O USO DO TOPIRAMATO NA DEPENDÊNCIA AO CRACK. ENSAIO CLÍNICO.

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1 O USO DO TOPIRAMATO NA DEPENDÊNCIA AO CRACK. ENSAIO CLÍNICO. Nome dos autores: Bruna Leal Parreira; Leonardo Rodrigo Baldaçara Bruna Leal Parreira 1 ; Leonardo Rodrigo Baldaçara 2 ; Bruna Leal Parreira 3 1 Aluna do Curso de Medicina; Campus de Palmas; beelep@gmail.com PIBIC/UFT 2 Orientador(a) do Curso de Medicina; Campus de Palmas; leonardobaldassara@gmail.com 3 Co-autor(a) do Curso de Medicina; Campus de Palmas; thaynne_immortal@hotmail.com RESUMO O topiramato é um potente antiepiléptico com fortes propriedades neuroprotetoras, age aumentando a frequência com que o ácido gamaaminobutírico (GABA) ativa receptores GABA-A e influencia positivamente a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que esse medicamento potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Em virtude do envolvimento dos sistemas gabaérgicos e glutamatérgicos na modulação do sistema de recompensa cerebral, o topiramato foi considerado uma intervenção farmacológica promissora no tratamento da dependência de cocaína e do álcool. O crack é a cocaína em sua forma de base livre, apresentando uma semelhança no que se refere à ação neuronal dessas substâncias, justificando o uso o topiramato como uma opção terapêutica nestes quadros de dependência. No presente estudo foram acompanhados por oito semanas doze indivíduos com diagnóstico de dependência ao crack que receberam topiramato (doses entre 50 a 200mg ao dia) e comparados a doze indivíduos que receberam placebo. A taxa de abandono foi alta para ambos os grupos 5 (41,6%) para topiramato e 6 (50%) para placebo. Porém, o grupo do topiramato apresentou maior número de pacientes com teste para urina negativo (n=6, 50%), quando comparado ao placebo (2, 16,6%), p<0.01. A redução da dose da droga e sua frequência também foi maior no grupo que utilizou o topiramato. Palavras-chave: topiramato; crack; dependência INTRODUÇÃO A cocaína ressurgiu em nosso cotidiano nos últimos 20 anos. Desde lá, novos padrões de consumo e apresentações da substância foram introduzidos. A cocaína e o crack são consumidos por 0,3% da população mundial (KAMPMAN, 2004; BOBES, 2004). A maior parte dos usuários

2 concentra-se nas Américas (70%). No Brasil, cerca de 2% dos estudantes brasileiros já usou cocaína pelo menos uma vez na vida e 0,2% o crack. Entre as maiores cidades do Estado de São Paulo, o uso na vida de cocaína atinge 2,1% da população, constituindo-se na terceira substância ilícita mais utilizada, atrás dos solventes (2,7%) e da maconha (6,6%). O consumo de crack ao longo da vida foi de 0,4%. (KAMPMAN, 2004; REIS, 2008) A cocaína é um alcalóide extraído das folhas da coca (Erythroxylon coca), planta originária dos altiplanos andinos. Genericamente, a obtenção da cocaína passa por duas etapas e origina diversos subprodutos. A maceração das folhas, misturada a determinados produtos químicos, produz uma pasta de natureza alcalina, denominada pasta base de cocaína. O crack e a merla são a cocaína em sua forma de base livre. (CUBBELS, 2006) A dependência é a principal complicação crônica relacionada ao consumo de cocaína. Até o momento, nenhum medicamento mostrou-se eficaz para proporcionar alívio aos sintomas de abstinência, tampouco para atuar sobre o comportamento de busca da substância (CUBBELS, 2006; PERES, 2009; DIAS, 2007). Sabe-se que o uso de cocaína causa um aumento inicial na neurotransmissão de dopamina e serotonina, os quais são largamente responsáveis pelos efeitos prazerosos e reforçadores da droga. A desregulação destes neurotransmissores durante a síndrome de abstinência tem um importante papel no desenvolvimento da fissura ou craving. (CUBBELS, 2006; SHANK, 2000) Assim sendo, o envolvimento da neurotransmissão da dopamina no sistema de recompensa cerebral da cocaína incentivou a realização de vários ensaios clínicos nas últimas décadas com agonistas e antagonistas dopaminérgicos. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro e vem sendo analisado como um alvo em potencial no tratamento para dependência de cocaína. Estudos pré - clínicos demonstraram que neurônios GABAérgicos modulam o sistema dopaminérgico e os efeitos recompensadores da cocaína. Além disso, a exposição crônica à cocaína pode afetar o funcionando do sistema GABA. Indivíduos dependentes de cocaína podem ter aumento de receptores GABA-A. Estas mudanças nas respostas do GABA podem estar associadas à diminuição dos níveis de GABA no cérebro em adictos à cocaína. Ambos receptores, GABA-A e GABA-B são também possíveis alvos para o tratamento medicamento da dependência de cocaína. O topiramato é uma intervenção farmacológica promissora no tratamento da dependência de cocaína, em virtude do

3 envolvimento dos sistemas gabaérgicos e glutamatérgicos na modulação do sistema de recompensa cerebral, exercendo sua ação anti-craving ao promover aumento da neurotransmissão gabaérgica e inibição da atividade dos receptores AMPA/kainato. (BOBES, 2004; CUBBELS, 2006) MATERIAL E MÉTODOS Ensaio clínico randomizado duplo cego do qual participaram vinte e quatro indivíduos do sexo masculino com o vício do crack de cocaína (CID-10 diagnóstico) que procuraram espontaneamente o Centro de Atendimento de Atenção Psicossocial para Álcool e Drogas (CAPS-AD) do município de Palmas TO Brasil. Foram divididos em doze indivíduos (29,21 ± 4,76 anos de idade) que receberam topiramato, doses de 50 a 200mg por dia, durante 8 semanas e em doze controles (pareados por idade) que receberam placebo. Iniciava-se o tratamento com a dose de 50 mg, aumentando semanalmente de 25 a 50 mg, de acordo com a necessidade do paciente, até fosse atingida a dose alvo mínima. Todos os indivíduos foram seguidos também por entrevista motivacional e terapia de grupo. Eles foram comparados por (I) adesão (número de indivíduos que permaneceram no tratamento por 60 dias), (II) o uso de drogas frequência (média de número de dias por semana, que usou crack), (III) dosagem da droga (média diária de dosagem de crack usado em gramas), (IV) quantidade de dinheiro gasto com a dependência, (V) livre de drogas (número de indivíduos que deixaram de uso de crack após 60 dias, confirmada por exame de urina); (VI) efeitos colaterais. Os critérios de inclusão foram: indivíduos com diagnóstico de dependência em crack, como droga principal, de acordo com a 10 ª edição da Classificação Internacional de Doenças (CID-10), com idades entre 18 e 40 anos, residentes na cidade de Palmas, que concordam em participar voluntariamente da estudar depois de assinar um termo de consentimento. Os critérios de exclusão foram: história negativa do vício de crack, doença física ou outro transtorno psiquiátrico, não consentimento para participar da pesquisa e incapaz de consentir. A faixa etária entre 18 e 40 anos foi escolhido para garantir a utilização segura de topiramato, uma vez que é uma droga hepato e nefrotóxica. A presença de outro transtorno psiquiátrico foi avaliada por um psiquiatra que utilizou critérios diagnósticos da CID-10.

4 Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito antes e depois de participar neste estudo, que foi revisado e aprovado pelo conselho de revisão institucional. O consentimento foi escrito antes da admissão no estudo. O instrumento de trabalho utilizado foi a aplicação de um questionário que investigava os dados demográficos e possíveis fatores, os hábitos de uso da droga e acerca do uso do topiramato. Os pacientes eram semanalmente avaliados por um psiquiatra. A segurança clínica de tratamento foi avaliada por meio de notificação espontânea e um inquérito aberto em eventos adversos, bem como um exame físico, e medição dos sinais vitais em cada visita. Eventos adversos e aderência da droga foram cuidadosamente monitorados ao longo do estudo. A entrevista motivacional [10,11] foi aplicada pelo mesmo psiquiatra que avaliou o paciente semanalmente, totalizando oito consultas, além das terapias de grupo que ocorriam de acordo com o funcionamento do Centro de Atenção Psicossocial para Álcool e Drogas de Palmas-TO-Brasil. No final desse ciclo, um exame de urina sensível à presença de cocaína foi realizado nos pacientes com o objetivo de ratificar a eficácia do tratamento proposto. (PERES, 2009; SHANK, 2000) RESULTADOS E DISCUSSÃO Após 8 semanas, todos os indivíduos que receberam topiramato reduziram o consumo de cocaína crack. A taxa de abandono foi alta para ambos os grupos: 5 (41,6%) para topiramato e 6 (50%) para placebo. Porém, o grupo do topiramato apresentou maior número de pacientes com teste para urina negativo (n=6, 50%), quando comparado ao placebo (2, 16,6%), p<0.01. A redução da dose da droga e sua frequência também foi maior no grupo que utilizou o topiramato. Os efeitos colaterais apresentados foram leves, ocorrendo geralmente apenas no inicio do tratamento, sendo eles parestesia e sonolência. Algumas limitações deste estudo merecem ser observadas. Em primeiro lugar, o tamanho da amostra e o tempo de tratamento (8 semanas) foram curtos, mas justificado pelo fato de que se tratava de um estudo preliminar. Em segundo lugar, o estudo foi conduzido em apenas um centro especializado para dependência de drogas e, portanto, estes resultados não podem ser generalizados para as configurações de outros serviços de saúde. No entanto, os pontos fortes do nosso estudo é que a amostra foi bem caracterizada, e sem comorbidades.

5 LITERATURA CITADA 1. KAMPMAN, KM, Pettinati H, Lynch KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley C, O Brien CP. A pilot trial of topiramate for the treatment of cocaine dependence. Drug Alcohol Depended 2004; 75 (3): BOBES, J; Carreno JE; Gutierrez CE; San Narciso GI; Antuna MJ; Diaz T; Fernandez JJ; Cerceda A; Alvarez CE; Marina P; Garcia-Garcia M. Study of effectiveness of craving control with topiramate in patients with substance dependence disorders. Actas Esp Psiquiatr Sep-Oct; 32(5): REIS, AD Reis; Castro, LA; Faria, R; Laranjeira, R. Craving decrease with topiramate in outpatient treatment for cocaine dependence: an open label trial. Rev. Bras. Psiquiatr. vol.30 no.2 São Paulo June 2008 Epub Apr 28, CUBELLS, JF. Topiramate for cocaine dependence. Current psychiatry reports Apr;8(2): PERES, Luis A.B., et AL. Nefrolitíase associada provavelmente ao uso de TOPIRAMATO em crianças. Relato de dois casos. Nephrolithiasis associated probably with the use of topiramate in children. Report of two cases. Relato de caso. Revista do médico residente. Abr/jun Vol nº02 - pág DIAS, Bianca de C.S. et AL. Efeitos Adversos Psiquiátricos Desencadeados por TOPIRAMATO: Relato de Dois Casos. Journal of Epilepsy and Clinical Neurophysiology. 2007; 13(2): SHANK, RP; Gardocki, JF; Streeter, AJ; Maryanoff, BE. An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia. 2000; 41 (suppl 1):S3 9. AGRADECIMENTOS O presente trabalho foi realizado com o apoio da UFT.