Figura 1-Esquema representativo da Hemóstase Primária e locais de atuação dos diferentes grupos de antiagregantes (Gurbel, Myat et al. 2016).

Transcrição

1 Anexo 1 142

2 Figura 1-Esquema representativo da Hemóstase Primária e locais de atuação dos diferentes grupos de antiagregantes (Gurbel, Myat et al. 2016). Figura 2-Esquema representativo da Hemóstase Secundária e locais de atuação dos diferentes grupos de anticoagulantes (Antoniou 2015). 143

3 Tabela 1-Comparação dos Antiagregantes Clássicos e Atuais (Gurbel, Myat et al. 2016). ASPIRINA CLOPIDOGREL PRASUGREL TICAGRELOR VORAPAXAR ALVO COX-1 P2Y12 P2Y12 P2Y12 PAR-1 CLASSE Ácido acetilsalicílico Tienopiridina Tienopiridina CTPT Análogo da himbacina METABOLISMO Ativo Pró-droga Pró-droga Ativo Ativo ADMINISTRAÇÃO Oral Oral Oral Oral Oral VIA METABÓLICA Hepática (Ácido salicílico) Hepática (CYP P450) Hepática/Intestinal (CYP P450) Hepática (CYP34/5) CYP P450 CONVERSÃO EM METABOLITO ATIVO ~100% 15% 85% % ~20% LIGAÇÃO Irreversível Irreversível Irreversível Reversível Reversível SEMI-VIDA Depende do ph da urina -20min -30min ~7h 3-5d TEMPO PARA INIBIÇÃO DA FASE ESTACIONÁRIA 30min após 100mg 8h após 600mg 1-2h após 60mg 2h após180mg 7d após 2,08mg COMPENSAÇÃO FARMACODINÂMICA NÍVEL DE INIBIÇÃO NA FASE ESTACIONÁRIA 7-10d 5-7d >9d 5-7d >4w >95% ~40-50% % % 80% EFEITOS ADICIONAIS Múltiplo Insignificante Insignificante Inibe recaptação da adenosina Insignificante 144

4 Tabela 2-Regimes Terapêuticos dos diferentes Antiagregantes e exemplos de nomes comerciais (Scaglione 2013, Gurbel, Myat et al. 2016). ÁCIDO ACETILSALICÍLICO CLOPIDOGREL PRASUGREL TICAGRELOR VORAPAXAR 300mg (1º dia), 60mg (1º dia) 180mg (dose seguido de seguido de única no 1º dia) TERAPÊUTICA 100mg (1-3x/dia) 75mg/dia 600mg (1º dia), 10mg/dia. Sempre seguido de 90mg bid. Sempre 2,08mg dose única seguido de acoplado com acoplado com 75mg/dia aspirina aspirina NOME COMERCIAL Aspirina Plavix Efient Brilique Zontivity 145

5 Tabela 3-Farmacodinâmica e cinética dos diferentes DOACs. (bid=bidiária). Última coluna à direita referente a DOACs em investigação(pathak, Pandit et al. 2014, Bentz 2015, Devabhakthuni, Yoon et al. 2015, Isola, Matarese et al. 2015, Marcy, Truong et al. 2015, Metzger and Nagaraj 2015, Baro n- Esquivias and Sanmarti n 2017, Nathwani and Wanis 2017). RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN DABIGATRAN OUTROS ALVO FX, alta seletividade Complexo da Protrombinase FXa, seletivo e reversível FII, seletivo e reversível CLASSE Derivado da oxiazolidinona BIODISPONIBILIDADE 80% (oral) 50% 62% Baixa (pró-droga) ÍNICIO DE AÇÃO 2,5-4h 1-3h 1-2h 0,5-4h T SV 5-9h, > em pacientes idosos 12h 10-14h 12-15h (> em pacientes com patologia renal) LIGAÇÃO PROTEICA 90% 87% 55% 35% EXCREÇÃO - Renal (25-30%) Urina (50%, não metabolizado) Urina (80%) INDICAÇÕES CONTRAINDICAÇÕES Profilaxia e tratamento de TVP e EP; Prevenção de AVC em pacientes com FA não valvular; Tratamento de TEV; Clearence creatinina (ClCr) 15mL/min Prevenção de AVC em pacientes com FA não valvular; Prevenção TEV; ClCr 15mL/min EP e TVP após 5-10 dias de AC parental; Prevenção de TEV; Profilaxia de AVC em pacientes com FA não valvular; - Prevenção AVC e ES em pacientes com FA não valvular; ClCr) 30mL/min (risco de overdose) Betrixaban Letaxaban LY51771 Inibidor FIXa TERAPÊUTICA 10/15/20mg (dose única diária) 2,5-5mg (bid) 30/60mg 110/150mg (bid) INTERAÇÕES Ketoconazol, itraconazol, lopinovir/ritonavir, conivaptan, inibidores P-gp e CYP3A4, eritromicina e verapamil Rifampicina Carbamazepina Fenitoína Antiagregantes Rifampicina Rifampicina, Dronedarona, Ketoconazol, inibidores P-gp, Antiagregantes AINEs Diminu risco de AVC NOTAS ADICIONAIS Inibe via intrínseca e extrínseca; Sem efeito nas plaquetas; Toma concomitante com alimentos; Sem efeito nas plaquetas; e ES em pacientes com FA e ClCr) <95mL/min Inibe FXa livre, atividade da protrombinase e agregação induzida Efeito indireto nas plaquetas (por inibição direta da trombina) Impede conversão de fibrinogénio em fibrina pela trombina 146

6 Tabela 4-Eficácia e segurança dos DOACs vs. VKAs. IC=95% (Ntaios, Papavasileiou et al. 2017). DABIGATRAN VS. VKA RIVAROXABAN VS. VKA APIXABAN VS. VKA AVC ISQUÉMCO 0,96 (0,80-1,16); I 2 =83% 0,89 (0,76-1,04); I 2 =0% 0,95 (0,75-1,19); I 2 =0% AVC ISQUÉMICO OU ES 1,17 (0,92-1,50); I 2 =84% 0,73 (0,52-1,04); I 2 =58% 1,07 (0,87-1,31); I 2 =NA AVC OU ES 0,93 (0,77-1,14); I 2 =0% 0,87 (0,71-1,07); I 2 =0% 0,67 (0,46-0,98); I 2 =NA ENFARTE DO MIOCÁRDIO 0,96 (0,77-1,21); I 2 =69% 1,02 (0,54-1,89); I 2 =43% - HEMORRAGIA INTRA- CRANIANA 0,42 (0,37-0,49); I 2 =28% 0,64 (0,47-0,86); I 2 =63% 0,45 (0,31-0,63); I 2 =34% HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL 1,20 (1,06-1,36); I 2 =72% 1,24 (1,08-1,41); I 2 =0% 0,63 (0,42-0,95); I 2 =73% HEMORRAGIA MAJOR 0,83 (0,65-1,05); I 2 =93% 1 (0,92-1,08); I 2 =0% 0,55 (0,48-0,63); I 2 =0% MORTE 0,63 (0,52-0,76); I 2 =83% 0,67 (0,35-1,30); I 2 =92% 0,65 (0,56-0,75); I 2 =NA 147

7 Tabela 5-Classificação dos procedimentos quanto ao risco de hemorragia (SDcep 2015, Johnston 2016). Procedimentos com hemorragia improvável Procedimentos com hemorragia provável Baixo Risco Alto Risco Anestesia local (infiltração, intraligamentar, bloqueio do nervo mentoniano) Anestesia local (bloqueio do nervo dentário inferior, ou outro tronco nervoso) Exame Periodontal Básico Remoção de Placa Bacteriana/Cálculo supragengival; Destartarização Restaurações Diretas/Indiretas com margem supragengival Exodontias simples e colocação de implantes (1-3 dentes, ferida operatória restrita) Incisão e drenagem de abcessos intraorais Periodontograma (profundiade à sondagem em 6 localizações/dente) Alisamento radicular e destartarização ultrassónica subgengival Restaurações diretas/indiretas com margem infragengival Exodontias complexas, ferida operatória extensa, >3 dentes Elevação de retalho: - exodontias eletivas; - cirurgia periodontal - cirurgia pré-protética - cirurgia periradicular - alongamento corornário - cirurgia implantar Recontorno gengival Biópsias Tratamento endodôntico convencional Impressões e procedimentos protéticos Prova e adaptação de aparelhos ortodônticos 148

8 Tabela 6-score CHA 2 DS 2 -VAS C. Total=9 (Halaszynski 2016, Kirchhof, Benussi et al. 2016). Alto Risco de FTE caso o último episódio diste <3meses e score=5/6; Risco Moderado case último FTE 3-12m e score=3/4; Baixo Risco caso último episódio diste >12meses e score=0/2 (Douketis, Spyropoulos et al. 2012, Andre 2015, Dubois, Dincq et al. 2017). score CHA2DS2-VASC Insuficiência Cardíaca Congestiva (Sinais/sintomas de insuficiência cardíaca ou evidência objetiva de reduzida ejeção ventricular esquerda) Hipertensão (Pressão sanguínea em repouso > 140/90 mm Hg em pelo menos duas ocasiões ou durante Terapia Anti hipertensora) PONTUAÇÃO Idade 75 anos +2 Diabetes Mellitus (Glicose em jejum > 125mg/dL (7mmol/L)ou tratamento oral com hipoglicémicos e/ou insulina) História de AVC, Ataque isquémico transitório ou TE Doença Vascular (História de Enfarte do Miocárdio, Doença arterial periférica, placa de aterosclerose) Idade anos +1 Género (Feminino)

9 Tabela 7-Fatores de Risco Modificáveis e Não Modificáveis quanto ao Risco de Hemorragia(Kirchhof, Benussi et al. 2016, Nathwani and Wanis 2017). Terapia dupla/combinada predispõe a maior risco de hemorragia(baumann, Huseynov et al. 2015, SDcep 2015, Dubois, Dincq et al. 2017). Pacientes com insuficiência renal são mais suscetíveis quer a FTE quer a hemorragia pós-operatória(raccah, Perlman et al. 2016). FATORES DE RISCO MODIFICÁVEIS Hipertensão (especialmente quando os níveis da sistólica > 160mm Hg) Tempo na Dose Terapêutica < 60% (Regime VKAs) Medicação predisponente a Hemorragia (Antiagregantes plaquetários e AINEs) Alcoolismo ( 8 bebidas/semana) FATORES DE RISCO POTENCIALMENTE MODIFICÁVEIS Anemia Função renal prejudicada Função hepática prejudicada Função plaquetária reduzida ou trombocitopénia FATORES DE RISCO NÃO MODIFICÁVEIS Idade (>65 anos) ( 75 anos) História de hemorragia major AVC prévio Hemodiálise/Transplante Renal Cirrose Hepática Malignidade Fatores Genéticos BIOMARCADORES Troponina Fator de crescimento de diferenciação Creatinina Sérica/ Clearence de Creatinina 150

10 Anexo 2 151

11 Tabela 1-Algoritmo de Pesquisa. 152

12 Tabela 2-Adaptado da Classificação dos Níveis de Evidência usados por Perry et al NÍVEL DE EVIDÊNCIA Nível Ia Nível Ib Nível IIa Nível IIb Nível III Nível IV DEFINIÇÃO Evidência obtida a partir de revisões sistemáticas ou meta-análises de ensaios controlados aleatorizados Evidência obtida a partir de pelo menos um ensaio controlado aleatorizado Evidência obtida a partir de pelo menos um estudo controlado bem delineado não aleatorizado Evidência obtida a partir de, pelo menos, um outro tipo de estudo quase experimental bem delineado Evidência obtida a partir de estudos descritivos não experimentais bem delineados, como estudos comparativos, estudos de correlação e estudo de caso Evidência obtida a partir de relatórios ou pareceres de comités de especialistas ou experiências clínicas de autoridades respeitadas Tabela 3-Adaptado das Classes de Evidência usadas por Kirchhof et al CLASSE DE RECOMENDAÇÃO CLASSE I CLASSE II CLASSE IIA CLASSE IIB CLASSE III DEFINIÇÃO Evidência e/ou consentimento geral que determinado tratamento ou procedimento é benéfico, útil e efetivo Evidência controversa e/ou opiniões divergentes acerca da utilidade/eficácia do tratamento ou procedimento Evidência/opinião privilegiam a utilidade/eficácia Utilidade/eficácia menos suportada pela evidência/opinião Evidência e consentimento geral de que o tratamento ou procedimento não é útil/efetivo, e em determinados casos pode ser prejudicial SUGESTÃO DE IMPLEMENTAÇÃO Recomendado/implementado Deve ser considerado Pode ser considerado Não recomendado 153

13 Anexo 3 154

14 Tabela 1-Tempos da última dose do fármaco antes do procedimento invasivo. Para regimes diários, normalmente suspende-se a dose da manhã do próprio dia, ou a dose da tarde, 2 dias antes do procedimento. Para regimes bi-diários, a última dose deve ser na manhã anterior ao dia do procedimento. Adaptado de Heidbuchel et al. 2015, GHIP 2016, Muñoz-Corcuera et al. 2016, Dalal et al CI=contra-indicado. DABIGATRAN APIXABAN, RIVAROXABAN, EDOXABAN Baixo Risco Alto Risco Baixo Risco Alto Risco CrCl 80mL/min 24h 48h 24h 48h CrCl 50-80mL/min 36h 72h 24h 48h CrCl 30-50mL/min 48h 96h 24h 48h CrCl 15-30mL/min CI CI 36h 48h CrCl < 15 ml/min CI Não se justifica Terapia de Ponte com Heparina 155

15 Tabela 2-Testes Laboratoriais de avaliação de coagulopatias de origem sistémica. Adaptada de Lockhart et al TESTE OBJETIVO VALORES NORMAIS Tempo PróTrombina (PT) Contagem de Plaquetas Medir via extrínseca da cascata da coagulação e o nível de produção hepática dos fatores de coagulação Análise quantitativa das plaquetas circulantes (leucemia, quimioterapia) 10-13s / L Clearance Creatinina (ClCr) Determinação de Doença Renal mL/min Bilirrubina (conjugada) Albumina Determinação de Doença Hepática Doença Hepática Crónica <0,3mg/dL (<5 mol/l) 3,5-4,5g/dL (35-45g/L) Tabela 3-Causas de hemorragia aquando procedimentos cirúrgicos dentários. Adaptada de McCormick et al TEMPO Antes Durante Depois CAUSA Complicações médicas Terapia Antiagregante/Anticoagulante Técnica traumática Laceração/dilaceração de tecidos moles Dano num vaso major Comunicação oroantral Infeção Trauma físico na ferida operatória com destruição do coágulo Falha no cumprimento dos cuidados pósoperatórios 156

16 Tabela 4-Tabela demonstrativa das principais interações medicamentosas de DOACs e VKAs. Adaptado de Heidbuchel et al. 2015; SDCep Management of Dental Patients Taking Anticoagulants. Or Antiplatelet Drugs 2015; Dalal et al. 2015; Scott et al VERMELHO=contraindicado/não recomendado; LARANJA=reduzir dose (de 150 para 110 mg BID dabigatran; de 20 para 15 mg OD rivaroxaban; de 5 para 2.5 mg BID apixaban); AMARELO=considerar redução da dose caso 2 ou mais amarelos estejam presentes. Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Varfarina Aspirina Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Claritromicina Eritromicina % s/ EBD +90% (reduzir dose para ½) % + s/ EBD - s/ EBD + Rifampicina -66% -54% -35% (Evitar sempre que possível) -50% ou mais s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Anti-virais (Ritonavir) s/ EBD +++ s/ EBD +153% ou mais s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Fluconazole s/ EBD s/ EBD s/ EBD +42% (administração sistémica) + s/ EBD - s/ EBD s/ EBD Itraconazole Ketoconazole Posaconazole Voriconazole % +100% % +160% ou mais s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Ciclosporina Tracolimus NR s/ EBD +73% +50% s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Naproxeno s/ EBD +55% s/ efeito (mas aumenta tempo de hemorragia) s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Anti-ácidos % s/ efeito s/ efeito s/ efeito s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD s/ EBD Carbamazepina Fenitoína Erva de S. João -66% -54% -35% -50% ou mais - s/ EBD - s/ EBD - AINEs + + s/ EBD

17 Tabela 5-Principais condições médicas associadas a aumento do risco de hemorragia. Adaptado de SDCep Management of Dental Patients Taking Anticoagulants. Or Antiplatelet Drugs 2015, Lockhart et al *Quimioterapia/Radioterapia na região da cabeça e pescoço há menos de 3meses, ou ao corpo todo há menos de 6meses. CONDIÇÃO MÉDICA Insuficiência Renal Crónica Doença Hepática Malignidade Hematológica Quimioterapia Atual ou Recente* RISCO DE HEMORRAGIA AUMENTADO DEVIDO A: Disfunção plaquetária (inibição da adesão e agregação primária das plaquetas a partir de defeito na glicoproteína IIb-IIIa) Icterícia Obstrutiva: redução da produção de fatores de coagulação (FII, VII, IX, X) Redução do número e função plaquetária devido a esplenomegália Alcoolismo pode resultar diretamente em toxicidade medular e diminuição do número de plaquetas Comprometimento da coagulação ou função plaquetária (mesmo em remissão) Pancitopénia (diminuição global das células do sangue) Insuficiência Cardíaca Severa Resultante em falha hepática Desordens Hemorrágicas Hereditárias Níveis reduzidos ou deficientes de fatores de coagulação Trombocitopénia Púrpura Idiopática Redução do número de plaquetas 158