Espessura tumoral como fator de risco independente para a recorrência precoce em portadores de carcinomas espinocelulares da cavidade oral

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1 Artigo Original Espessura tumoral como fator de risco independente para a recorrência precoce em portadores de carcinomas espinocelulares da cavidade oral Tumor thickness as an independent risk factor of early recurrence in oral cavity squamous cell carcinoma Leandro Luongo de Matos 1 Fábio Roberto Pinto 1 Marco Aurélio Vamondes Kulcsar 2 Beatriz Godoi Cavalheiro 1 Evandro Sobroza de Mello 3 Venâncio Avancini Ferreira Alves 4 Cláudio Roberto Cernea 5 Lenine Garcia Brandão 6 Resumo Introdução: A espessura tumoral é reconhecidamente um fator de risco para a presença de metástases ocultas e para menor sobrevivência em carcinoma espinocelular da cavidade oral, porém o tratamento adjuvante desses pacientes não foi alterado. O intervalo livre de doença é outro fator associado a pior prognóstico, e é sabido que as recorrências precoces também diminuem a sobrevivência desses pacientes. Objetivo: Determinar se a espessura tumoral é um fator de risco para recorrências precoces em portadores de carcinomas espinocelulars de cavidade oral operados. Pacientes e Métodos: Estudo de coorte retrospectivo conduzido no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) com 57 pacientes portadores de carcinomas espinocelulars de boca, exceto lábios, e virgens de tratamento prévio. Analisou-se o desenvolvimento de recorrência de doença (locorregional ou a distância) nos primeiros 12 meses após o tratamento inicial. Os aspectos histopatológicos dos espécimes foram analisados. Resultados: Espessura tumoral maior do que 10 mm (p=0,034), invasão angiolinfática (p=0,001), invasão perineural (p=0,041) e metástases linfonodais cervicais (p=0,021) apresentaram associação com menor sobrevivência livre de doença no primeiro ano após o tratamento (teste de LogRank). À análise multivariada, a espessura tumoral maior que 10 mm foi identificada como um fator de risco independente de progressão inicial da doença. A radioterapia pós-operatória pareceu representar um fator protetor contra a progressão inicial dos tumores com espessura superior a 10 mm. Conclusão: A espessura tumoral superiores a 10 mm representa um fator de risco independente para a progressão precoce do carcinoma espinocelular de cavidade oral cirurgicamente tratado. Terapias adjuvantes, especialmente a radioterapia, devem ser consideradas, a despeito da coexistência de outros fatores histológicos de risco bem estabelecidos. Descritores: Carcinoma de Células Escamosas; Boca; Radioterapia; Prognóstico. Abstract Introduction: Tumor thickness has been recognized as a risky factor for occult regional metastasis and survival in oral squamous cell carcinoma. Nevertheless, the adjuvant treatment of these neoplasms did not change regarding the thickness of the tumor. Disease-free interval is another factor associated with prognosis in head and neck cancer, and, it is known that early recurrences adversely affect survival. Objective: To determine if tumor thickness is a risk factor related to the development of early recurrences in surgically treated oral cavity squamous cell carcinoma. Methods: Retrospective cohort study conducted at Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Results: Fifty-seven patients with oral cavity squamous cell carcinoma (excluding lip tumors and patients previously submitted to any treatment) were analyzed regarding the occurrence of an early disease progression (locoregional or distant metastasis) within the first 12 months after initial treatment. Tumor thickness and other histological characteristics related to the development of recurrence up to one year after treatment were tested. Results demonstrated that tumor thickness greater than 10 mm (P=0.034), as well as angiolymphatic invasion (P=0.001), perineural invasion (P=0.041) and lymph node metastasis (P=0.021) were associated with a worse 12-month disease-free survival (Log-Rank test). In multivariate analysis, tumor thickness greater than 10 mm emerged as an independent risk factor for early recurrence in oral cavity tumors (HR=3.4, CI95%: ; P= Cox regression). Post-operative radiotherapy seems to be a protective factor for early recurrences in patients with tumor thickness greater than 10 mm (P= Log-Rank test; HR=0.32, CI95%: , P= Cox regression). Conclusion: The results of the present research suggest that tumor thickness greater than 10 mm may be an independent adverse factor for early progression of surgically treated oral cavity squamous cell carcinoma. Adjuvant therapies, in particular post-operative radiotherapy, should be advocated in this group of patients, regardless of the co-existence of other well described histological risk factors. Key words: Carcinoma, Squamous Cell; Mouth; Radiosurgery; Prognosis. 1) Doutorado. Médico (a) Assistente - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 2) Doutorado. Chefe de Clínica - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 3) Doutorado. Chefe de Clínica - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - Disciplina de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 4) Livre Docente. Professor Titular - Disciplina de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. 5) Professor Livre-Docente. Professor Associado da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo. 6) Livre Docente. Professor Titular - Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Instituição: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo / SP Brasil. Correspondência: Fábio Roberto Pinto - Rua Carlos Tiago Pereira, 915, apto São Paulo / SP - Brasil - CEP: Tel/Fax: (+55 11) / lmatos@amcham.com.br Artigo recebido em 31/07/2013; aceito para publicação em 25/11/2013; publicado online em 31/03/2014. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. 6 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 6-11, janeiro / fevereiro / março 2014

2 INTRODUÇÃO O diagnóstico do carcinoma espinocelular (CEC) da cavidade oral tem aumentado nas últimas décadas 1. Altas taxas de recorrência local e regional contribuem para o comprometimento do prognóstico dos portadores desses tumores 2, sendo essas estimadas entre 9% e 34% dos casos. 3,4 Sabe-se que eventos precoces estão também associados com maior probabilidade de óbito pela doença. 5-7 O termo recorrência precoce não apresenta, por sua vez, uma definição categórica e alguns autores a consideram como eventos até 18 meses do tratamento inicial, 5,6 enquanto outros o associam à falha do tratamento passado um ano de seguimento. 7 Recentemente observou-se que 93% dos pacientes com recorrências de carcinomas de boca e orofaringe submetidos a tratamento cirúrgico inicial o fizeram nos primeiros 12 meses de pós-operatório. 8 A espessura tumoral (ET), também denominada profundidade de invasão, foi definida por Moore et al. 9 como o mais profundo ponto de invasão tumoral a partir da superfície mucosa. Na década de 1970, Breslow estabeleceu a ET como um fator relacionado a menor sobrevivência livre de doença e ao desenvolvimento de metástases em pacientes com melanomas cutâneos Em 1986, Mohit-Tabatabai et al. 13 e Spiro et al. 14 foram precursores na análise da profundidade de invasão tumoral nos CEC de cavidade oral. Desde então, foram vários os estudos que relacionaram ET e prognóstico em CEC do território de cabeça e pescoço, particularmente em associação com metástases linfonodais e também como um fator adverso na sobrevivência global e livre de doença. Embora publicações tenham associado a ET e outros aspectos histopatológicos tumorais como invasão perineural, invasão angiolinfática e extravasamento extracapsular, com influência no prognóstico de portadores de CEC de cavidade oral, não foram encontrados estudos que tenham identificado fatores associados ao desenvolvimento de recorrência precoce. Assim, o objetivo do presente estudo é identificar se a espessura tumoral está associada com o desenvolvimento de recorrências no primeiro ano de tratamento em pacientes operados por carcinoma espinocelular de cavidade oral. PACIENTES E MÉTODOS Trata-se de estudo de coorte retrospectivo desenvolvido no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) das Disciplinas de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa sob o número 507/11. Foram incluídos pacientes com diagnóstico de CEC de cavidade oral (exceto lábios) submetidos ao tratamento cirúrgico com intenção curativa e com margens cirúrgicas histológicas livres de neoplasia. As operações foram realizadas entre janeiro de 2009 e dezembro de 2011 e foram complementadas, quando indicado, com tratamentos adjuvantes. Os indivíduos submetidos a tratamentos oncológicos prévios à operação não foram incluídos no estudo. Cinquenta e sete pacientes foram eleitos para o estudo e foram seguidos por um período mínimo de um ano. Através da consulta de prontuários eletrônicos os pacientes foram coletados os dados de idade, sexo, quadro clínico e características histopatológicas da neoplasia. Estas foram ainda classificados como estágios I a IV com o sistema TNM - 7ª Edição de Todos os pacientes foram acompanhados mensalmente, bimensalmente e a cada quatro meses no primeiro, segundo e terceiro ano de seguimento, respectivamente. Nenhum paciente abandonou seu acompanhamento clínico e o evento final dos seguimentos foi caracterizado pelo diagnóstico de recorrência locorregional e/ou a distância. O método de Kaplan-Meier para análise de sobrevivência foi aplicado na análise estatística. Sobrevivências livres de doença em 12 meses foram comparadas com os dados de espessura tumoral (em milímetros), categorizadas pelas medidas: maior do que 5, 8, 10, 15, 20, 30, 40 ou 50 mm e também a outras variáveis histológicas. Os pacientes foram censurados à data de óbito por outras causas ou à data da última visita ambulatorial. O teste de Log-Rank foi utilizado para comparação das curvas de sobrevivência e o modelo de regressão de Cox foi utilizado para o cálculo do hazard ratio (HR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) à análise multivariada. Em todas as análises foi utilizado o programa SPSS versão 17.0 (SPSS Inc; Illinois, EUA) e a significância estatística adotada foi de p< 0,05. RESULTADOS Os dados descritivos dos 57 pacientes incluídos no estudo estão resumidos na Tabela 1. A maioria dos pacientes eram homens (68,4%) e foram submetidos ao tratamento cirúrgico inicial em vigência de doença avançada (estágios III e IV em 75,4% dos casos) com idade de 62,4 ± 12,4 anos. No primeiro ano após o tratamento cirúrgico, 21 eventos de recorrência foram observados (21 casos de recorrência locorregional e em cinco casos também de metástases a distância) e a sobrevivência livre de doença foi calculada em 57,9%. Na Tabela 2 estão descritas as variáveis anatomopatológicas analisadas e comparadas com a sobrevivência livre de doença em 12 meses. Estabeleceu-se que o melhor ponto de corte para a ET quanto a estratificação de risco fora 10 mm pela análise de curva ROC (dados não demonstrados). À análise univariada (teste de Log-Rank), foi identificada associação com menor sobrevivência livre de doença em 12 meses: invasão angiolinfática (p=0,001), metástases linfonodais cervicais (p=0,021), ET superior a 10 mm (p=0,034) e invasão perineural (p=0,041) (Figura 1). À Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 6-11, janeiro / fevereiro / março

3 aplicação da análise multivariada (regressão de Cox), identificou-se como variáveis independentes de risco: invasão angiolinfática, ET superior a 10 mm e presença de metástases linfonodais cervicais (Tabela 2). Foi tentado então estabelecer se tratamentos adjuvantes, radioterapia isolada ou quimioirradioterapia, poderiam beneficiar a sobrevivência livre de doença nos 37 pacientes com ET superior a 10 mm (Tabela 3). Observou-se que, individualmente, a radioterapia pósoperatória beneficiaria a sobrevivência livre de doença no primeiro ano após a operação (Figura 2A; p=0,026, teste de LogRank; HR=0,32; IC95%: 0,12-0,87; p=0,026, regressão de Cox). A mediana de sobrevivência não foi alcançada em 12 meses no grupo que recebeu radioterapia adjuvante, porém o foi em apenas três meses no grupo de pacientes que não recebeu este tratamento complementar. Esses resultados não foram observados quando a quimioirradioterapia foi utilizada como tratamento adjuvante. À análise somente dos pacientes que não foram submetidos à radioterapia pós-operatória, em função de falta de indicações oncológicas ou porque houve complicações clínicas ou cirúrgicas que impediram sua indicação, observou-se menor sobrevivência livre de doença em 12 meses nos pacientes com ET superior a 10 mm (p=0,0003, Teste de LogRank, Figura 2B). A mediana de sobrevivência foi alcançada em três meses com sobrevivência acumulada de apenas 25% (seis eventos em oito pacientes) no grupo de ET superior a 10 mm contra 88,9% (um evento em nove pacientes) no grupo com ET com 10 mm ou menos. Da mesma forma, a ET superior a 10 mm também representou um fator de risco para menor sobrevivência livre de doença em 12 meses nos pacientes não submetidos à radioterapia Tabela 1. Dados descritivos dos pacientes incluídos no estudo e submetidos ao tratamento cirúrgico inicial para carcinoma espinocelular de cavidade oral VARIÁVEL* RESULTADO Sexo Masculino 39 (68,4%) Feminino 18 (31,6%) Idade** 62,4 ± 12,4 anos Sítio primário do CEC Língua oral 21 (36,8%) Soalho de boca 19 (33,4%) Área retromolar 8 (14,0%) Rebordo alveolar/palato duro 5 (8,8%) Mucosa jugal 4 (7,0%) Características histológicas Invasão perineural 36 (63,2%) Invasão angiolinfática 16 (28,1%) Espessura tumoral** 1,8 ± 1,3 cm Metástases linfonodais 30 (52,6%) Extravasamento extracapsular linfonodal (n=30) 20 (66,7%) Tratamento adjuvante Quimioirradiação 14 (24,6%) Radioterapia 22 (38,6%) Seguimento (máximo de 48 meses) Sobrevivência global 49,1% Sobrevivência doença específica 63,2% Sobrevivência livre de doença 57,9% Notas: * Incluídos os 57 pacientes do estudo, exceto na variável discriminada como (n=x) que corresponde ao número específico de casos disponível para a análise em questão. ** Média ± desvio padrão. Tabela 2. Sobrevivência livre de doença (SLD) em 12 meses e características histológicas tumorais (n=57). VARIÁVEL Invasão angiolinfática Metástases linfonodais Espessura tumoral >10 mm <10 mm Invasão perineural Estágio III/IV I/II Extravasamento extracapsular SLD (12 meses) 32,1% 70,3% 55,0% 70,1% 50,2% 81,3% 47,8% 79,6% 55,2% 71,4% 46,1% 50,0% Log-Rank p=0,001 p=0,021 p=0,034 p=0,041 p=0,329 p=0,726 Notas: N/A: não se aplica; HR: hazard ratio; IC: Intervalo de confiança Cox Regression p=0,003 (HR=3,7; IC95%: 1,57-8,94) p=0,030 (HR=3,1; IC95%: 1,12-8,72) p=0,049 (HR=3,4; IC95%: 1,01-11,69) p=0,055 (HR=2,9; IC95%: 0,98-8,69) N/A N/A 8 Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 6-11, janeiro / fevereiro / março 2014

4 Figura 2. Curvas de Kaplan-Meier demonstrando: (A) maior sobrevivência livre de doença em 12 meses (p=0,026 teste de Log- Rank) para pacientes com carcinoma espinocelular de cavidade oral com espessura superior a 10 mm e submetidos a terapia adjuvante pós-operatória; (B): menor sobrevivência livre de doença em 12 meses para pacientes não submetidos a radioterapia pós-operatória, portando tumores com espessura superior a 10 mm (p=0,003 teste de Log- Rank; n=21). Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier demonstrando menor sobrevivência livre de doença em 12 meses para portadores de carcinoma espinocelular de cavidade oral (n=57) quando esses apresentaram: (A) invasão angiolinfática (p=0,001); (B): invasão perineural (p=0,041); (C): metástases linfonodais cervicais (p=0,021); e (D): espessura tumoral superior a 10 mm (p=0,034); Teste de Log-Rank. Tabela 3. Sobrevivência livre de doença (SLD) em 12 meses para portadores de carcinomas com espessuras superiores a 10 mm e submetidos a terapia adjuvante (n=36). VARIÁVEL SLD (12 meses) Log-Rank Cox Regression Radioterapia 56,4% 25,0% p=0,017 p=0.026 (HR=0,32; IC95%: 0,12-0,87) Quimioirradiação 76,2% 39,2% p=0,059 p=0,078 (HR=0,32; IC95%: 0,09-1,14) Notas: HR: hazard ratio; IC: Intervalo de confiança. pós-operatória (HR=12,8, IC95%: 1,5-109,8; p=0,004, regressão de Cox). DISCUSSÃO A espessura tumoral tem sido amplamente estudada como fator preditivo para a presença de metástases linfonodais cervicais em portadores de carcinoma espinocelular das vias aero-digestivas superiores, especialmente em função de taxas de até 40% de metástases ocultas estarem associadas à presença desses tumores Huang et al. 10 conduziram uma meta-análise com o objetivo de associar a ET com o risco de desenvolvimento de metástases linfonodais cervicais. Concluíram que um ponto de corte de 4 mm para a ET seria um forte preditor da presença de metástases linfonodais cervicais ocultas ao identificarem taxa de 16,6% entre pacientes com tumores com espessura superior a 4 mm, comparado com 4,5% entre aqueles indivíduos com tumores de espessura igual ou menor a 4 mm. Fukano et al. 21 estudaram 34 pacientes portadores de carcinomas de língua tratados com ressecções cirúrgicas iniciais, sem terapias pré-operatórias. A ET média foi de 6,4 mm (0 a 18,2 mm) e 64,7% dos pacientes com ET superiores a 5 mm apresentaram metástases linfonodais em detrimento de 5,9% dos pacientes quando com ET menor que 5 mm. Em 2005, Pentenero et al. 22 conduziram uma revisão de 55 estudos que relacionaram a ET com metástases linfonodais cervicais, sobrevivência geral e sobrevivência livre de doença em portadores de carcinoma espinocelular de cavidade oral. Dezesseis estudos concluíram haver associação entre a ET e metástases cervicais à operação primária, enquanto 24 estudos demonstraram tal associação no seguimento oncológico de seus pacientes. Autores de dez estudos identificaram associação entre ET e recorrência local, entre ET e sobrevivência livre de doença em cinco trabahos e entre ET e sobrevivência Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p. 6-11, janeiro / fevereiro / março

5 global em 22 publicações. ET superior a 10 mm foi também associada a menor controle local da doença e sobrevivência entre portadores de carcinomas de cavidade oral e usuários de betel mastigável. 23 há consenso quanto ao melhor ponto de corte para o uso da espessura tumoral na prática clínica, 24 especialmente na tentativa de se estabelecer a associação desse preditor com recorrência e/ou sobrevivência livre de doença. Através do presente estudo, estabeleceu-se que neoplasias com espessura superior a 10 mm estão associadas a um risco aumentado de menor sobrevivência livre de doença, assim como a presença de invasões angiolinfática e/ou perineural e metástases linfonodais cervicais. Bonnardot et al. 25 relacionaram ET e prognóstico ao estudar, retrospectivamente, 70 portadores de CEC de língua oral, estágios T1 e T2, cirurgicamente tratados. Apesar do precoce estágio T, identificaram somente 44% de pacientes livres de doença local e regional ao final dos seguimentos clínicos. Estabeleceram que ET superior a 13 mm foi o fator prognóstico independente mais significante para óbito e comprometimento da sobrevivência livre de doença. Já, em outro estudo, 26 a ET não foi associada, com significância estatística, à recorrência local ou ao desenvolvimento de segunda neoplasia primária, considerando-se o valor de corte de 2 mm para tal. Foram estudados 500 portadores de CEC de cavidade oral (92,2%) e orofaringe (8,8%), tratados cirurgicamente em um período de 27 anos. Menezes et al. 27 agruparam a ET em até 3 mm, entre 3 e 5 mm e superior a 5 mm e identificaram riscos relativos de recorrência neoplásica em 36 meses de 1, 3,2 e 13,2, respectivamente. O-Charoenrat et al. 28 identificaram a ET maior que 5 mm como um fator de risco independente para o comprometimento das sobrevivências global, livre de doença e doença específica, ao revisarem 83 pacientes portadores de CEC de língua oral, estágios I e II e acompanhados ao longo de 17 anos. Patel et al. 29 também utilizaram a espessura de 5 mm como valor de corte, atribuindo às neoplasias mais espessas riscos de desenvolvimento de metástases linfonodais e menor sobrevivência doença específica (12,1 anos em média quando ET 5 mm e 9,37 anos quando ET > 5 mm). A revisão foi realizada com 356 pacientes portadores de CEC de cavidade oral. Até o momento, não existem parâmetros definidos quanto à espessura tumoral para a definição de condutas terapêuticas nos carcinomas de cabeça e pescoço. Tais definições, orientando condutas cirúrgicas mais agressivas ou mais conservadoras, devem ser estabelecidas no intuito de se promover melhores evoluções oncológicas. 27 Apesar da ET ter sido estabelecida como um importante fator prognóstico, a indicação de tratamentos complementares como radioterapia ou quimioterapia não foi validada em função desse parâmetro No presente estudo, a ET comportou-se como um fator preditivo à resposta terapêutica, uma vez que portadores de neoplasia com espessuras superiores a 10 mm submetidos à radioterapia pós-operatória apresentaram maior sobrevivência livre de doença em um ano. Da mesma forma, entre os pacientes não submetidos ao tratamento complementar, ET superior a 10 mm representou um fator de risco para menor sobrevivência livre de doença em um ano. Uma das limitações do presente estudo foi o reduzido número de pacientes incluídos, enfraquecendo o impacto das conclusões quanto a terapêutica adjuvante. Sua força, por sua vez, está na determinação de fatores de risco para a recorrência precoce do CEC de cavidade oral, cirurgicamente tratado, especialmente da espessura tumoral superior a 10 mm. Embora não haja um consenso com relação à definição de recorrência precoce, sabe-se que a mesma associa-se à alta probabilidade de óbito, mesmo se uma operação de resgate bem sucedida for realizada. 5-7 Assim, uma vez que a recorrência precoce relaciona-se com o prognóstico final, fatores que possam influenciá-la devem ser estudados. CONCLUSÃO Observou-se que no carcinoma espinocelular da cavidade oral a espessura tumoral superior a 10 mm representa um fator de risco para a recorrência precoce com consequente associação a menor sobrevivência livre de doença. foi encontrada na literatura especializada estudos conduzidos de forma semelhante e com conclusões sobreponíveis. A radioterapia pósoperatória parece ser benéfica quanto à sobrevivência livre de doença em um ano naqueles pacientes cujos tumores apresentaram espessura superior a 10 mm. Pesquisas adicionais fazem-se necessárias para a confirmação se a ET realmente é um fator independente na progressão precoce da doença. Talvez seja possível, no futuro, a definição de um valor de corte da ET que possa auxiliar na definição da conduta terapêutica, tanto cirúrgica, como adjuvante para esses pacientes. REFERÊNCIAS 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60(5): Yuen AP, Lam KY, Chan AC, et al. Clinicopathological analysis of elective neck dissection for N0 neck of early oral tongue carcinoma. Am J Surg. 1999;177(1): Hicks WL, Jr., North JH, Jr., Loree TR, et al. Surgery as a single modality therapy for squamous cell carcinoma of the oral tongue. Am J Otolaryngol. 1998;19(1): Sessions DG, Spector GJ, Lenox J, Haughey B, Chao C, Marks J. 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