Eficácia e segurança do aripiprazol em relação aos demais. antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia: uma overview. Esther Letícia Amorim Ribeiro

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica Eficácia e segurança do aripiprazol em relação aos demais antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia: uma overview Esther Letícia Amorim Ribeiro Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia-Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientadora: Profa. Patricia Melo Aguiar Co-orientadora: Profa. Sílvia Storpirtis São Paulo 2017

2 SUMÁRIO Lista de Abreviaturas... Lista de Figuras e Quadros... Lista de Tabelas... Pág RESUMO INTRODUÇÃO MATERIAIS E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO BIBLIOGRAFIA APÊNDICE... 43

3 LISTA DE ABREVIATURAS DM DMP ECR EEP OR PANSS RR TE Diferença Média Diferença Média Padronizada Ensaio Clínico Controlado Randomizado Efeito Extrapiramidal Odds Ratio Positive And Negative Syndrome Scale Risco Relativo Taxa de Evento 1 de 44

4 LISTA DE QUADROS E FIGURAS Quadro 1: Estratégia de busca da pesquisa em bases de dados eletrônicas 7 Figura 1: Fluxograma de seleção dos estudos de 44

5 LISTA DE TABELAS Tabela 1. Características de revisões sistemáticas sobre o uso do aripiprazol na esquizofrenia. Tabela 2. Resultados do uso do aripiprazol na esquizofrenia para o desfecho PANSS. Tabela 3. Resultados do uso do aripiprazol na esquizofrenia para o desfecho efeitos extrapiramidais. Tabela 4. Resultados do uso do aripiprazol na esquizofrenia para o desfecho alterações metabólicas. Tabela 5. Qualidade metodológica de revisões sistemáticas sobre o uso do aripiprazol na esquizofrenia de 44

6 RESUMO RIBEIRO, E.L.A. Eficácia e segurança do aripiprazol em relação aos demais antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia: uma overview p. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica Faculdade de Ciências Farmacêuticas Universidade de São Paulo, São Paulo, Palavras-chave: Transtornos mentais, esquizofrenia, aripiprazol, revisão sistemática, overview. INTRODUÇÃO: A esquizofrenia é um transtorno psicótico que ocasiona importante incapacidade e mortalidade prematura em todo o mundo. Seu tratamento, em geral, ocorre com o uso de antipsicóticos, os quais são classificados em primeira e segunda geração. Estes últimos surgiram da necessidade de medicamentos que provocassem menos alterações do movimento. Entretanto, apesar de serem mais seguros neste aspecto, foi observado que eles provocam certas alterações metabólicas. Por conta do caráter debilitante da doença e dos efeitos adversos que podem surgir com o uso dos antipsicóticos, faz-se necessária realizar uma análise comparativa dos tratamentos atualmente disponíveis. OBJETIVO: Elaborar uma overview de revisões sistemáticas com metanálise comparando a eficácia e a segurança do aripiprazol em relação aos demais antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia. MATERIAL E MÉTODOS: Uma busca abrangente da literatura foi realizada nas bases de dados Medline, The Cochrane Library, LILACS e Centre for Reviews and Dissemination até março de A estratégia de busca incluiu o uso de termos MeSH ou palavras de texto relacionados ao aripiprazol, esquizofrenia e revisões sistemáticas. Foram incluídas revisões sistemáticas com metanálise de ensaios clínicos controlados randomizados avaliando a eficácia e segurança do aripiprazol em relação aos demais antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia. A qualidade da evidência sumarizada e da revisão sistemática foi analisada mediante o uso das ferramentas GRADE e ROBIS, respectivamente. RESULTADOS: O aripiprazol apresentou eficácia semelhante aos antipsicóticos típicos e demais atípicos (à exceção da olanzapina e amisulprida). Está relacionado à um menor aumento de peso, assim como menor alteração dos níveis de glicose e colesterol, se comparado à clozapina, risperidona ou olanzapina. Ainda, demostrou provocar menos efeitos extrapiramidais gerais, acatisia e necessidade de medicação anti-parkinsoniana, se comparado aos típicos e à risperidona. Entretanto, este medicamento se mostrou inferior em relação à alguns efeitos extrapiramidais, se comparado à risperidona e clozapina. CONCLUSÃO: O aripiprazol, além de ser um antipsicótico eficaz, apresenta um perfil de segurança superior aos demais atípicos, no sentido de ocasionar menos alterações metabólicas e aos típicos, devido à menor propensão em provocar alguns EEP. 4 de 44

7 1. INTRODUÇÃO A esquizofrenia é um transtorno psicótico caracterizado por alterações na percepção, na linguagem e no comportamento, além de alterações afetivas e emocionais (APA, 1994). Sua prevalência mediana ao longo da vida é de quase 0,5% em todo o mundo (SIMEONE et al., 2015), taxa inferior àquela encontrada no Brasil (ALMEIDA et al., 1992; MARI et al., 2000). Os sintomas característicos desta doença comprometem a qualidade de vida do paciente e de seus familiares. Estima-se que este transtorno mental acarreta importante incapacidade e mortalidade prematura no mundo (WHITEFORD et al., 2013). Os fatores que contribuem para esta incapacidade são muitos, incluindo a alta taxa de recidiva e a cronicidade da doença, além do estigma relacionado a estes indivíduos (HARVEY, 2014). Ainda, a esquizofrenia é uma doença que predispõe o indivíduo à comorbidades, aumentando, assim, em aproximadamente 50% sua mortalidade em relação à população em geral (BROWN et al., 2000). O tratamento desta condição envolve esforços múltiplos, incluindo abordagem de uma equipe multidisciplinar e com frequência, requer o uso de antipsicóticos. Estes são classificados em primeira (típicos) ou segunda (atípicos) geração. Os de 1ª geração têm sido utilizados tradicionalmente como primeira linha de tratamento (KANE, 1990); porém, devido à resposta terapêutica inadequada e aos efeitos adversos relacionados a seu uso, principalmente os efeitos extrapiramidais, novos antipsicóticos vêm sendo desenvolvidos aqueles denominados de 2ª geração. Apesar de serem efetivos no tratamento dos sintomas e possuírem um perfil mais seguro em relação às desordens do movimento (DIVAC et al., 2014), os antipsicóticos de 2ª geração apresentam efeitos adversos voltados às alterações do metabolismo, como aumento de peso e alterações nos níveis de glicose (RIVAS-VASQUEZ, 2003). Por conta do caráter debilitante da doença e dos efeitos adversos que podem surgir com o uso dos antipsicóticos, o que agrava ainda mais o quadro do paciente, faz-se necessária uma análise comparativa dos tratamentos disponíveis para se determinar a melhor das opções. A melhor forma de se realizar esta comparação é por meio da análise de revisões sistemáticas, que são consideradas o padrão-ouro para evidências em cuidado em saúde. Essa análise compreende uma busca na literatura de artigos científicos com metodologia determinada cujo objetivo é se chegar 5 de 44

8 a uma conclusão sobre o tema. Também pode ser acompanhada por metanálise, que envolve técnicas estatísticas que sintetizam os dados dos estudos primários em uma única estimativa quantitativa ou medida de efeito (COOK et al., 1997). Diante da grande disponibilidade de revisões sistemáticas seguidas ou não de metanálise publicadas na literatura, atualmente torna-se um desafio o profissional de saúde se manter atualizado. Desta forma, um novo tipo de estudo tem sido proposto, a overview, a qual é capaz de avaliar e sumarizar os resultados oriundos de revisões sistemáticas (THOMSON et al., 2011). Contudo, até o presente momento, não existe publicada uma overview direcionada para o uso do aripiprazol na esquizofrenia. A fim de preencher a citada lacuna, esta overview, portanto, tem o objetivo de reunir as informações presentes em revisões sistemáticas com metanálise que avaliam o aripiprazol frente aos demais antipsicóticos usados no tratamento da esquizofrenia e, assim, comparar sua eficácia e a segurança. 2. MATERIAL E MÉTODOS O protocolo desta overview foi registrado em base de dados internacional de registro prospectivo de revisões sistemáticas, a PROSPERO, sob o número de registo CRD Base de dados Foi realizada uma busca abrangente da literatura nas bases de dados Medline (via Pubmed), The Cochrane Library, LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD) até março de Somado a isso, foi realizada uma busca nas referências dos artigos encontrados de modo a capturar algum artigo em potencial que não tenha sido visualizado Estratégia de busca A estratégia de busca padronizada incluiu o uso de termos MeSH e palavraschave relacionadas a doença (esquizofrenia), a intervenção (aripiprazol) e ao tipo de estudo (revisão sistemática). A estratégia de busca completa para todas as bases de dados pode ser visualizada no Quadro 1. 6 de 44

9 Quadro 1: Estratégia de busca da pesquisa em bases de dados eletrônicas. Base de dados Medline (via Pubmed) LILACS The Cochrane Library Center for Reviews and Dissemination (CRD) Estratégia de busca systematic[sb] AND (((Aripiprazole[MeSH Terms]) OR (Aripiprazole) OR ( OPC ) OR ( OPC ) OR ( OPC ) OR (Abilify)) AND ((Schizophrenia[MeSH Terms]) OR (Schizophrenias) OR ("Schizophrenic Disorders") OR ("Disorder, Schizophrenic") OR ( Disorders, Schizophrenic )) ((MH:"Schizophrenia") OR (Schizophrenias) OR ("Schizophrenic Disorders") OR ("Disorder, Schizophrenic") OR ("Disorders, Schizophrenic")) AND ((MH:Aripiprazole) OR (Aripiprazole) OR ("OPC 14597") OR ("14597 OPC") OR ("OPC-14597") OR (Abilify)) AND ((MH:review) OR (MH: Review Literature as Topic ) OR ((review OR overview) AND systematic) OR systematic review OR review OR (meta-analysis OR metanalysis OR metaanalysis)) ((MeSH descriptor: [Schizophrenia] explode all trees) OR (Schizophrenias:ti,ab,kw) OR ("Schizophrenic Disorders":ti,ab,kw) OR ("Disorder, Schizophrenic":ti,ab,kw) OR ("Disorders, Schizophrenic":ti,ab,kw) (Word variations have been searched)) AND ((MeSH descriptor: [Aripiprazole] explode all tree) OR (Aripiprazole:ti,ab,kw) OR ("OPC 14597":ti,ab,kw) OR ("14597 OPC":ti,ab,kw) OR ("OPC-14597":ti,ab,kw) OR (Abilify:ti,ab,kw) (Word variations have been searched)) (MeSH DESCRIPTOR schizophrenia EXPLODE ALL TREES) OR (Schizophrenias) AND (MeSH DESCRIPTOR aripiprazole EXPLODE ALL TREES) 2.3. Seleção dos estudos Após a busca dos artigos, o processo de seleção foi realizado em três etapas: 1) exclusão de registros repetidos; 2) análise dos títulos e resumos dos artigos; e 3) análise dos artigos completos cujos resumos foram selecionados. Os estudos foram selecionados de forma independente por dois avaliadores (E.L.A.R. e T.M.L), e, em caso de discordância, um terceiro revisor (P.M.A.) analisou e julgou as discrepâncias. 7 de 44

10 Quando não foi possível obter o texto completo, os autores correspondentes foram contatados via Researchgate ( e/ou . Foram incluídas no presente estudo: a) revisões sistemáticas com metanálise de ensaios clínicos controlados randomizados (ECR); b) publicadas em português, inglês ou espanhol; c) avaliando o uso do aripiprazol no tratamento da esquizofrenia, comparando-o com o placebo ou outras tecnologias disponíveis; e d) reportando os desfechos de interesse de eficácia e segurança. A eficácia do tratamento foi analisada segundo a escala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), a qual é utilizada para medir a severidade dos sintomas da esquizofrenia (KAY, 1986). O PANSS apresenta 3 subescalas, a escala positiva, negativa e psicopatológica geral, com vários sintomas característicos à cada uma. É um sistema bem complexo que engloba muitos sintomas e consegue descrever bem os subtipos de esquizofrenia a partir de seus 30 itens. Quanto maior a pontuação, maior a severidade da doença. Quanto à segurança, foram considerados os efeitos extrapiramidais (EEP), incluindo os EEP gerais, ansiedade, agitação, parkinsonismo, acatisia e distonia; bem como as alterações metabólicas, englobando ganho de peso, alterações nos níveis de glicose e colesterol. Tais desfechos foram selecionados para análise visto que a ocorrência aumentada de EEP está relacionada, principalmente, aos antipsicóticos de 1ª geração e as alterações metabólicas, aos antipsicóticos de 2ª geração. Foram excluídos desta overview: a) revisão narrativa de literatura; b) revisão sistemática não seguida de metanálise; c) metanálise não realizada a partir de revisão sistemática; d) revisão sistemática posteriormente atualizada, sendo considerada a última versão; e) revisão sistemática com metanálise que incluiu outra população-alvo (diferente da esquizofrenia), outras intervenções (diferente do aripiprazol ou que não reporte resultados distintos para o aripiprazol) ou outros desenhos de estudo primário (diferente do ensaio clínico controlado randomizado); e f) estudos que não tenham o texto disponível na íntegra Extração dos dados A extração de dados foi realizada por dois revisores independentes (E.L.A.R. e T.M.L) e qualquer discordância foi resolvida por um terceiro avaliador (P.M.A.). Os 8 de 44

11 seguintes dados foram coletados em uma planilha pré-formatada no Microsoft Excel : ano de publicação; período da busca; população-alvo; número de estudos primários e pacientes incluídos na revisão; tipo de comparação; intervenção e comparadores; medida de resultado; tamanho do efeito combinado; heterogeneidade/inconsistência; e fonte de financiamento Avaliação crítica da qualidade A qualidade da evidência dos desfechos de interesse foi avaliada por meio da ferramenta GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) (SCHÜNEMANN et al., 2013). A qualidade da evidência é classificada em quatro níveis: alta, moderada, baixa e muito baixa (indica a confiança na estimativa de efeito) e quando são analisados ECR (ou seja, aqueles incluídos nesta overview), a qualidade da evidência de acordo com o sistema GRADE inicia-se como alta. Risco de viés (limitações metodológicas), viés de publicação, evidência indireta, imprecisão e inconsistência são os aspectos responsáveis por reduzir o nível de evidência do desfecho. Metanálises de rede foram avaliadas levando em consideração os ajustes propostos por Salanti et al., Dois investigadores (E.L.A.R. e T.M.L) aplicaram esta ferramenta de forma independente e qualquer divergência foi resolvida por um terceiro avaliador (P.M.A). A ferramenta ROBIS foi usada para avaliação do risco de viés das revisões sistemáticas. Foi utilizada a Fase 2 da ferramenta, composta por quatro domínios: (1) critérios de elegibilidade do estudo, (2) identificação e seleção dos estudos, (3) coleta de dados e avaliação dos estudos e (4) síntese e resultados; e a Fase 3 que fornece um julgamento do risco geral de viés da revisão sistemática: alto, baixo ou não claro (WHITING et al., 2016). Um primeiro revisor (T.M.L.) realizou a avaliação dos estudos, sendo que um segundo revisor (P.M.A.) verificou essa avaliação Síntese dos resultados Tabelas estruturadas foram utilizadas para sumarizar as características das revisões sistemáticas e a análise da qualidade. O tamanho do efeito combinado foi apresentado como diferença média (DM), diferença média padronizada (DMP), odds ratio (OR), risco relativo (RR) ou taxa de evento (TE), dependendo de como os dados 9 de 44

12 foram reportados pelos autores das revisões. Além disso, se possível, tais resultados foram apresentados com o respectivo intervalo de confiança/credibilidade de 95% (IC ou ICr 95%). 3. RESULTADOS A busca bibliográfica identificou 185 registros de potencial interesse. Após a remoção de duplicatas e a leitura de título e resumo, restaram 26 artigos para a etapa de leitura do texto completo. Destes, 1 não especificou o tipo de estudo primário, 1 não especificou o tipo de doença avaliada, 1 não reportou resultados distintos para o aripiprazol, 2 não restringiram o ECR como o tipo de estudo primário, 2 eram revisões sistemáticas posteriormente atualizadas, 2 não eram revisões sistemáticas e em 3 não foi possível obter o texto completo (Apêndice 1). Ao final, foram selecionadas 14 revisões sistemáticas seguidas de metanálise (BAI et al. 2017; BELGAMWAR et al., 2011; KHANNA et al., 2014; KLEMP et al., 2011; KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; BHATTACHARJEE et al., 2008; MAJER et al., 2015; MOTESHAFI et al., 2012; OYA et al., 2015; THOMAS et al., 2015) para inclusão nesta overview (Figura 1). Todos os estudos incluídos foram publicados na língua inglesa, entre os anos de 2008 a A maioria dos estudos incluiu pacientes de qualquer idade (BAI et al. 2017; BELGAMWAR et al., 2011; KHANNA et al., 2014; KLEMP et al., 2011; KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013; RUMMEL-KLUGE et al., 2010) e os demais, apenas pacientes acima de 18 anos (BHATTACHARJEE et al., 2008; MAJER et al., 2015; MOTESHAFI et al., 2012; OYA et al., 2015; THOMAS et al., 2015). Os principais critérios diagnósticos utilizados foram o DSM-IV e o ICD-10, sendo que as doenças incluídas foram a esquizofrenia e suas psicoses relacionadas (transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme ou transtorno delirante). Em geral, o aripiprazol foi comparado com as demais intervenções utilizando apenas evidência direta. Entretanto, alguns estudos incorporaram evidência indireta em suas análises, com base no Método de Bucher para comparação indireta ajustada (KUNITOMI et al., 2014) e metanálise de rede Bayesiana (BAI et al., 2017; KLEMP et 10 de 44

13 al., 2011; LEUCHT et al., 2013; MAJER et al., 2015). As intervenções ativas mais comparadas ao aripiprazol foram a olanzapina (BAI et al., 2017; KHANNA et al., 2014; KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2013; MOTESHAFI et al., 2012; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; THOMAS et al., 2015) e a risperidona (BAI et al., 2017; KHANNA et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2013; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; THOMAS et al., 2015). Outros comparadores comuns foram o placebo, os antipsicóticos típicos (haloperidol) e os atípicos (ziprasidona, quetiapina, clozapina e amisulprida). Metade das metanálises avaliou o desfecho de eficácia, conforme o critério PANSS (BAI et al., 2017; KHANNA et al., 2014; KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013; OYA et al., 2015), e quase todas (85,7%) a segurança, representada pelos EEP e alterações metabólicas. Dentre os EEP, foram avaliados ansiedade (BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; THOMAS et al., 2015), agitação (BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; THOMAS et al., 2015), parkinsonismo (KHANNA et al., 2014), necessidade de medicação anti-parkinsoniana (BELGAMWAR et al., 2011; KHANNA et al., 2014; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013), acatisia (BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; MOTESHAFI et al., 2012; THOMAS et al., 2015) e distonia (KHANNA et al., 2014). E dentre as alterações metabólicas, aumento de peso (BAI et al., 2017; BELGAMWAR et al., 2011; KHANNA et al., 2014; KLEMP et al., 2011; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013; MAJER et al., 2015; OYA et al., 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010), alteração nos níveis de glicose (KHANNA et al., 2014; RUMMEL-KLUGE et al., 2010) e colesterol (KHANNA et al., 2014; RUMMEL-KLUGE et al., 2010). Em relação ao financiamento da pesquisa, Moteshafi et al. (2012) não declarou a fonte, Kunitomi et al. (2014) não recebeu nenhuma verba externa, Majer et al. (2015) e Oya et al. (2015) receberam de indústrias patrocinadoras e os demais estudos, receberam apoio financeiro do governo federal, de faculdades, centros de pesquisa, sistemas públicos de saúde ou institutos nacionais. 11 de 44

14 Registros identificados por meio de pesquisa nos bancos de dados (185): PUBMED (153) CDR (18) LILACS (5) COCHRANE (9) Registros adicionais identificados nas referências dos estudos encontrados (n = 0) Registros após remoção de duplicatas (n = 156) Registros excluídos após leitura de título e resumo: não é uma revisão sistemática, não avalia pacientes com esquizofrenia, a intervenção analisada não é o aripiprazol e objetivo inadequado (n = 128) Texto completo avaliado para elegibilidade (n = 26) Estudos incluídos na overview (n = 14) Registros excluídos após leitura do texto completo (n = 12): 1 não especificou o tipo de estudo primário, 1 não especificou o tipo de doença avaliada, 1 não reportou resultados distintos para o aripiprazol, 2 não restringiram o ECR como o tipo de estudo primário, 2 eram revisões sistemáticas posteriormente atualizadas, 2 não eram revisões sistemáticas e em 3 não foi possível obter o texto completo Figura 1: Fluxograma de seleção dos estudos. 12 de 44

15 Tabela 1. Características de revisões sistemáticas sobre o uso do aripiprazol na esquizofrenia. Autores, ano Período da busca População-alvo; tipo de comparação Intervenção Comparador Medida de resultado Fonte de financiamento Bai et al., Janeiro de Pacientes chineses com Aripiprazol Paliperidona, PANSS total, ganho National Program on Key até esquizofrenia aguda e risperidona, de peso, EEP Basic dezembro de PANSS pontuação total 60 ziprazidona, clozapina, Research Project 2014 na linha de base (qualquer olanzapina, amilsuprida idade); comparação indireta ou quetiapina e mista (metanálise de rede bayesiana) Belgamwar et Até Agosto de Pacientes com Aripiprazol Placebo ou nenhum Acatisia, EEP, North Staffordshire al., esquizofrenia, transtorno tratamento ansiedade, agitação, Combined Health Care esquizofreniforme ou medicação anti- NHS Trust transtorno esquizoafetivo parkinsoniana, ganho (qualquer idade); de peso ( 7%) comparação direta Bhattacharjee Até novembro Pacientes com Aripiprazol Haloperidol ou EEP, acatisia, Academic Unit of et al., 2008 de 2007 esquizofrenia, transtorno perfenazina agitação, ansiedade Psychiatry of University of esquizofreniforme ou (todos de curto prazo) Leeds transtorno esquizoafetivo ( 18 anos); comparação direta Khanna et al., Até novembro Pacientes com Aripiprazol Clozapina, olanzapina, PANSS total (curto e Psychiatrische Klinik der 2014 de 2012 esquizofrenia, transtorno quetiapina, risperidona, médio prazo), PANSS München, Freistaat esquizofreniforme ou ziprasidona, positivo, PANSS Bayern; Nottingham transtorno esquizoafetivo amilsuprida, zotepina negativo, EEP, Healthcare NHS Trust; ou sertindol ansiedade, agitação, University of Nottingham; 13 de 44

16 Autores, ano Período da busca População-alvo; tipo de comparação Intervenção Comparador Medida de resultado Fonte de financiamento (qualquer idade); acatisia, distonia, Cochrane Schizophrenia comparação direta medicação anti- Group; parkinsoniana, Bundesministerium für parkinsonismo, ganho Bildung und Forschung; de peso, peso National Institute of corporal, níveis de Health Research of colesterol (LDL e United Kingdon HDL), glicemia de jejum (aumento e valores médios) Klemp et al., 1950 até Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Placebo Ganho de peso ( Research Council of 2011 março de (qualquer idade); 7%), EEP Norway 2011 comparação mista (metanálise de rede bayesiana) Kunitomi et Janeiro de Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Olanzapina PANSS total Nenhum al., até (qualquer idade); junho de comparação indireta (método 2012 de Bucher) Leucht et al., Até maio Pacientes com Aripiprazol Olanzapina ou PANSS total, PANSS German Federal Ministry 2009a (registro esquizofrenia, transtorno risperidona positivo, PANSS of Education and CSG) ou esquizofreniforme, transtorno negativo Research, NIMH s setembro esquizoafetivo ou transtorno Advanced Center for (Medline) de delirante (qualquer idade); Intervention and Services 2007 comparação direta Research Center, 14 de 44

17 Autores, ano Período da busca População-alvo; tipo de comparação Intervenção Comparador Medida de resultado Fonte de financiamento Maryland Psychiatric Research Center Leucht et al., Até outubro Pacientes com Aripiprazol Haloperidol, PANSS total, PANSS National Institute 2009b de 2006 esquizofrenia, transtorno perfenazina ou placebo positivo, PANSS of Mental Health (Medline) esquizofreniforme, transtorno negativo, peso esquizoafetivo ou transtorno corporal, EEP, delirante (qualquer idade); medicação anti- comparação direta parkinsoniana Leucht et al., Até setembro Pacientes com Aripiprazol Clozapina, amisulprida, PANSS total, peso German Ministry of 2013 de 2012 esquizofrenia, transtorno olanzapina, risperidona, corporal, medicação Education and Research esquizofreniforme, transtorno paliperidona, zotepina, anti-parkinsoniana esquizoafetivo ou transtorno haloperidol, sertindol, delirante (qualquer idade); ziprasidona, comparação indireta e mista clorpromazina, (metanálise de rede asenapina, lurasidona bayesiana) ou iloperidona Majer et al., Janeiro de Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Placebo Ganho de peso ( Indústria até ( 18 anos); comparação (intramuscular 7%), EEP maio de 2013 mista (metanálise de rede ou oral) bayesiana) Moteshafi et 1967 até Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Controle (placebo, Acatisia Não declarado al., ( 18 até 65 anos); olanzapina, comparação direta perfenazina, haloperidol, quetiapina ou risperidona) 15 de 44

18 Autores, ano Período da busca População-alvo; tipo de comparação Intervenção Comparador Medida de resultado Fonte de financiamento Oya et al., Ate 25 de Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Placebo, aripiprazol PANSS total, PANSS Indústria 2015 junho de ( 18 anos); comparação (intramuscular uma vez ao mês de 50 positivo, PANSS 2015 direta uma vez ao mg (considerado como negativo, ganho de mês) placebo) ou aripiprazol peso, peso corporal, oral ansiedade, EEP Rummel- Até janeiro de Pacientes com Aripiprazol Olanzapina ou Peso corporal, níveis Technische Universität Kluge et al., 2009 esquizofrenia, transtorno risperidona de colesterol, glicemia München, German 2010 esquizofreniforme, transtorno Federal Ministry of esquizoafetivo ou transtorno Education and Research, delirante; comparação direta National Institute of Mental Health, Advanced Center for Intervention and Services Research Center, Maryland Psychiatric Research Center Thomas et Até junho de Pacientes com esquizofrenia Aripiprazol Placebo, risperidona, Acatisia, agitação, Não declarado al., ou desordens associadas olanzapine ou ansiedade, distonia (ex., transtorno ziprazidona esquizoafetivo); comparação direta Abreviaturas: CSG, Grupo Cochrane de Esquizofrenia; EEP, efeitos extrapiramidais; MTC, comparação de múltiplos tratamentos; PANNS, Positive And Negative Syndrome Scale. 16 de 44

19 3.1. Eficácia PANSS Em relação à eficácia, Oya et al. (2015) identificaram por comparação direta que o aripiprazol é significativamente superior ao placebo na redução do PANSS total (qualidade muito baixa), PANSS positivo (qualidade moderada) e PANSS negativo (qualidade baixa). Ainda, Leucht et al. (2013) evidenciaram, por meio de comparação mista, que o aripiprazol reduz significativamente o PANSS total em relação ao placebo (qualidade baixa). Comparado aos antipsicóticos atípicos, revisões reportaram que o aripiprazol apresenta redução estatisticamente inferior do PANSS total comparado à olanzapina e amisulprida (qualidade moderada ou muito baixa) (BAI et al., 2017; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2013); porém, os resultados foram conflitantes na comparação com risperidona e paliperidona, tendo em vista os diferentes critérios de inclusão adotados nos estudos (BAI et al., 2017; LEUCHT et al., 2013). Khanna et al. (2014), por sua vez, evidenciaram superioridade significativa do aripiprazol frente à risperidona no PANSS negativo de curto prazo (qualidade da evidência moderada). Apenas Leucht et al. (2009b) e Leucht et al. (2013) compararam o aripiprazol com os demais típicos, porém os resultados não foram significativos Segurança Alterações metabólicas Aumento de peso O aumento de peso foi avaliado por medida dicotômica (se houve aumento de 7% ou mais do peso corporal do indivíduo) e/ou contínua (que representa a magnitude do aumento do peso corporal). Todas as revisões apontaram que pacientes tratados com aripiprazol têm aumento significativo de peso (medida dicotômica e contínua) se comparados àqueles tratados com placebo (qualidade da evidência baixa ou muito baixa); este resultado não foi significativo quando foi realizada comparação direta com o aripiprazol por via intramuscular (medida dicotômica) (OYA et al., 2015). Comparado aos antipsicóticos atípicos, o aripiprazol provoca aumento de peso significativamente menor (medida dicotômica) do que clozapina, risperidona e olanzapina (qualidade de moderada a muito baixa) (BAI et al., 2017; KHANNA et al., 2014). Além disso, todos 17 de 44

20 os estudos mostraram que a magnitude do ganho de peso é significativamente menor com o aripiprazol quando comparado a maioria dos outros antipsicóticos atípicos (KANNA et al., 2014; LEUCHT et al., 2013; RUMMEL-KLUGE et al., 2010); à exceção da lurasidona, ziprasidona, amilsuprida e asenapina (LEUCHET et al., 2013). É importante notar que a magnitude do aumento de peso na comparação com a risperidona foi contraditória, com o estudo de Rummel-Kluge et al. (2010) mostrando resultado não significativo. Somente Leucht et al. (2009b) e Leucht et al. (2013) compararam o aripiprazol com os antipsicóticos típicos, porém, os resultados não foram significativos Alterações nos níveis de glicose e colesterol Todas as metanálises que avaliaram o desfecho relacionado à alteração dos níveis glicêmicos demostraram que o aripiprazol reduz o risco de aumento da glicemia (KHANNA et al., 2014) e provoca aumento da glicemia significativamente menor que outros atípicos, como risperidona, clozapina e olanzapina (KHANNA et al., 2014; RUMMEL-KLUGE et al., 2010). Tais achados apresentaram qualidade da evidência moderada ou baixa. Além disso, Khanna et al. (2014) e Rummel-Kluge et al. (2010) reportaram que o aumento dos níveis de colesterol total foi significativamente inferior no grupo de pacientes em uso do aripiprazol comparado à olanzapina (qualidade moderada ou baixa) Efeitos ExtraPiramidais EEP Gerais As revisões comparando o aripiprazol com o placebo apresentaram resultados conflitantes. Enquanto comparações diretas não mostraram resultados significativos (BELGAMWAR et al., 2011; OYA et al., 2015), estudos que incorporaram evidência indireta em suas análises apontaram que o aripiprazol aumenta significativamente os EPP gerais (KLEMP et al., 2011; MAJER et al., 2015). Estes resultados apresentaram qualidade de evidência baixa ou muito baixa. Comparado à risperidona, Kanna et al. (2014) reportaram diferença significativa a favor do aripiprazol (qualidade moderada). Em relação aos demais antipsicóticos atípicos, os resultados não foram significativos (KANNA et al, 2014; BAI et al., 2017). Por outro lado, Bhattacharjee et al. (2008) 18 de 44

21 reportaram que o aripiprazol provocou significativamente menos EEP gerais quando comparado aos antipsicóticos típicos (qualidade moderada) Acatisia e distonia Belgamwar et al. (2011) e Thomas et al. (2015) reportaram que o aripiprazol aumentou significativamente o risco de acatisia em relação ao placebo (qualidade baixa). Por outro lado, Oya et al. (2015) não identificou diferença significativa quando o aripiprazol é utilizado por via intramuscular (qualidade muito baixa). Em relação aos antipsicóticos atípicos, Khanna et al. (2014) reportaram que o aripiprazol apresentou risco de provocar acatisia significativamente inferior quando comparado à risperidona (qualidade moderada) e a comparação com os demais atípicos foi não significativa. Thomas et al. (2015), por sua vez, reportaram que o aripiprazol aumenta de forma significativa a ocorrência de acatisia se comparado ao controle (incluindo, olanzapina, ziprasidona ou risperidona) (qualidade moderada). Por fim, quando comparado com os típicos, Bhattacharjee et al. (2008) reportaram que o aripiprazol apresentou risco significativamente inferior de provocar acatisia (qualidade baixa). Quanto à distonia, apenas Khanna et al. (2014) mostraram diferença significativa na comparação com o aripiprazol; este medicamento se mostrou significativamente superior à risperidona (qualidade moderada), porém inferior à clozapina (qualidade baixa). É importante notar que, quando o aripiprazol por via oral foi comparado com o aripiprazol por via intramuscular, não foram encontradas diferenças significativas em relação à acatisia e distonia (qualidade muito baixa) (OYA et al., 2015) Agitação e ansiedade Em relação à agitação, Belgamwar et al. (2011) reportou diferença significativa a favor do aripiprazol em relação ao placebo (qualidade baixa). Bhattacharjee et al. (2008), Khanna et al. (2014) e Thomas et al. (2015), por outro lado, não encontraram diferença significativa comparado aos antipsicóticos típicos e demais atípicos. Quanto à ansiedade, não foi encontrada diferença significativa com o placebo e antipsicóticos típicos (BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008). Comparado aos atípicos, o aripiprazol apresentou risco de provocar ansiedade superior à risperidona 19 de 44

22 e clozapina (qualidade baixa) (KHANNA et al., 2014); a comparação com os demais atípicos foi não significativa (KHANNA et al., 2014; THOMAS et al., 2015) Parkinsonismo e necessidade de medicação anti-parkinsoniana Apenas Khanna et al. (2014) reportou sobre o parkinsonismo; neste estudo o aripiprazol não apresentou diferença significativa comparado à olanzapina. Quanto à necessidade de medicação anti-parkinsoniana, Belgamwar et al. (2011) e Leucht et al. (2013) não encontraram diferença significativa com o placebo. Quando comparado aos demais antipsicóticos atípicos, pacientes do grupo aripiprazol apresentaram uso de medicação anti-parkinsoniana significativamente inferior à risperidona, lurasidona e zotepina (qualidade moderada); entretanto, significativamente superior à clozapina (qualidade moderada).todos os estudos que compararam o aripiprazol com os típicos apontaram que o aripiprazol requer uso significativamente menor de medicação antiparkinsoniana (qualidade da evidência moderada) (LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013) Qualidade das revisões Os resultados da avaliação da qualidade metodológica segundo a ferramenta ROBIS encontram-se na Tabela 5. No que diz respeito ao domínio 1 da fase 2, o qual avaliou as preocupações em relação aos critérios de elegibilidade do estudo, nove estudos (BAI et al., 2007; BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2009b; LEUCHT et al., 2013; MAJER et al.; 2015; OYA et al., 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010) foram classificados como baixo risco. Estudos classificados como não claro (MOTESHAFI et al., 2012) ou alto risco (KLEMP et al., 2011; KUNITOMI et al., 2014; THOMAS et al., 2015) não forneceram principalmente detalhes nos critérios de elegibilidade, como as suas especificações e restrições. Já o domínio 2 avaliou as preocupações quanto à identificação e seleção dos estudos, apenas quatro estudos (BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; MOTESHAFI et al, 2012) foram classificados como baixo risco. Estudos que obtiveram julgamento não claro (BAI et al., 2017; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2013; OYA et al., 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010) ou alto risco (KLEMP et al., 2011; KUNITOMI et al., 20 de 44

23 2014; LEUCHT et al., 2009b; MAJER et al, 2015; THOMAS et al., 2015) não reportaram a estratégia de busca completa e detalhes dos termos utilizados, além de não fornecerem detalhadamente as restrições quanto a data, formato da publicação e idioma. Nos domínios 3 e 4, os quais avaliaram as preocupações quanto à coleta de dados e avaliação dos estudos e à síntese e resultados, cinco estudos (BAI et al., 2017; BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; LEUCHT et al., 2013) apresentaram baixo risco. Os principais problemas encontrados nas revisões sistemáticas classificadas como alto risco (KLEMP et al., 2011; MOTESHAFI et al., 2012;) e não claro (KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009a; LEUCHT et al., 2009b; OYA et al., 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; THOMAS et al., 2015) foram a não avaliação da qualidade metodológica dos ECR usando critérios apropriados ou a não realização de tentativas para minimizar o erro dessa avaliação. Com relação ao domínio 4, os estudos classificados como não claro (KUNITOMI et al., 2014; LEUCHT et al., 2009b; MAJER et al.; 2015; OYA et al., 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010; THOMAS et al., 2015) e alto risco (KLEMP et al, 2011; MOTESHAFI et al, 2012;) apresentaram como principal problema o não fornecimento de informações sobre se as análises pré-definidas em protocolo foram seguidas. Por fim, as revisões sistemáticas foram classificadas da seguinte forma quanto ao risco geral de viés: cinco estudos como baixo risco (BAI et al., 2017; BELGAMWAR et al., 2011; BHATTACHARJEE et al., 2008; KHANNA et al., 2014; LEUCHT et al, 2013), cinco estudos como não claro (LEUCHT et al, 2009a; LEUCHT et al., 2009b; MAJER et al.; 2015; OYA et al. 2015; RUMMEL-KLUGE et al., 2010) e os outros quatro como alto risco (KLEMP et al., 2011; KUNITOMI et al., 2014; MOTESHAFI et al., 2012; THOMAS et al., 2015). 21 de 44

24 Tabela 2. Resultados do uso do aripiprazol na esquizofrenia para o desfecho PANSS. Autores, ano Bai et al., 2017 Khanna et al., 2014 Comparações Medida de resultado N. de ECR/ pacientes * Efeito combinado [IC ou ICr 95%] (valor de p) ** Heterogeneidade ou inconsistência *** Qualidade OLA vs. ARI PANSS total 49 / DM = 5,57 [ 9,13; 2,00] (p < 0,05) NA Muito baixa a,b,c,d PAL vs. ARI PANSS total 49 / DM = 5,17 [ 7,87; 2,49] (p < 0,05) 0,551 Muito baixa a,b,c,d AMI vs. ARI PANSS total 49 / DM = 5,05 [ 8,06; 1,43] (p < 0,05) NA Muito baixa a,b,c,d RIS vs. ARI PANSS total 49 / DM = 1,71 [ 3,66; 0,23] (NS) 0,678 Muito baixa a,b,c,d,e ZIP vs. ARI PANSS total 49 / DM = 1,05 [ 3,90; 1,76] (NS) 0,621 Muito baixa a,b,c,d,e CLO vs. ARI PANSS total 49 / DM = 0,38 [ 4,56; 3,83] (NS) 0,373 Muito baixa a,b,c,d,e QUE vs. ARI PANSS total 49 / DM = 0,13 [ 3,90; 3,69] (NS) 0,570 Muito baixa a,b,c,d,e ARI vs. CLO PANSS total (curto prazo) 23 / 1,638 DM = 0,10 [ 1,41; 1,22] (p = 0,88) i 2 = 64% (p = 0,00001) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. CLO PANSS total (médio prazo) 3 / 236 DM = 5,41 [ 8,42; 2,41] (p = 0,00041) i 2 = 0% (p = 0,65) Baixa a,b,g ARI vs. CLO PANSS positivo 22 / DM = 0,27 [ 0,48; 1,02] (p = 0,48) i 2 = 72% (p < 0,00001) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. CLO PANSS negativo 23 / DM = 0,61 [ 1,53; 0,30] (p = 0,19) i 2 = 81% (p < 0,00001) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. CLO PANSS psicopatológico 19 / DM = 0,27 [ 0,78; 0,23] (p = 0,29) i 2 = 0% (p = 0,61) Baixa a,b,e ARI vs. QUE PANSS total (curto prazo) 10 / 831 DM = 0,88 [ 3,15; 1,40] (p = 0,45) i 2 = 57% (p = 0,01) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. QUE PANSS positivo 8 / 683 DM = 0,83 [ 1,99; 0,32] (p = 0,16) i 2 = 68% (p = 0,003) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. QUE PANSS negativo 7 / 543 DM = 0,48 [ 1,17; 0,21] (p = 0,17) i 2 = 4% (p = 0,40) Baixa a,b,e ARI vs. RIS PANSS total (curto prazo) 78 / DM = 0,69 [ 1,49; 0,11] (p = 0,091) i 2 = 52% (p < 0,00001) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. RIS PANSS positivo 40 / DM = 0,02 [ 0,37; 0,41] (p = 0,92) i 2 = 25% (p = 0,08) Baixa a,b,e ARI vs. RIS PANSS negativo 37 / DM = 0,64 [ 1,04; 0,25] (p = 0,0014) i 2 = 24% (p = 0,10) Moderada a,b ARI vs. RIS PANSS psicopatológico 58 / DM = 0,25 [ 0,71; 0,20] (p = 0,28) i 2 = 36% (p = 0,004) Muito baixa a,b,e,f ARI vs. ZIP PANSS total 7 /689 DM = 1,74 [ 3,68; 0,20] (p = 0,079) i 2 = 0% (p = 0,98) Baixa a,b,e ARI vs. ZIP PANSS positivo 2 / 146 DM = 0,16 [ 1,36; 1,04] (p = 0,80) i 2 = 0% (p = 0,79) Baixa a,b,e ARI vs. ZIP PANSS negativo 4 / 272 DM = 0,31 [ 1,23; 0,61] (p = 0,51) i 2 = 0% (p = 0,77) Baixa a,b,e ARI vs. OLA PANSS total (curto prazo) 11 / DM = 0,61 [ 0,23; 1,46] (p = 0,15) i 2 = 22% (p = 0,23) Baixa a,b,e ARI vs. OLA PANSS total (médio prazo) 2 / 139 DM = 0,80 [ 5,26; 6,87] (p = 0,80) i 2 = 0% (p = 0,53) Baixa a,b,e ARI vs. OLA PANSS positivo 7 / DM = 0,71 [0,17; 1,26] (p = 0,011) i 2 = 5% (p = 0,39) Baixa a,b,e 22 de 44

25 Autores, ano Kunitomi et al., 2014 Leucht et al., 2009a Leucht et al., 2009b Leucht et al., 2013 Comparações Medida de resultado N. de ECR/ Efeito combinado [IC ou ICr 95%] Heterogeneidade Qualidade pacientes * (valor de p) ** ou inconsistência *** ARI vs. OLA PANSS negativo 6 / 967 DM = 0,42 [ 0,25; 1,09] (p = 0,22) i 2 = 0% (p = 0,68) Baixa a,b,e OLA vs. ARI (PLB como PANSS total 11 / DM = 6,04 [ 9,74; 2;34] (p < 0,05) NA Muito baixa b,c,d comparador) OLA vs. ARI (RIS como PANSS total 7 / 908 DM = 5,90 [ 13,79; 1,99] (NS) NA Muito baixa b,c,e,d comparador) ARI vs. OLA PANSS total 2 / 794 DM = 4,96 [1,85; 8,06] (p = 0,002) i 2 = NR (p = 0,65) Moderada b ARI vs. RIS PANSS total 2 / 372 DM = 1,50 [ 2,96; 5,96] (p = 0,509) i 2 = NR (p = 1,00) Baixa b,e ARI vs. RIS PANSS positivo 2 / 372 DM = 1,25 [ 0,25; 2,75] (p = 0,103) i 2 = NR (p = 0,37) Baixa b,e ARI vs. RIS PANSS negativo 2 / 372 DM = 0,45 [ 1,78; 0,87] (p = 0,502) i 2 = NR (p = 0,73) Baixa b,e ARI vs. HAL, PER, PLB PANSS total 5 / DMP = 0,05 [ 0,14; 0,05] (p = 0,326) NR Muito baixa b,e,h ARI vs. HAL, PER, PLB PANSS positivo 4 / DMP = 0,03 [ 0,06; 0,12] (p = 0,508) NR Muito baixa b,e,h ARI vs. HAL, PER, PLB PANSS negativo 5 / DMP = 0,09 [ 0,19; 0,01] (p = 0,07) NR Muito baixa b,e,h CLO vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,45 [ 0,62; 0,28] (p < 0,05) NA Moderada a,b AMI vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,23 [ 0,37; 0,08] (p < 0,05) NA Moderada a,b OLA vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,16 [ 0,25; 0,07] (p < 0,05) NS Moderada a,b RIS vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,13 [ 0,23 0,03] (p < 0,05) NS Moderada a,b PAL vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,07 [ 0,20; 0,08] (NS) NA Baixa a,b,e ZOT vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,06 [ 0,25; 0,14] (NS) NA Baixa a,b,e HAL vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,02 [ 0,12; 0,08] (NS) NS Baixa a,b,e QUE vs. ARI PANSS total NR / NR DMP = 0,01 [ 0,12; 0,11] (NS) NS Baixa a,b,e ARI vs. SER PANSS total NR / NR DMP = 0,04 [ 0,19; 0,11] (NS) NA Baixa a,b,e ARI vs. ZIP PANSS total NR / NR DMP = 0,04 [ 0,16; 0,09] (NS) NS Baixa a,b,e ARI vs. CPZ PANSS total NR / NR DMP = 0,05 [ 0,22; 0,13] (NS) NA Baixa a,b,e ARI vs. ASE PANSS total NR / NR DMP = 0,05 [ 0,20; 0,10] (NS) NA Baixa a,b,e ARI vs. LUR PANSS total NR / NR DMP = 0,10 [ 0,25; 0,05] (NS) NA Baixa a,b,e ARI vs. ILO PANSS total NR / NR DMP = 0,10 [ 0,24; 0,03] (NS) NA Baixa a,b,e ARI vs. PLB PANSS total NR / NR DMP = 0,43 [ 0,52; 0,34] (p < 0,05) NS Baixa a,b,e 23 de 44

26 Autores, ano Oya et al., 2015 Comparações Medida de resultado N. de ECR/ pacientes * Efeito combinado [IC ou ICr 95%] (valor de p) ** Heterogeneidade ou inconsistência *** Qualidade ARI IM vs. PLB PANSS total 3 / DMP = 0,65 [ 0,90; 0,41] (p < 0,00001) i 2 = 75% (NR) Muito baixa b,f,i ARI IM vs. PLB PANSS positivo 2 / 729 DMP = 0,85 [ 1,01; 0,69] (p < 0,00001) i 2 = 0% (NR) Moderada b ARI IM vs. PLB PANSS negativo 2 / 729 DMP = 0,44 [ 0,59; 0,28] (p < 0,00001) i 2 = 0% (NR) Baixa b,i ARI IM vs. ARI Oral PANSS total 2 / 984 DMP = 0,08 [ 0,31; 0,14] (p = 0,46) i 2 = 69% (NR) Muito baixa b,e,f Valor de p < 0,05 é considerado estatisticamente significativo. Abreviaturas: AMI, amisulprida; ARI, aripiprazol; ASE, asenapina; CLO, clozapina; CPZ, clorpromazina; DM, diferença média; DMP, diferença média padronizada; EEP, efeito extrapiramidal; HAL, haloperidol; ILO, iloperidona; IM, intramuscular; LUR, lurasidona; NR, não relatado; NS, não significativo; OLA, olanzapina; OR, odds ratio; PAL, paliperidona; PANSS, Positive And Negative Syndrome Scale; PER, perfenazina; PLB, placebo; QUE, quetiapina; RIS, risperidona; SER, sertindol; ZIP, ziprasidona; ZOT, zotepina. * Metanálises de rede: são apresentados todos os estudos que compõem a rede de evidências. ** Metanálises de rede bayesiana: o efeito combinado é apresentado com seu respectivo intervalo de credibilidade (ICr). *** Metanálises de rede: é avaliada a consistência em comparações com loop fechado. a A maioria dos estudos com cegamento não claro ou falta de cegamento dos participantes e do pessoal. b A maioria dos estudos com geração de sequência de randomização não clara e/ou ocultação de alocação. c A suposição da transitividade não pode ser avaliada. d Impossível avaliar a heterogeneidade da metanálise direta e/ou inconsistência. e Imprecisão, CI ou ICr 95% incluindo benefício e dano. f Alta heterogeneidade não explicada. g Imprecisão, o tamanho da população total é menor que 400 pacientes. h Heterogeneidade estatística não foi calculada e existe uma diferença na direção de efeito. i Imprecisão, não foi reportada uma diferença clínica mínima importante, porém ultrapassou o limite de benefício apreciável (DMP ou DM ± 0.5). 24 de 44

27 Tabela 3. Resultados do uso do aripiprazol na esquizofrenia para o desfecho efeitos extrapiramidais. Autores, ano Bai et al., 2017 Belgamwar et al., 2011 Bhattacharje e et al., 2008 Khanna et al., 2014 Comparações Medida de resultado N. de ECR/ pacientes * Efeito combinado [IC ou ICr 95%] (valor de p) ** Heterogeneidade ou inconsistência *** Qualidade CLO vs. ARI EEP 20 / OR = 0,02 [0,00; 3,13] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e OLA vs. ARI EEP 20 / OR = 0,09 [0,00; 2,08] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e QUE vs. ARI EEP 20 / OR = 0,44 [0,03; 8,94] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e PAL vs. ARI EEP 20 / OR = 0,79 [0,06; 10,28] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e ARI vs. ZIP EEP 20 / OR = 0,67 [0,05; 8,91] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e ARI vs. RIS EEP 20 / OR = 0,39 [0,07; 1,89] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e ARI vs. AMI EEP 20 / OR = 0,23 [0,01; 2,89] (NS) NA Muito baixa a,b,c,d,e ARI vs. PLB Acatisia 5 / RR = 1,78 [1,16; 2,74] (p = 0,0088) i 2 = 0% (p = 0,60) Baixa a,b,f ARI vs. PLB EEP 4 / RR = 0,83 [0,47; 1,45] (p = 0,51) i 2 = 5% (p = 0,37) Baixa a,b,d ARI vs. PLB Ansiedade 3 / RR = 0,83 [0,62; 1,12] (p = 0,23) i 2 = 2% (p = 0,36) Baixa a,b,d ARI vs. PLB Medicação anti-parkinsoniana 4 / RR = 0,83 [0,61; 1,14] (p = 0,26) i 2 = 0% (p = 0,81) Baixa a,b,d ARI vs. PLB Agitação 3 / 980 RR = 0,61 [0,40; 0,92] (p = 0,02) i 2 = 0% (p = 0,89) Baixa a,b,g ARI vs. HAL, PERF EEP 3 / 968 RR = 0,46 [0,25; 0,87] (p = 0,016) i 2 = 69% (p = 0,04) Moderada b,h ARI vs. HAL, PERF Acatisia 3 / 903 RR = 0,39 [0,25; 0,60] (p = 0,00002) i 2 = 0% (p = 0,54) Baixa b,g ARI vs. HAL, PERF Agitação 3 / 955 RR = 0,99 [0,63; 1,54] (p = 0,95) i 2 = 0% (p = 0,96) Baixa b,d ARI vs. HAL, PERF Ansiedade 2 / 608 RR = 0,95 [0,65; 1,40] (p = 0,80) i 2 = 0% (p = 0,64) Baixa b,d ARI vs. CLO Ansiedade (curto prazo) 11 / 732 RR = 2,62 [1,21; 5,70] (p = 0,015) i 2 = 25% (p = 0,21) Baixa a,b,g ARI vs. CLO Acatisia (curto prazo) 13 / 916 RR = 1,21 [0,54; 2,68] (p = 0,65) i 2 = 53% (p = 0,01) Muito baixa a,b,d,i ARI vs. CLO Distonia (curto prazo) 5 / 374 RR = 3,24 [1,29; 8,12] (p = 0,012) i 2 = 0% (p = 0,54) Baixa a,b,g ARI vs. CLO EEP (curto prazo) 8 / 520 RR = 1,91 [0,75; 4,85] (p = 0,18) i 2 = 33% (p = 0,16) Baixa a,b,d ARI vs. CLO Medicação anti-parkinsoniana 2/ 140 RR = 2,84 [0,07; 117,07] (p = 0,58) i 2 = 86% (p = 0,01) Muito baixa a,b,d,i (curto prazo) ARI vs. QUE Agitação (curto prazo) 5 / 423 RR = 1,29 [0,27; 6,27] (p = 0,75) i 2 = 25% (p = 0,26) Baixa a,b,d ARI vs. QUE Ansiedade (curto prazo) 2 / 168 RR = 2,18 [0,51; 9,35] (p = 0,29) i 2 = 0% (p = 0,82) Baixa a,b,d ARI vs. QUE Acatisia (curto prazo) 7 / 571 RR = 1,15 [0,49; 2,70] (p = 0,75) i 2 = 23% (p = 0,25) Baixa a,b,d ARI vs. QUE Distonia (curto prazo) 2 / 145 RR = 0,47 [0,06; 3,53] (p = 0,46) i 2 = 0% (p = 0,41) Baixa a,b,d 25 de 44

28 Autores, ano Klemp et al., 2011 Leucht et al., 2009b Leucht et al., 2013 Comparações Medida de resultado N. de ECR/ Efeito combinado [IC ou ICr Heterogeneidade ou Qualidade pacientes * 95%] (valor de p) ** inconsistência *** ARI vs. QUE EEP (curto prazo) 4 / 348 RR = 2,80 [0,64; 12,31] (p = 0,17) i 2 = 53% (p = 0,09) Baixa a,b,d ARI vs. RIS Ansiedade (curto prazo) 9 / 744 RR = 1,81 [1,12; 2,94] (p = 0,015) i 2 = 0% (p = 0,54) Baixa a,b,g ARI vs. RIS Agitação (curto prazo) 26 / RR = 1,26 [0,86; 1,84] (p = 0,23) i 2 = 0% (p = 1,00) Baixa a,b,d ARI vs. RIS Acatisia (curto prazo) 42 / RR = 0,60 [0,48; 0,74] (p < 0,00001) i 2 = 15% (p = 0,20) Moderada a,b ARI vs. RIS Distonia (curto prazo) 32 / RR = 0,35 [0,25; 0,49] (p < 0,00001) i 2 = 19% (p = 0,17) Moderada a,b ARI vs. RIS EEP (curto prazo) 31 / RR = 0,39 [0,31; 0,50] (p < 0,00001) i 2 = 44% (p = 0,005) Moderada a,b,h ARI vs. ZIP Agitação (curto prazo) 2 / 150 RR = 1,00 [0,11; 9,42] (p = 1,00) i 2 = 0% (p = 0,34) Baixa a,b,d ARI vs. ZIP Acatisia (curto prazo) 3 / 423 RR = 0,80 [0,25; 2,61] (p = 0,71) i 2 = 47% (p = 0,15) Baixa a,b,d ARI vs. ZIP EEP (curto prazo) 2 / 120 RR = 0,77 [0,37; 1,62] (p = 0,50) i 2 = 0% (p = 0,74) Baixa a,b,d ARI vs. ZIP Medicação anti-parkinsoniana 2/ 140 RR = 2,84 [0,07; 117,07] (p = 0,58) i 2 = 86% (p = 0,01) Muito baixa a,b,d,i (curto prazo) ARI vs. OLA Ansiedade 2 / 778 RR = 1,23 [0,79; 1,90] (p = 0,36) i 2 = 0% (p = 0,39) Baixa a,b,d ARI vs. OLA Acatisia 6 / RR = 1,56 [0,67; 3,60] (p = 0,30) i 2 = 63% (p = 0,02) Baixa a,b,d ARI vs. OLA EEP 4 / 667 RR = 0,99 [0,62; 1,59] (p = 0,97) i 2 = 0% (p = 0,36) Baixa a,b,d ARI vs. OLA Parkinsonismo 3 / 618 RR = 0,80 [0,46; 1,38] (p = 0,42) i 2 = 0% (p = 0,57) Baixa a,b,d ARI vs. outros APC Ansiedade 2 / RR = 1,33 [0,94; 1,90] (p = 0,11) i 2 = 0% (p = 0,66) Baixa a,b,d ARI vs. outros APC Acatisia 2 / RR = 2,77 [1,28; 5,99] (p = 0,01) i 2 = 25% (p = 0,25) Baixa a,b,g ARI vs. PLB EEP 20 / RR = 1,34 [1,06; 1,65] (p < 0,05) NR Muito baixa b,c,j,k ARI vs. HAL, PER, PLB Medicação anti-parkinsoniana 5 / RR = 0,49 [0,36; 0,66] (p = 0,000) NR Moderada b,l ARI vs. HAL Medicação anti-parkinsoniana 4 / RR = 0,45 [0,32; 0,64] (p < 0,0001) NR Moderada b,l ARI vs. PBL Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 1,20 [0,73; 1,85] (NS) NS Baixa a,b,d ARI vs. HAL Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 0,25 [0,15; 0,39] (p < 0,05) NS Moderada a,b ARI vs. ZIP Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 0,78 [0,41; 1,34] (NS) NA Baixa a,b,d ARI vs. LUR Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 0,51 [0,26; 0,91] (p < 0,05) NA Moderada a,b AMI vs. ARI Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 1,40 [0,66; 2,61] (NS) NA Baixa a,b,d ASE vs. ARI Medicação anti-parkinsoniana NR / NR OR = 1,46 [0,64; 2,90] (NS) NA Baixa a,b,d 26 de 44