comparados e estabelecidos a uma doença mais avançada, o pior prognóstico e a presença de metástase à distância.

21 REVISÃO DA LITERATURA - 9 Woolgar e Scott (1995), após estudo de 45 pacientes portadores de carcinoma epidermóide de língua oral e soalho oral, concluíram que a infiltração perineural é um fator preditivo positivo quando comparado com a presença de metástase cervical, dizendo que este fator prognóstico é muito importante. Mayers e Suen (1996) referem que os pacientes com infiltração perineural podem ou não apresentar quadro clínico próprio de invasão muscular, paralisia da função do nervo acometido ou ainda seu quadro clínico pode não estar relacionado com esses dois fatores. Sob o ponto de vista histológico, a infiltração perineural pode ocorrer simultaneamente com interferência no suprimento sangüíneo do nervo em questão, resultando em edema local, desmielinização ou mesmo necrose do nervo. Dos Santos et al. (1996) estudaram retrospectivamente 58 pacientes com carcinoma epidermóide do lábio inferior e concluíram que a infiltração perineural não foi um fator prognóstico com significância estatística em seu estudo, comprando-se evolução em cinco anos. O estudo da infiltração perineural teve importante avanço quando Fagan et al. (1998) publicaram estudo, onde nervos menores de um milímetro invadidos pelo carcinoma epidermóide da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe são um fator preditivo positivo na sobrevida. O mecanismo em que ocorre a infiltração perineural foi descrito por Gath e Brakenhoff (1999) como sendo necessária uma grande quantidade de células neoplásicas para que a barreira mucosa do espaço perineural seja ultrapassada, associando-se assim a uma doença localmente avançada.

22 REVISÃO DA LITERATURA - 10 Seguindo os critérios citados por Broders (1940) apud Sawair et al. (2003), após estudo de indivíduos com carcinoma epidermóide avançado da cavidade oral, conclui-se que o grau de queratinização tem maior associação com as recorrências regionais, maior chance de infiltração perineural, pior prognóstico e esse fato poderia, portanto, alterar o plano terapêutico. Segundo Shikama et al. (2003), que estudaram os fatores de recorrência do carcinoma epidermóide em cabeça e pescoço, a infiltração perineural acompanhada das margens ressecadas, invasão capsular dos linfonodos ressecados e estádio avançado da doença são fatores importante de recidiva. Quanto à importância da infiltração perineural, McMahon et al. (2003) estudando o carcinoma epidermóide da boca e da orofaringe em 332 casos, afirmam que a presença desse fator prognóstico indica radioterapia adjuvante e também comenta outros fatores como tumores T3 ou T4, ruptura capsular em linfonodos, acometimento de mais de um linfonodo ressecado e ainda margens de ressecção comprometidas pela neoplasia. A infiltração perineural é citada pelos autores como o principal fator de recidiva dessa neoplasia e também é o único fator isolado, provado e descrito. O estudo da infiltração perineural no carcinoma epidermóide da cavidade oral e da orofaringe foi avaliado quanto à sobrevida, recidiva local e regional e ainda presença de metástase à distância por Rahima et al. (2004). Esses pesquisadores avaliaram o grau de diferenciação do tumor, a invasão linfática e vascular, infiltração profunda, margens, comprometimento linfonodal e presença de infiltração perineural, sendo que suas conclusões

23 REVISÃO DA LITERATURA - 11 explicam importante associação entre a espessura tumoral (profundidade) e a infiltração perineural. Concluíram que esta última influencia a metástase loco-regional e também à distância, tendo um importante impacto na sobrevida, mudando o plano terapêutico com uma cirurgia mais ampla. Brandwein et al. (2005) afirmam que a infiltração perineural é um fator prognóstico tradicional e muito analisado no carcinoma epidermóide oral. Ojiri (2006) relata a infiltração perineural como uma forma de migração do tumor, disseminando por meio do endo e perineuro, causando um pior prognóstico e requerendo um tratamento mais agressivo quando se quer obter a cura. Liao et al. (2007) comparam 335 casos de carcinoma epidermóide da boca, somente estádios clínicos III e IVA. Concluíram que a infiltração perineural tem significância estatística como fator independente somente nos casos de pescoço negativo. Casos de pescoço positivo, a infiltração perineural não tem importância como fator prognóstico. Ramos et al. (2008) afirmam que todos os óbitos ocorridos durante sua análise, de 40 casos de carcinoma epidermóide de língua e soalho oral, em estádio precoce, tinham infiltração do espaço perineural e associa esse fator a um pior prognóstico e óbito.

24 REVISÃO DA LITERATURA Invasão Muscular O modo como o tumor invade os tecidos profundos e, entre eles, a musculatura, tem importância em relação ao prognóstico. Estudos comprovam que pacientes que apresentam um padrão de invasão tecidual classificada como do tipo 4 ou denominada dissociation mostram maior probabilidade de ocorrerem metástases. São classificados como de padrão de invasão mais infiltrativos, diferentemente do que ocorre com os grupos de padrão de invasão do tipo pushing (grupo 1) e os do tipo bands (grupo 2), que são denominados padrão de invasão menos infitrativos (Yamamoto et al., 1984; Crissman et al., 1984; Crissman, 1986). Anneroth e Hansen (1984) afirmam que o padrão de invasão tecidual do tipo dissociation pode ser definida como um fator prognóstico importante para o surgimento de metástases em carcinomas epidermóides da boca. Ainda como importante fator preditivo para a sobrevida, a invasão tecidual e seu padrão de invasão são muito comentados e discutidos, reafirmando o estudo anterior (Anneroth et al.,1987). Em estudo retrospectivo sobre recidiva loco-regional, Shah et al. (1976), concluíram que tumores infiltrativos e que apresentam margens comprometidas aumentam a probabilidade de falha de tratamento. A classificação de Broders (1941) foi estudada e comparada por Anneroth e Hansen (1984), onde 52 pacientes com carcinoma epidermóide avançado da língua oral e soalho oral foram comparados em sua estrutura de invasão tecidual, seu modo de invasão tecidual em relação à membrana basal e estádio da invasão tecidual, sendo este

25 REVISÃO DA LITERATURA - 13 último classificado como superficial, em cordões, com a presença de invasão muscular profunda ou mesmo das glândulas salivares e, por último, a chamada invasão tecidual maciça. Os autores concluíram que a morfologia do carcinoma epidermóide apresenta variação histopatológica acentuada, sendo, portanto, a classificação de Broders (1941) limitada em relação à avaliação do modo de invasão das estruturas, principalmente em relação ao estádio do tumor. Anneroth et al. (1987) propõem nova estrutura para análise histológica e morfológica. Afirmam que o início da infiltração neoplásica ocorre pela interface fina e que o quadro de infiltração requer uma análise em três dimensões, diferente daquela análise inicial feita por estes autores em Entretanto, os autores classificam o padrão de invasão tecidual em quatro graus, denominados pushing, bands, cords e dissociation. Crissman et al. (1984), após análise de 77 casos de carcinoma espinocelular da orofaringe tratados de modo neoadjuvante com radioteapia seguido de cirurgia, afirmam ser o padrão de invasão proposto por Anneroth e Hansen (1984), o único fator isolado preditivo para a sobrevida com p significante de 0,04. Urist et al. (1987) estudaram 87 pacientes com carcinoma epidermóide da cavidade oral e afirmam que a maior recorrência ocorre quando a invasão muscular é profunda e expressa mais do que seis milímetros. Nova comparação entre Anneroth et al. (1987) e Broders (1941) é realizada, dessa vez por Bryne et al.(1989). Esses autores concluíram que

26 REVISÃO DA LITERATURA - 14 somente a invasão tecidual tem valor significativo e, sendo assim, o critério proposto por Anneroth et al. (1987) é superior ao proposto por Broders (1941). Bryne et al. (1992) estudaram 96 casos de carcinoma epidermóide do soalho oral comparando o grau de queratinização, polimorfismo, mitose, infiltração plasmocitária e tipo de invasão tecidual, concluindo que o grau de invasão celular é associado com a agressividade tumoral. Bundgaard et al. (1996) analisaram vários fatores prognósticos e, entre eles, o tipo de invasão tecidual estudada por Anneroth et al. (1987), concluindo que o modo de invasão tecidual tem valor significativo relacionado à recorrência e, assim, ao pior prognóstico. Já o padrão de invasão não mostrou significância nesse estudo. Dos Santos et al. (1996), após estudarem 58 casos de carcinoma epidermóide do lábio inferior, concluíram que a invasão muscular (tipo mais infiltrativo) não foi um fator prognóstico com significância ao comparar cinco anos de evolução dessa doença. Outros fatores prognósticos foram estudados e classificados como grupo agressivo (mais infiltrativos - graus 3 e 4) e grupo não agressivo (menos infiltrativos graus 1 e 2) por Gluckman et al. (1997), não podendo estabelecer com clareza quais são os fatores agressivos e que fatores prognósticos separados não têm valor. Os efeitos da perda de peso, sintomas locais, invasão muscular do soalho oral foram observados por Yueh et al. (1998), que estudaram 308 pacientes com câncer da cavidade oral e orofaringe, comparando-os com a recorrência, persistência de doença e a presença de segundos tumores

27 REVISÃO DA LITERATURA - 15 primários e concluíram que pacientes com invasão muscular profunda têm 5% de sobrevida em um ano e que os piores fatores para a mortalidade são a invasão muscular e a perda de peso (caquexia). Em relação à paralisia dos grupos musculares da língua, poderá ocorrer, segundo King et al. (1999), devido a invasão do grupo muscular (tipo dissociation) ou do nervo hipoglosso e ratifica a presença de carcinoma epidermóide em estádio clínico avançado. A invasão muscular foi relatada juntamente com as metástases locoregionais e à distância por Osaki et al. (2000), onde a invasão do tipo dissociation desencadeia a perda do controle local do carcinoma epidermóide da cavidade oral. Dedivitis et al. (2003), em estudo comparando o modo de invasão tecidual e a sobrevida no carcinoma espinocelular da língua oral, concluíram que os tipos de infiltração tecidual mais agressivos, chamados pelos autores de grupos celulares sem limites distintos, crescimento em cordões e crescimento do tipo difuso, foi um fator de pior prognóstico devido a observância de maior freqüência de metástases regionais. Quando comparados carcinoma epidermóide de soalho da boca e da língua em estádios clínicos I e II e análise de presença de metástases ocultas, a invasão muscular é o único fator prognóstico presente em ambos os sítios cirúrgicos, com significância estatística e pode estar associado ao fator prognóstico de sobrevida livre de doença segundo Amaral et al. (2004). Eckardt et al.(2004) concluíram que, após estudo comparativo de 100 pacientes, avaliando-se as recidivas de carcinoma epidermóide em cabeça e

28 REVISÃO DA LITERATURA - 16 pescoço, que as variáveis espessura e invasão muscular são fatores prognósticos importantes em relação à sobrevida global. Nemeth et al. (2005), após estudo de carcinomas epidermóides da cavidade oral, conclui que o prognóstico destes tumores é por demais pobre e atribui dentre os fatores principais o modo de invasão tecidual. Liao et al. (2008) analisaram 827 casos consecutivos de carcinoma epidermóide de boca e sua sobrevida e concluíram que fatores prognósticos independentes, tais como a margem patológica e espessura tumoral maior ou igual a 10 milímetros, influenciaram diretamente o controle local da doença, a sobrevida global e sobrevida livre de doença. Natori et al. (2008), analisando exames ultra-sonográficos préoperatórios intra-orais em 110 pacientes portadores de carcinoma epidermóide de língua, comparando-os com os cortes histopatológicos e com a presença de metástases cervicais, concluíram que o padrão de invasão do tipo dissociation obtiveram significância estatística em relação à sobrevida e, portanto, são fatores prognósticos. Yang et al. (2008) citam o padrão de infiltração ora comparado por Anneroth e Hansen (1984), Anneroth et al. (1987) e Bryne et al. (1989), em padrão de invasão 3 e 4, como um fator agressivo, porém, nessa série estudada e comparando-se 119 casos de câncer de língua, essa classificação de padrão de invasão mais infiltrativa, mesmo ocorrendo em 92% dos casos, não estão associados com a diminuição de sobrevida global, que pode ser observada somente nos casos da presença de tumores satélites com distância maior que 0,5 milímetros do tumor principal.

29 4 CASUÍSTICA E MÉTODOS

30 CASUÍSTICA E MÉTODOS Casuística Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Heliópolis, em 13 de novembro de 2007, sob nº 581 (Apêndice A) e pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Luzia de Pinho Melo em 17 de julho de 2008 (Apêndice B). Foram avaliados retrospectivamente 103 prontuários de pacientes com diagnóstico histopatológico de carcinoma epidermóide avançado da boca e orofaringe (estádios clínicos III e IV), no período de janeiro de 2005 a agosto de 2008, admitidos no Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital de Clínicas Luzia de Pinho Melo, em Mogi das Cruzes - SP, entidade administrada pela Sociedade Paulista para o Desenvolvimento da Medicina (SPDM), para tratamento com intenção curativa. O estudo baseou-se no estudo de dados, onde foi avaliado o exame propedêutico dos pacientes admitidos, por meio do exame clínico da boca, orofaringe e pescoço na admissão no Serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Critérios de inclusão: Foram avaliados os registros dos prontuários médicos que preencherem os seguintes critérios de elegibilidade: - confirmação histológica de carcinoma epidermóide primário da boca ou da orofaringe;

31 CASUÍSTICA E MÉTODOS pacientes não submetidos a tratamento oncológico prévio; - pacientes submetidos a tratamento com finalidade curativa; - estádio clínico III ou IV. Critérios de exclusão Foram excluídos do presente estudo, prontuários de pacientes que obedeceram um ou mais do seguintes critérios: - pacientes onde o tratamento principal foi diferente da cirurgia; - pacientes onde a radioterapia ou a quimioterapia foram tratamentos prévios a cirurgia; Caracterização da amostra Pela análise descritiva dos dados epidemiológicos específicos observamos que 25 (75,8%) eram do gênero masculino e 8 (24,2%) feminino e que houve prevalência de brancos com 23 (69,7%) dos pacientes. A média de idade variou de 44 a 79 anos nos homens com média de 58,2 e de 41 a 77 nas mulheres com média de 60,8. Na Tabela 1, podemos observar a distribuição dos pacientes com relação à queixa principal, sendo que ferida e dor na boca corresponderam a 66,7%.

32 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 20 Tabela 1 - Queixa principal Queixa Número de pacientes % Ferida/boca 12 36,4 Dor/boca 10 30,3 Caroço 6 18,2 Disfagia 4 12,1 Rouquidão 1 3,0 Total ,0 Com relação aos hábitos dos pacientes, o tabagismo mostrou-se presente em 81,8% deles, e o etilismo presente em 63,6%. Quando associamos o etilismo e o tabagismo, a presença de ambos ocorreu em 60% dos casos. Na Tabela 2, observamos a distribuição dos pacientes com relação ao sítio primário. Tabela 2 - Sítio primário Sítio primário Número de pacientes % Lábio 8 24,2 Base da língua 6 18,2 Palato duro 5 15,2 Soalho 4 12,1 Língua oral 3 9,1 Tonsila 3 9,1 Palato mole 3 9,1 Região jugal 1 3,0 Total ,0 Na avaliação das distribuições da classificação ptnm, observamos que em relação às variáveis pt de tumores iniciais 9 (27,3%) dos casos e 24 (72,7%) eram estadiados como avançados. Já em relação ao pn 19 (57,6%)

33 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 21 eram pn0 e 11 (33,3%) pn+. Tivemos 100% dos pacientes com pm0. Houve quatro casos onde o pt foi 1, ou seja, o estádio patológico do tamanho do tumor era de até 2 cm, porém o estádio do pescoço era pn2b ou pn2c, o que mudou o estádio clínico para IVA. Cabe ressaltar que todos os 33 casos foram operados e 75% (n= 25) foram submetidos a tratamento combinando com radioterapia adjuvante (Anexo A). 4.2 Métodos Após a coleta dos dados, foi feita uma reavaliação, com recorte dos blocos histológicos dos pacientes selecionados, sendo avaliados a presença ou não de infiltração perineural e o tipo de invasão muscular quando da sua presença. Outros dados também foram avaliados, tais como: estádio patológico (ptnm), sítio primário da lesão, invasão vascular e linfática, sendo todos esses dados tabulados em planilha específica (Anexo B) Análise dos dados Os dados foram analisados independentemente por dois pesquisadores (EF e LGCF), ambos especialistas pela Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (SBCCP), chamados de pesquisador 1 (EF) e pesquisador 2 (LGCF), os quais foram responsáveis pela tabulação dos dados do exame loco-regional. Foram lançadas também as avaliações propedêuticas do lábio superior e inferior, mucosa jugal, gengivas, língua, loja tonsilar, tonsilas, pilares, base da

34 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 22 língua, bem como o exame clínico das cadeias linfonodais cervicais. Os pesquisadores atualizaram os estadiamentos clínicos dos pacientes com carcinoma epidermóide avançado da boca e da orofaringe, segundo a Classificação Internacional dos Tumores - UICC (Sobin e Wittekind, 2002) Nos prontuários médicos em que os pesquisadores encontraram discordância no exame clínico (estádios clínicos) foram levados para discussão prévia entre os mesmos e aqueles onde não houvesse concordância entre os pesquisadores foram submetidos a um terceiro pesquisador (AAJr), determinando a correta avaliação de estadiamento clínico. O exame da boca e da orofaringe foi feito com o paciente sentado, usando luva, luz do tipo lanterna específica e espátula de madeira. Foram avaliados, na seqüência, os lábios superior e inferior, gengivas, soalho da boca, língua oral,palato duro, o palato mole, lojas tonsilares, tonsilas palatinas e a parede posterior da orofaringe. A base da língua foi examinada pelo toque digital direto e da laringoscopia indireta Análise histopatológica Foram feitos novos recortes das peças cirúrgicas de 33 pacientes selecionados e realizadas novas análises, onde foi dada atenção à presença ou não de infiltração perineural e invasão muscular e seu tipo específico. Essa análise foi realizada por dois médicos patologistas (KSES e AZS). Quando houvesse dúvida entre a análise dos dois, foi feita reunião com ambos para discussão do caso discordante. Casos onde não houvesse concordância foram submetidos a uma terceira análise por outro médico patologista (RCO).

35 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 23 Os blocos foram preparados da seguinte maneira: dos blocos de parafina originais foram retiradas novas secções histológicas com 4 µm de espessura, por meio de micrótomo Leica e submetidas a protocolo de coloração pela HE conforme descrito a seguir: - desparafinização em xilol a 60 C por 10 minutos e Xilol em temperatura ambiente por 10 minutos; - hidratação em três passagens em álcool absoluto, álcool 95% e álcool 80%, respectivamente; - hidratação em água corrente, água destilada; - hematoxilina de Harris por três minutos; - lavagem em água corrente e água destilada; - oito imersões em solução de hidróxido de amônio 0,5% - lavagem em água corrente e água destilada; - passagens sucessivas em álcool 50%, álcool 80% e álcool absoluto; - eosina por dois minutos; - quatro passagens em álcool absoluto para desidratação; - diafanização em xilol (quatro passagens); - montagem em Entellan (Merck, EUA). Foram estudados o tipo do tumor, tipo de invasão muscular seguindo os critérios de Anneroth et al. (1987) e a presença ou não de infiltração perineural. Outros detalhes, como a embolização vascular e linfática e o comprometimento das margens cirúrgicas também foram observados e considerados. Tudo foi anotado em planilha específica (Anexo C). A seguir,

36 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 24 foi refeito o estádio patológico de cada caso (pt pn pm) e estadiado clinicamente em estádio clinico III, IVA, IVB ou IVC. Após o novo recorte dos blocos, foram analisadas as seguintes variáveis: - infiltração perineural; - invasão muscular; - tipo de invasão tecidual (pushing, bands, cords ou dissociation); - tamanho do tumor (pt); - presença de linfonodos comprometidos no esvaziamento cervical (pn); - presença ou não de embolização vascular; - presença ou não de embolização linfática; - comprometimento das margens cirúrgicas. O tipo de invasão muscular foi avaliado microscopicamente por dois médicos patologistas, segundo a classificação publicada por Anneroth et. al. (1987). Foi considerada a invasão tecidual, como a invasão muscular do grupo estudado. São quatro os tipos de invasão muscular, assim classificados e analisados (Quadro 1): - Tipo 1 - bordas bem definidas ou mesmo invasão questionável também chamado de pushing (Figura 1); - Tipo 2 - invasão em cordões sólidos infiltrativos, membrana basal menos definida, também chamado de bands (Figura 2);

37 CASUÍSTICA E MÉTODOS Tipo 3 - invasão em grupos celulares pequenos e dispersos, com fina infiltração, com número de células em cada grupo não sendo menor que 15, também chamado de cords (Figura 3); - Tipo 4 - Invasão celular difusa, difundida e por vezes fazendo um único grupo difusos, ou ainda vários grupos menores, chamado de dissociation (cordlike type, widespread). Quadro 1 - Distribuição do padrão de invasão, segundo Anneroth et al. (1987) Tipo Modo de invasão Padrão de invasão Sinonímia utilizada 1 Bordas bem definidas Superficial Pushing 2 Invasão em cordões sólidos infiltrativos 3 Grupos celulares pequenos e dispersos Restrito á lâmina própria Envolvendo músculo e glândulas salivares Bands Cords 4 Dissociação celular marcante Invasão profunda e difusa Dissociation(Cordlike type Widespread)

38 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 26 Figura 1- Padrão de invasão muscular tipo pushing. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 5) Figura 2 - Padrão de invasão muscular tipo bands. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 1)

39 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 27 Figura 3 - Padrão de invasão muscular tipo cords. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 13) Figura 4 - Padrão de invasão muscular tipo dissociation. (A) figura esquemática segundo Anneroth et al. (1987); (B) Lâmina corada por HE com aumento de 100 X (Caso ID 23) A infiltração perineural foi classificada como presente quando a estrutura neural esteve parcial ou completamente circundada por blocos de células epiteliais neoplásicas (Figura 5).

40 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 28 Figura 5 - Padrão de infiltração perineural, lâmina corada por HE com aumento de 400 X (Caso ID 3) 4.3 Análise Estatística Foram feitos os seguintes estudos: análise descritiva unidimensional, análise descritiva multidimensional, associação e dependência de dados qualitativos e análise de sobrevivência. O estudo estatístico referiu-se à avaliação de 33 pacientes submetidos à cirurgia como tratamento ao carcinoma epidermóide avançado de boca e orofaringe. O estudo, de caráter descritivo analítico, buscou identificar o perfil dos pacientes, além de testar a possível associação entre algumas variáveis levando-se em conta o status observado no período do estudo. A análise foi dividida em duas partes. A primeira, descritiva, dando uma visão geral dos pacientes e verificando a associação de variáveis

41 CASUÍSTICA E MÉTODOS - 29 considerando-se a situação do paciente (variável performance status [KPS]) na data da última avaliação. Já a segunda parte, denominada análise de sobrevivência, determinou taxa e média de sobrevida dos pacientes e verificou a possível influência de algumas covariáveis em suas curvas de sobrevivência. Foi realizado o teste exato de Fischer, devido ao número de casos. Foi utilizada a seguinte execução: - 20 < N < 40; - Máximo de 20% das caselas com freqüência esperada menor do que 5. O nível de significância usado (α) foi de 5%, ou seja, α= 0,05 para todas as comparações.

42 5 RESULTADOS

43 RESULTADOS - 31 A observação dos pacientes variou de um a 41 meses, com uma média de 14 meses. Quanto ao óbito, este ocorreu em média aos 15 meses de acompanhamento, com mediana de 10 meses e com um valor menor de cinco e maior de 29 meses após a data de início do estudo. Observou-se que a infiltração perineural esteve presente em 17 pacientes, o que corresponde a 51,5% da amostra. Já a invasão muscular foi presente em 28 casos, o que corresponde a 84,9% da amostra. Na Tabela 3, observa-se a distribuição dos pacientes com relação ao tipo de invasão muscular, sendo que os tipos mais infiltrativos (cords e dissociation) mostravam-se em 48,5%. Tabela 3 - Tipo de invasão muscular Tipo de invasão muscular Número de pacientes % Cords 11 33,3 Bands 9 27,3 Dissociation 5 15,2 Pushing 3 9,1 Total 28 84,9

44 RESULTADOS Avaliação do Karnofsky Performance Status (KPS) O KPS determina a situação do paciente no momento da última avaliação, ou seja, essa situação pode mudar com a evolução. Vinte e cinco (80,6%) pacientes estavam vivos sem a doença e seis (19,3%), mortos pelo câncer. Houve duas censuras, representadas por dois indivíduos que morreram de outras causas, diferentes da aqui estudada. O KPS foi avaliado como quatro tipos diferentes de variáveis: paciente vivo e sem doença; paciente vivo e com doença; paciente morto por outras causas e este foi um fator de censura; e paciente morto pela doença. Dentre as mortes pelo tumor, do total de seis casos, houve três mortes com a presença de infiltração perineural e três sem apresentarem esse fenômeno. Quando se estudou a invasão muscular, observou-se um caso de óbito sem este fenômeno e, em cinco casos de óbito, a invasão muscular esteve presente. Quanto ao tipo de invasão muscular dos cinco casos que evoluíram para óbito, houve dois casos classificados como cords e três casos classificados como dissociation. Ao comparar-se a variável morte pelo tumor com a infiltração perineural e invasão muscular e padrão de invasão muscular, não se obteve significância estatística (p= 1; p= 1; p= 0,07 respectivamente). No entanto, ao cruzarem-se os dados morte pelo tumor e padrão de invasão muscular, pode-se observar um valor de p próximo do corte de 5% (p= 0,07). Esse fato ocorreu com os casos mais infiltrativos (cords e dissociation).

45 RESULTADOS Associação entre as recidivas locais e loco-regionais associadas com o óbito, infiltração perineural, invasão muscular e padrão de invasão muscular Encontraram-se três casos de recorrência local, que correspondem a 9,1% dos casos estudados e um caso de recorrência regional (3%). As variáveis recidiva local e recidiva loco-regional foram também agrupadas e estudadas em conjunto com o óbito, pois, dessa forma, teve-se uma visão da presença de doença em atividade e do óbito. Quando comparada essas variáveis em conjunto e a presença de infiltração perineural, não se obteve significância estatística (p= 0,68). Na comparação com as variáveis invasão muscular e padrão de invasão muscular, também não se obteve significância estatística (p= 1 e p= 0,08, respectivamente). No caso do padrão de invasão muscular, o valor de p de 0,08 chama a atenção e está relacionado com doença mais invasiva no tecido muscular (cords e dissociation) 5.3 Associação entre a presença de metástase à distância, infiltração perineural, invasão muscular e padrão de invasão muscular A metástase à distância ocorreu em três casos (9,1%). Em todos os casos, o local foi o pulmão. É importante relacionar que todos os pacientes em quem a metástase à distância esteve presente (n= 3), pertencem ao grupo que morreram da doença (ID 3, 30 e 32). Em todos os casos de metástase à distância os casos foram classificados como dissociation. A variável infiltração perineural não mostrou significância estatística (p= 0,60), assim também ocorreu ao comparar-se a invasão muscular (p=1).

46 RESULTADOS - 34 Quando se comparou a variável padrão de invasão muscular, houve significância estatística (p= 0,04). 5.4 Análise da sobrevida Em relação à análise de sobrevida, apresentamos os tempos médios e mediano dos seis pacientes que morreram pela doença inicial, considerando como censura as duas mortes ocorridas por outras causas totalizando oito pacientes com evolução para óbito. Assim, o tempo de sobrevida considerado será o decorrido entre a data da cirurgia e a data da última avaliação. O tempo máximo de observação foi de 41 meses. O primeiro óbito decorreu cerca de cinco meses da data da primeira observação. Gráfico 1 - Curva de sobrevivência segundo estimador de Kaplan-Meier

47 RESULTADOS - 35 Ao analisar-se o gráfico de sobrevida, conclui-se que, com cerca de 30 meses de acompanhamento, encontraram-se aproximadamente 60% dos paciente ainda vivos. Gráfico 2- Presença de sobrevida de pacientes com se sem infiltração perineural Quando se analisou a curva de sobrevida em relação a pacientes com e sem infiltração perineural, observou-se o não cruzamento das linhas, os casos positivos apresentam a curva abaixo dos pacientes sem infiltração perineural (Gráfico 2).

48 RESULTADOS - 36 Gráfico 3- Curva de sobrevivência, segundo estimador de Kaplan- Meier comparando os grupos com e sem infiltração perineural e óbito O Gráfico 3, que considera somente os casos que evoluíram a óbito e compara a infiltração perineural, permitiu concluir que os pacientes com infiltração perineural viveram menos ao comparados com aqueles que não tiveram este fenômeno histopatológico. Pelas médias, pode-se dizer que, nos pacientes que não tiveram infiltração perineural, o óbito ocorreu até próximo do vigésimo mês de seguimento (19,4 meses), enquanto que a média dos pacientes com positividade para essa variável faleceram até próximo do nono mês de seguimento (8,7 meses), com mediana de 9,3 meses. No entanto, os testes

49 RESULTADOS - 37 de Log-Rank e Wilcoxon de homogeneidade, demonstraram não haver significância estatística (p = 0,23 e p = 0,28, respectivamente) (Tabela 4). Tabela 4 - Tempo de sobrevivência Tempo de sobrevivência e infiltração perineural Sem infiltração perineural Com infiltração Perineural Médio 19,4 8,7 Mediano 19,8 9,3 Foram observadas diferenças entre o tempo médio de sobrevida dos pacientes que tiveram a invasão muscular (9,1 meses) contra 29,2 meses daqueles que não tiveram tal ocorrência histopatológica. A diferença é bem nítida também em relação à mediana. Pelos testes de homogeneidade, temos ao nível de significância de 5%, a rejeição da hipótese de igualdade entre os grupos segundo o teste Log-Rank (p= 0,04), e a não rejeição segundo o teste de Wilcoxon (p= 0,06). Como o teste Log- Rank é mais significante que o teste de Wilcoxon por dar mais peso aos maiores tempos de sobrevivência, foi utilizado este para confirmar que o tempo de sobrevivência dos pacientes que não tiveram invasão muscular é maior que o dos que tiveram a invasão, sem esquecer-se que esse grupo possui apenas um indivíduo com valores válidos (Tabela 5 e Gráficos 4 e 5). Tabela 5 - Tempo de sobrevivência Tempo de sobrevivência e invasão muscular Sem invasão Muscular Com invasão Muscular Médio 29,2 9,1 Mediano 29,2 9,3