Caso Clínico #1. Identificação: LFM, feminina, branca, 28 anos; natural e procedente de São Paulo Data: Março de 2017

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1 Caso Clínico #1 Identificação: LFM, feminina, branca, 28 anos; natural e procedente de São Paulo Data: Março de 2017 Queixa Principal: Redução do volume urinário há 48 horas HMA: Paciente referiu que nas últimas 48 horas passou a cursar com redução do volume urinário, de início abrupto, acompanhado de edema facial e náuseas. Refere uso de AINH por 1 dia, alguns dias antes do evento acima, por conta de quadro mal caracterizado de IVAS. Foi internada, tendo necessitado de HD para controle volêmico e metabólico. Recebeu pulsoterapia de SMD 10mg/kg/dia por 3 dias e realizou biópsia renal em 16/03/2017, sendo mantida com Prednisona 1 mg/kg/dia.

2 Antecedentes Pessoais Disponíveis: Síndrome nefrótica na infância tratada com corticoide, sem necessidade de biópsia renal, com aparente remissão completa. Restante da infância, adolescência e idade adulta até então completamente hígida. Impressões do evento: 1) NIA após uso de AINH? 2) GNDA após quadro de IVAS estreptocócica ou outro tipo de GNPI?

3 Exames Relevantes Março de 2017 USG de rins e vias urinárias: RD= 11,3 cm; RE= 11,2 cm. Não há descrição de relação córtico-medular; Sumário de urina: Proteínas 4+; 1 a 2 hemácias/campo; 5 a 10 leucócitos/campo; P/C na urina: 7,72 g/g; Investigação imune e infecciosa: FAN, FR e Anti-DNA: negativos C3 e C4: normais Eletrofosere de proteínas séricas: sem pico monoclonal ANCA: negativo Sorologias para hepatite B, C e HIV: negativas VDL: não reagente Síndrome Nefrótica (SN), sem componente de atividade; SN + NIA? Via alternativa intacta Biópsia renal em 16/03/2017

4 Biópsia Renal

5 Glomérulos com celularidade preservada

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8 Alças capilares com contornos regulares

9 LESÃO PODOCITÁRIA

10 LESÃO PODOCITÁRIA RETRAÇÃO DE PEDICELOS

11 LESÃO PODOCITÁRIA RETRAÇÃO DE PEDICELOS TRANSFORMAÇÃO MICROVILOSITÁRIA DO CITOPLASMA APICAL DO PODÓCITO

12 LESÃO PODOCITÁRIA RETRAÇÃO DE PEDICELOS TRANSFORMAÇÃO MICROVILOSITÁRIA DO CITOPLASMA APICAL DO PODÓCITO DEPÓSITO LAMELAR EM CITOPLASMA ENDOTELIAL

13 RETRAÇÃO DE PEDICELOS MAIS DE 90% DA AMOSTRA

14 ÁREAS FOCAIS COM PROCESSOS PODÁLICOS PRESERVADOS

15 Biópsia Renal 16/03/2017 MO = 15 glomérulos, celularidade conservada, congestão moderada, alças capilares periféricas de contornos regulares. Tubulos com alteraçãoes epiteliais degenerativas, alguns com cilindros hialinos, focos esparsos de atrofia e fibrose intersticial mínima; IF = ausência de depósitos de imunoglobulinas, frações de complemento ou fibrinogênio; ME = depósitos lamelares em citoplasmas de endotélio e podócitos, alterações degenerativas podocitárias com retração de pedicelos. Sugestão de investigar Fabry.

16 Evolução Clínica: 13 a 15 de março de 2017: pulsoterapia com metiprednisolona 16 de março de 2017: biópsia renal + manutenção com prednisona 1 mg/kg/dia Março a agosto de 2017: mantida com prednisona 1 mg/kg/dia Redução da proteinúria de 7,3g para 3,5g (redução de 50%) Necessidade de doses maiores de Furosemida para controle de edema

17 Evolução Clínica: Agosto de 2017: início de Cicloporina 200 mg/dia (~ 3,3 mg/kg/dia) Melhora inicial da proteinúria e da albuminemia Importante redução do edema Piora da dislipidemia Pravastatina e depois Rosuvastatina Setembro de 2017: piora da dislipidemia e da pressão arterial Reduzida dose da Ciclosporina (150 mg/dia) Novembro de 2017: LRA atribuída à perda de peso Melhora com suspensão de diurético Realizada investigação de Fabry

18 Investigação de Fabry: REMA de Coração (agosto/2017): aumento do volume extracelular não sugestivo de Fabry Exame oftalmológico (agosto/2017): normal Ecocardiograma (setembro/2017): normal Novembro de 2017: Atividade de Alfa-Galactosidase: NORMAL Avaliação genética: nenhuma mutação patogênica encontrada GL-3: normal Fevereiro de 2018: novo estudo genético enviado para Centogene Negativo para mutações Biópsia renal em Janeiro/2018

19 Síndrome Nefrótica CR em Crianças: KDIGO Capítulo 4 We suggest a minimum of 8 weeks treatment with corticosteroids to define steroid resistance. (2D) The following are required to evaluate the child with SRNS (Not Graded): a diagnostic kidney biopsy; evaluation of kidney function by GFR or egfr; quantitation of urine protein excretion.

20 Síndrome Nefrótica CR em Crianças: KDIGO Capítulo 4 Treatment recommendations for SRNS We recommend using a calcineurin inhibitor (CNI) as initial therapy for children with SRNS. (1B) We suggest that CNI therapy be continued for a minimum of 6 months and then stopped if a partial or complete remission of proteinuria is not achieved. (2C) We suggest CNIs be continued for a minimum of 12 months when at least a partial remission is achieved by 6 months. (2C) We suggest that low-dose corticosteroid therapy be combined with CNI therapy. (2D) We recommend treatment with ACE-I or ARBs for children with SRNS. (1B)

21 Síndrome Nefrótica CR em Crianças: KDIGO Capítulo 4 In children who fail to achieve remission with CNI therapy: We suggest that mycophenolate mofetil (2D), high-dose corticosteroids (2D), or a combination of these agents (2D) be considered in children who fail to achieve complete or partial remission with CNIs and corticosteroids. We suggest that cyclophosphamide not be given to children with SRNS. (2B) In patients with a relapse of nephrotic syndrome after complete remission, we suggest that therapy be restarted using any one of the following options: (2C) oral corticosteroids (2D); return to previous successful immunosuppressive agent (2D); an alternative immunosuppressive agent to minimize potential cumulative toxicity (2D).

22 Doença de Lesão Mínima em Adultos: KDIGO Capítulo 5 Treatment of initial episode of adult MCD: We recommend that corticosteroids be given for initial treatment of nephrotic syndrome. (1C) We suggest prednisone or prednisolone be given at a daily single dose of 1 mg/kg (maximum 80 mg) or alternateday single dose of 2 mg/kg (maximum 120 mg). (2C) We suggest the initial high dose of corticosteroids, if tolerated, be maintained for a minimum period of 4 weeks if complete remission is achieved, and for a maximum period of 16 weeks if complete remission is not achieved. (2C) In patients who remit, we suggest that corticosteroids be tapered slowly over a total period of up to 6 months after achieving remission. (2D) For patients with relative contraindications or intolerance to high-dose corticosteroids (e.g., uncontrolled diabetes, psychiatric conditions, severe osteoporosis), we suggest oral cyclophosphamide or CNIs as discussed in frequently relapsing MCD. (2D) We suggest using the same initial dose and duration of corticosteroids for infrequent relapses (2D)

23 Doença de Lesão Mínima em Adultos: KDIGO Capítulo 5 To Frequent-Relapsing or Steroid-Dependent: We suggest oral cyclophosphamide mg/kg/d for 8 weeks. (2C) We suggest CNI (cyclosporine 3 5 mg/kg/d or tacrolimus mg/kg/d in divided doses) for 1 2 years for FR/SD MCD patients who have relapsed despite cyclophosphamide, or for people who wish to preserve their fertility. (2C) We suggest MMF mg twice daily for 1 2 years for patients who are intolerant of corticosteroids, cyclophosphamide, and CNIs. (2D) To Cortico-Resistent: Re-evaluate patients who are corticosteroid-resistant for other causes of nephrotic syndrome.

24 GESF em Adultos: KDIGO Capítulo 6 Initial evaluation of FSGS Undertake thorough evaluation to exclude secondary forms of FSGS. (Not Graded) Do not routinely perform genetic testing. (Not Graded)

25 GESF em Adultos: KDIGO Capítulo 6 6.2: Initial treatment of FSGS We recommend that corticosteroid and immunosuppressive therapy be considered only in idiopathic FSGS associated with clinical features of the nephrotic syndrome. (1C) We suggest prednisone be given at a daily single dose of 1 mg/kg (maximum 80 mg) or alternate-day dose of 2 mg/kg (maximum 120 mg). (2C) We suggest the initial high dose of corticosteroids be given for a minimum of 4 weeks; continue high-dose corticosteroids up to a maximum of 16 weeks, as tolerated, or until complete remission has been achieved, whichever is earlier. (2D) We suggest corticosteroids be tapered slowly over a period of 6 months after achieving complete remission. (2D) We suggest CNIs be considered as first-line therapy for patients with relative contraindications or intolerance to high-dose corticosteroids (e.g., uncontrolled diabetes, psychiatric conditions, severe osteoporosis). (2D)

26 GESF em Adultos: KDIGO Capítulo 6 Treatment for relapse We suggest that a relapse of nephrotic syndrome is treated as per the recommendations for relapsing MCD in adults (see Chapters 5.1 and 5.2). (2D) Treatment for steroid-resistant FSGS For steroid-resistant FSGS, we suggest that cyclosporine at 3 5 mg/kg/d in divided doses be given for at least 4 6 months. (2B) If there is a partial or complete remission, we suggest continuing cyclosporine treatment for at least 12 months, followed by a slow taper. (2D) We suggest that patients with steroid-resistant FSGS, who do not tolerate cyclosporine, be treated with a combination of mycophenolate mofetil and high-dose dexamethasone. (2C)

27 Biópsia Renal

28 Esclerose segmentar de alças capilares glomerulares

29 Esclerose segmentar de alças capilares glomerulares

30 Fibrose intersticial e atrofia tubular

31 LESÃO PODOCITÁRIA RETRAÇÃO DE PEDICELOS

32 Vacuolização citoplasmática RETRAÇÃO DE PEDICELOS LESÃO PODOCITÁRIA

33 Evolução Clínica: Maio a Setembro de 2018: manutenção de síndrome nefrótica Tratamento como SN córtico-resistente Proteinúria: 5g/24horas Albuminúria: 2,5 g/dl Função renal normal Recebeu Rituxmab: sendo mantida com CD19 < 1% Setembro de 2018: Realizado Painel de Síndrome Nefrótica Mantida com medidas anti proteinúricas.

34 Mutação NPHS1 (Nefrina): Ribeiro Alves, MA. Glomerulopatias Hereditárias. In: Requião-Moura et al: Tratado de Nefrologia pp Editora Atheneu, 2018.

35 GESF em Diferentes Cenários: Doença podocitária primária Causada por fator permeável circulante (lesões mínimas x GESF primária) Genéticas / familiares Lesão podocitária secundária Hiperfluxo, perda de nefrons ou alterações de membrana basal Doença podocitária secundária Infecções (HIV, parvovírus B19, CMV...) Medicamentos (bifosfonados, interferon...) GESF cicatricial Mediada por imunocomplexos (IgA, lúpus...) Vasculites (ANCA)

36 PODÓCITOS Estrutura Molecular

37 GESF Familar / Genética: Mutação no gene da podocina (NPHS2) Mutação no gene da alfa-actinina4 Mutação em canal de cálcio TRPC6 Deficiência de a-galactosidase (Fabry) Deficiência de sialidase Formas familiares de agenesia renal unilateral Doença de Charcot-Marie-Tooth Mutações no WT-1 (syndrome de Denys-Drash e syndrome de Frasier) Doenças mitocondriais (mdna-a3243g miopatias e GESF) Mutação na beta-integrina 4 (epidermólise bolhosa e GESF congênita) Defeitos hereditários da membrana basal (síndrome de Alport, síndrome de Nail-patella, etc).