TERAPÊUTICA FARMACOLOGICA DE USO EM CUSHING-ACTH DEPENDENTE DA HIPOFISE

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1 TERAPÊUTICA FARMACOLOGICA DE USO EM CUSHING-ACTH DEPENDENTE DA HIPOFISE Prof. Dr Víctor A. Castillo, PhD Chefe U. Endocrinología, Hosp. Esc. Med. Vet. Fac. Cs. Vet.-UBA

2 Clasificação atual do S. Cushing Cushing adrenal (ACTH independente) -Neoplasia Adrenal -Hiperplasia nodular -Receptor ilegítimo (LH, GIP) Cushing ACTH dependente - Hipófise: corticotropinoma hiperplasia pars intermedia -S. ACTH ectópica (tumores neuroendócrinos ou apudomas) Kooistra & Galac, Topics Compan An Med 2012

3 (Gallelli et al, RVS, 2009)

4 Adenomas intraselares ou extraselares com sinal de neurohipófise

5 Adenomas extraselares agressivos sem sinal de neurohipófise

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7 Farmacología em hipófise Inibem a síntesis de POMC, são proapoptóticos e antiproliferativos Durán-Perez et al,

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9 DOPAMINÉRGICOS (cabergolina, selegilina) ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA (Pasireotide/SOM230; SOM-L)

10 Pars Distalis Pars Intermedia CRH/VP (+) Dopamina (-) Tanaka, S; Zoological Sci 20: , 2003

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12 POMC Pro- ACTH PC1/3

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14 Cbg: 9/14 (64%) Sst2: 14/14 (3/14 poca mais única) Sst5: 7/14 (50%)

15 D2R: 9/14 (64%) Sst2: 14/14 Sst5: 7/14 (50%) Drogas dopaminérgicas (ligam-se ao D2R): Cabergolina Pergolide (uso em equinos) Análogos de somatostatina (ligam-se ao SsT2-5): Pasireotide (SOM230)

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17 CABERGOLINA doses 0,05-0,2 g/kg/sem dividida a cada 24 ou 48hr doses orientativas segundo a resposta: <10 kg :0,125-0,25 mg/día >10 <20 kg: 0,25-0,5 mg/día 20 kg: 0, mg/día Efetividade no 50-60% dos casos com tumor corticotropo Utilidade em patología da pars intermedia e anhosos Ganha eficácia ao longo do tempo de tratamento Pode apresentar fenômeno de fuga ou de resistência

18 inicio 6 meses

19 Efeitos adversos da Cbg Vômitos: 1ª toma 80% 2ª toma 20% Mudança de coloração de pêlo: 10-15% Queda leve de pêlo: 5-8% Hipotenção-tontura Fibrose das válvulas cardíacas (tratamento longo, contra indicada em IC >4/6) Inibição da síntese de TSH Schnawzer mini: maior sensibilidade (idiossincrazia em outros)

20 30% dos pacientes responderam para Cbg em tratamento prolongado

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24 SOM230 Pré-tratamento Pós-tratamento

25 SOM-LAR Pré SOM-L 6 meses do SOM-L

26 Efeitos adversos do SOM230 e SOM-L SOM230 e SOM-L: Podem aumentar a glycose no sangue ou causar DBT em animais predispostos (glicemia de jejum >100 mg/dl) Recôrrencia dos sinais clínicos uma vez removidos. SOM-L: Diarrea ou aumenta a frequência de evacuações depois os 7 días da aplição e até a 3º semana. Abscesso no local de aplicação (8% dos casos) Hipotenção e tremores Duração efetiva: 3 semanas (90% dos casos)

27 ACIDO RETINOICO Drug Discovery Today 7: ;2002

28 RA inibe a proliferação celular e induze á apoptose

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31 Endocrinol 147: , 2006 AR: n=inicio: 22 fin: 17 Ktz: n= inicio: 20 fin: 8

32 Endocrinol 147: , 2006

33 number of cases number of cases Normalization of water intake in dogs with Cushing's Disease treated with retinoic acid vs ketoconazole Endocrinol 147: , 2006 Oestrus return in bitches with Cushing's Disease treated with retinoic acid vs ketoconazole *** * * prerx posrx prektz posktz prerx posrx prektz pos Ktz with Pd-Pu without Pd-Pu without oestrus with oestrus

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36 Pré tratamento com AR 9-cis 3 m pós tratamento com AR 9-cis

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38 Efeitos adversos do Acido Retinoico (256 casos avaliados em 7 anos) Para se-transportar induz a síntese do VLDL-c aumentando as concentrações de triglicéridios (não indicar com triglicéridios >500 mg/dl) Contraindicado com GOT/ALT ao dobro do seu valor máximo de referência Hiperqueratose e secura da mucosa e focinho (20%) Hipotireoidismo devido a competição com o RT3 (suministrar LT4) Síndrome hepatocutânea (1%), aumento da motilidade intestinal (+ fezes) ou diarrea (2,3%) Dispar eficácia em macroadenomas >8-9mm

39 5/7 responden (1;2;3;4;5), <50% del CLU P. 1;2 y 3: descenso marcado y prolongado P. 4 y 5 escape CLU desciende en x=60%

40 Cabergolina (0,05-0,2 mg/kg/sem c/24hrs) Isotretinoína 9-cis (2mg/kg/d) Pasireotide (SOM230) (4 ug/kg/sc c/12hrs) Pasireotide L (SOM-L) (4-6 mg/kg/mes)

41 Controles clínicos-bioquímicos-imágens (Cbg-SOM230-AR-9cis) Se houver intolerância à medicação ou efeitos adversos, deve ser descontinuado Se não há controle dos sinais clínicos em 2 meses ou estes se agravarem, a terapêutica deve ser mudada Se o GOT/ALT aumenta para mais que o dobro do seu valor inicial: o AR-9cis deve ser suspenso Com análogos de somatostatina: SOM-L diarréia persistentes: diminuir a dose SOM230 y SOM-L: aumento da glicemia >125 mg/dl: suspender ou acompanhar com metformina ou insulina de base (detemir/glargina)

42 Controles clínicos-bioquímicos-imágens (Cbg-SOM230-AR-9cis) Mensalmente: controle de sinais clínicos (evolução) A cada 3 meses: hepatograma glycemia-colesterol total-triglicéridos avaliar TSH-T4L RCC ACTH plasmático ultrassom das glândulas adrenais Ao ano de tratamento: RMN/TC

43 Controles clínicos-bioquímicos-imágens (Cbg-SOM230-AR-9cis) Se o RCC aumentar: combine drogas, aumente dose ou a frequência. Mude a terapia Recorrência dos sinais clínicos após um tempo de controle: - Considerar o aumento da frequência de administração ou dose da Cbg ou SOM - Se não houver resposta em 2 meses: mudar a terapia ou combinar Considere que a eficácia dessas drogas são: Cbg: 40-60% SOM230/SOM/L: 80% AR9-cis: 75-80%

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45 Hanson, J et al, J Neurosurg, 2007

46 P/BR UCCR P/BR

47 Considerar ao decidir escolher drogas de ação na hipofise Níveis de cortisol na urina (RCC) Concentrações de ACTH plasmática (se possível α-msh) Tamanho e aspeto do tumor Presencia da sinal de neurohipofise Pars intermedia afetada Tolerância a medicação (o cachorro, pode recebê-lo?)

48 COMBINAÇÕES FARMACOLÓGICAS

49 COMBINAÇÕES FARMACOLÓGICAS 2007

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51 COMBINAÇÃO SOM-L+Cbg RCC: 180x10-6 ACTH: 106 pg/ml RCC: 34x10-6 ACTH: 54 pg/ml Sept 2015 (6 anos) Dic 2017

52 COMBINAÇÃO AR+Cbg Castillo et al, enviado a publicar

53 Al Dx AR + Cbg 6 m tto. Neo hipófisis 1,3 cm 0,7 cm RC/C (vn<10x10-6) 87 x x10-6 ACTH 76 pg/ml 55 pg/ml

54 SOM-L+Cbg+AR9-cis 3 meses pós tratamento Não Pu-Pd-Pf, mais animado

55 EM ESTUDO Outros compostos em estudo Curcumina Silimarina Bloqueador de USP8 Temozolamida

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57 terápia génica LCI 699 Castro, M et al. Gene therapy for pituitary tumors: from preclinical models to clinical implementation. Front Neuroendoc 24: Castillo, V y col, 2017

58 CONSIDERAÇÕES DO TRATAMENTO DO CUSHING ACTH DEPENDENTE DA HIPOFISE Nenhum tratamento é 100% efetivo. Todos podem apresentam efeitos adversos. A eficácia do tratamento depende do tamanho do corticotropinoma (>8mm < resposta), sinal de neurohipófise e das concentrações de ACTH e RCC (urina). Nem sempre a cura é alcançada Uma vez retirados os fármacos pode haver recorrência É conveniente combinar 2 ou 3 fármacos (ação na hipófise ou na hipófise e adrenal).

59 Obrigado e...sorte na Rússia