REVISITANDO A SÍNDROME DE NELSON. Sthefanie Giovanna Pallone Orientador: Dr. Cesar Luiz Boguszewski

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1 REVISITANDO A SÍNDROME DE NELSON Sthefanie Giovanna Pallone Orientador: Dr. Cesar Luiz Boguszewski Junho 2015

2 Introdução Tratamento da Doença de Cushing Cirurgia Transesfenoidal (remissão 70%-90%) Radioterapia Farmacológico Adrenalectomia bilateral (1,8-6,8 anos após diagnóstico) Síndrome de Nelson Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Katznelson L et al. Pituitary 18: , 2015

3 Síndrome de Cushing Endógena n= 209 ACTH-dependente n = 150 (72%) ACTH-independente n = 59 (28%) Doença de Cushing ACTH ectópico Adenoma adrenal Hiperplasia adrenal bilateral Carcinoma adrenal n = 124 (59%) n = 26 (12%) n = 42 (20%) n = 11 (5%) n = 5 (2%) Adrenalectomia Bilateral n = 22 (18%) Adrenalectomia Bilateral n = 7 (27%) Adrenalectomia Bilateral n = 0 Adrenalectomia Bilateral n = (55%) Adrenalectomia Bilateral n = 0 Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: , 2013

4 Histórico: Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia, diabetes insupidus e compressão quiasmática Don Nelson -1958: 33 anos ACTH e massa selar no RX -1960: ACTH (10 pacientes) -1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing antes e após adrenalectomia Barber TM et al. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

5 Nelson DH et al. N Engl J Med;259(4): , 1958

6 Histórico: Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, hiperfagia, diabetes insupidus e compressão quiasmática Don Nelson -1958: 33 anos ACTH e massa selar no RX -1960: ACTH (10 pacientes) -1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing antes e após adrenalectomia Hiperpigmentação + Elevação ACTH + Expansão de tumor hipofisário = Síndrome de Nelson Barber TM et al. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

7 Don H. Nelson Universidade de Utah Universidade do Sul da California Universidade de Harvard

8 Incidência 0-47% Mediana : 21% Pediátrica: 25-55% Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: , 2013 Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015

9 Patogênese Adenoma Doença de Cushing Síndrome de Nelson Achados moleculares Trancrição gene POMC inalterada RNAm normal POMC normalmente processada ACTH intacto CRH-R1 e receptores V3 (vasopressina) altamente responsivos Fatores nucleares do fenótipo corticotrófico (Ptx1, Tpit, Neuro D, Nurr) Tumores monoclonais Resistência parcial aos glicocorticoides Assié G. et al. Pituitary 7: , 2004

10 Assié G. et al. Pituitary 7: , 2004

11 BLA: Bilateral Adrenalectomy Wong A et al. Neurosurg Focus 38 (2):E9, 2015

12 Patogênese Mutação no receptor de glicocorticoide incomum Aumento da produção hipotalâmica de Arginina Vasopressina induz proliferação de células hipofisárias in vitro Assié G. et al. Pituitary 7: , 2004

13 Fatores Preditivos Sexo Não Influenciam Influenciam ACTH plasmático no 1 ano após adrenalectomia ACTH pré adrenalectomia Cortisol urinário pré adrenalectomia Gestação Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia Radioterapia (Cushing) Idade na adrenalectomia Resíduos adrenais Resposição insuficiente de glicocorticoides Tumor hipofisário invasivo (Cushing) Assie et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1): , 2007 Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163: , 2010 Jornayvaz F R, Assié G et al J Clin Endocrinol Metab. 96: E658 E662, 2011

14 ACTH plasmático no 1 ano após adrenalectomia Melhor fator preditor Altas concentrações / maiores adenomas Aumento > 100 ng/l Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010 Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia Menor duração / tumores mais agressivos Assie et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1): , 2007

15 Radioterapia na Doença de Cushing 20 pacientes com Doença de Cushing Cirurgia transesfenoidal Radiocirurgia Gamma Knife Adrenalectomia bilateral Incidência Síndrome de Nelson: 5,3% em 7 anos Mehta G U et al. J Neurosurg 119: , 2013 Sequelas do procedimento Recomendação: remanescentes tumorais + adrenalectomia Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

16 Critérios Diagnósticos Assie et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1): , 2007

17 Estudo Hiperpigmentação ACTH Imagem Hopwood NJ et al, Aumento de Sela Túrcica Kasperlik-Załuska AA et al, Evidencia radiológica de tumor ou alteração visual Kelly WF et al, Aumento hipofisário Leinung MC et al, Pereira MA et al, Aumento hipofisário Nagesser SK et al, Alterações visuais Gil-Cardenas A et al, Crescimento tumoral préexistente ou novo tumor Assie G et al, Crescimento tumoral préexistente ou novo tumor * Adrenalectomia bilateral critério para todos Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163: , 2010

18 Critérios Diagnósticos 1- Doença de Cushing + Adrenalectomia bilateral 2- Aumento do ACTH + ACTH > 500 ng/l ou elevação em 3 amostras consecutivas de pelo menos 30% do valor inicial (08h, 20h após glicocorticoide) e/ou 3- Imagem hipofisária com lesão tumoral Surgimento ou expansão de lesão hipofisária Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

19 Lesão hipofisária: Evidência de adenoma na RNM de controle Progressão de adenoma existente: 2 mm em uma das três dimensões + Aumento: desvio de haste, convexidade do diafragma selar ou assimetria do assoalho selar. Assie et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1): , 2007

20 O tumor vai crescer? Vai crescer rápido? Trará riscos ao paciente? Progressão do Tumor Corticotrófico Assié G. et al. Pituitary 7: , 2004

21 Recomendações de Seguimento Sobrevida livre de tumor: 2 meses - 24 anos (principalmente nos primeiros 3 anos) Assie et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1): , 2007

22 Recomendações de Seguimento ACTH Imediatamente após cirurgia 3 meses A cada 6 meses nos primeiros 2 anos Anual OR a cada 100 ng/l (22 pmol/l), 95% IC, P = 0,001 Ressonância Magnética 3 meses A cada 6 meses nos primeiros 2 anos Anual Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

23 Quadro Clínico Hiperpigmentação Acontece em 42% dos casos ACTH receptores de melanocortina 1 Pele e mucosas regiões flexoras e extensoras, cicatrizes e aréola Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

24 Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

25 Quadro Clínico Efeitos tumorais locais Defeitos visuais (10-57%) compressão quiasmática, oftalmoplegia (oculomotor) Paralisia de nervos cranianos Invasão de estruturas Cefaleia Apoplexia hipofisária Necrose tumoral com hipertensão intracraniana Diabetes insípidus Hipopituitarismo Metástases (incomuns) Tumores gonadais Barber TM. Nelson s syndrome. Eur J Endocrinol 163: , 2010

26 Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015

27 Tratamento Cirurgia Radioterapia Farmacológico

28 Cirurgia Primeira linha Efeito de massa Cirurgia Transesfenoidal Taxa de sucesso: 10-70% Remissão em longo prazo e mínimas complicações ACTH entre pmol/l ( ng/l) ± tumor Kelly P A et al. J Clin Endocrinol Metab, 87(12): , 2002 Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015

29 Radioterapia Utilizada em cerca de 20-30% dos casos Radioterapia Fracionada Convencional Radiocirurgia Estereotática com Acelerador Linear (SRS- LINAC) Raios X Controle tumoral 60% Terapia de Feixe de Prótons Taxa de remissão: 63% Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015 Wilson P J et al. J Clinical Neuroscience (21) , 2014

30 Radiocirurgia Gamma Knife Raios γ- Cobalto 60 Menos efetiva (Doença de Cushing) Controle do crescimento tumoral: 90% Redução ACTH: % Normalização ACTH: 14% Contra-indicada: Tumores adjacentes ao aparato óptico Invasão do seio cavernoso Efeitos colaterais: Nova deficiência hormonal hipofisária (7-40%) Paralisias transitórias de III e VI pares cranianos (20%) Defeitos visuais ou nervos cranianos permanentes (5 7%) Marek J et al. Ptuitary 18: , 2015

31 Tratamento Farmacológico Agonistas Dopaminérgicos Receptores D2 Bromocriptina Cabergolina Shraga-Slutzky I et al. Pituitary 9: , 2006

32 Pasireotide Octreotide e Lanreotide não funcionam (SSTR-5 >> SSTR-2) Pasireotide SSTR 1, 2, 3 e 5 Hiperglicemia Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5): , 2013

33 Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5): , 2013

34 Temozolamida Agente alquilante via oral O6 Metilguanina-DNA Metiltransferase (MGMT) pareamento incorreto de bases apoptose Baixa MGMT melhor resposta mg/m 2 por 5 dias em ciclos de 28 dias Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009

35 Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009

36 Síndrome de Nelson Cirúrgico Adjuvante Não cirúrgico Transesfenoidal Farmacológico Radioterapia Cabergolina Pasireotide Temozolamida Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, Adaptado

37 Nossa Casuística Doença de Cushing + Adrenalectomia em 10 anos: 12 pacientes Síndrome de Nelson Sim Não

38 Tempo médio Doença de Cushing - Adrenalectomia Síndrome de Nelson: 2 anos e 3 meses Não desenvolveram Síndrome de Nelson: 4 anos e 4 meses Tempo adrenalectomia até Síndrome de Nelson 11 meses 18 meses 2 anos e 4 meses 6 anos Tratamento: 3 pacientes - Cirurgia transesfenoidal sem adjuvantes 1 paciente - Cirurgia transesfenoidal + Cabergolina + Radioterapia * Nenhum paciente pós radioterapia desenvolveu Síndrome de Nelson

39 Seguimento ACTH 1 ano ACTH 2 ano Sim Não

40 Ressonância Periódica Sim Não

41 Conclusão Síndrome de Nelson Progressão do Tumor Corticotrófico Principais fatores preditivos: ACTH no 1 ano após adrenalectomia Duração da Doença de Cushing até adrenalectomia Radioterapia para Doença de Cushing Tratamento: Cirurgia Radioterapia Farmacológico Ocorre Precocemente Previsível MONITORAR!!

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