SÍNDROME DE CUSHING EM EQÜINOS *

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1 SÍNDROME DE CUSHING EM EQÜINOS * Introdução O córtex adrenal, assim como em humanos, pode originar três síndromes por hiperfuncionamento: Síndrome de Conn (excesso de mineralocorticóides), Síndrome de Cushing (excesso de glicocorticóides) e Síndrome Adrenogenital (excesso de andrógenos). Em animais, no entanto, somente a ocorrência de excesso de glicocorticóides têm sido relatada (Kaneko et al., 1997). Em aproximadamente 15% dos cães com hiperadrenocorticismo, a causa é primária devido a tumores adrenocorticais. No restante 85% dos casos, a doença é associada à lesão pituitária com produção excessiva de ACTH. A hiperplasia pituitária e as neoplasias localizam-se tanto no lobo anterior como no lobo intermediário. Em gatos, a doença pode ser tanto de origem adrenocortical como pituitária. Nos eqüinos, a doença invariavelmente tem origem no lobo intermediário da pituitária (Kaneko et al., 1997). Hormônios adrenocorticais As glândulas adrenais são constituídas por duas partes distintas: a medula e o córtex. A medula está funcionalmente relacionada ao sistema nervoso simpático; secreta os hormônios epinefrina e norepinefrina em resposta a estimulação simpática. O córtex secreta um grupo totalmente diferente de hormônios, denominados corticosteróides. Todos esses hormônios são sintetizados a partir do esteróide colesterol, e todos possuem formulas químicas semelhantes. Mineralocorticóides e glicocorticóides Os mineralocorticóides afetam especialmente os eletrólitos dos líquidos extracelulares. Os glicocorticóides atuam aumentando a glicemia, possuindo efeitos adicionais sobre o metabolismo das proteínas e das gorduras. * Seminário apresentado pela aluna VALESCA SANTOS na disciplina de TRANSTORNOS METABÓLICOS DOS ANIMAIS DOMÉSTICOS, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no segundo semestre de Professor responsável pela disciplina: Félix H.D. González.

2 Mais de trinta esteróides diferentes foram isolados do córtex adrenal. Também, ocorre secreção de pequenas quantidades de hormônios sexuais pelo córtex adrenal, em particular, hormônios androgênicos, que exercem aproximadamente os mesmos efeitos do hormônio sexual masculino testosterona. Hipófise A hipófise ou pituitária é uma estrutura altamente complexa com grupos celulares distintos que sintetizam diferentes tipos de hormônios. Está dividida em três segmentos: - adenohipófise ou hipófise anterior: contem grupos de células acidófilas, basófilas e cromófobas as quais diferem entre si pela reação com corantes histoquímicos dependentes de ph; - neurohipófise ou hipófise posterior: difere embriológica, histológica e funcionalmente da adenohipófise; - lóbulo intermediário. A neurohipófise (pars nervosa) se origina do infundíbulo do cérebro e está unida a este pelo talo infundibular. A adenohipófise (pars distalis) se origina do teto da boca primitiva, a partir de uma invaginação chamada duto crânio-faríngeo ou bolsa de Rathke. Esta bolsa está separada da cavidade oral por uma constrição. O lóbulo intermediário (pars intermedia) se origina a parte da bolsa de Rathke e separa a pars nervosa da pars distalis. Nos mamíferos, sua função está relacionada com a regulação nervosa através de substâncias opióides. A pars intermedia não está desenvolvida em humanos e nas aves. Os hormônios da adenohipófise são produzidos por estímulo de hormônios liberados pelo hipotálamo que descarregam sua secreção neuronal sobre os capilares da eminência média, os quais são drenados pelo sistema portal hipotalâmico-hipofisário e através do caule pituitário atingem os sinusóides da adenohipófise. Os hormônios da adenohipófise podem ser divididos em três grupos: -derivados da pro-opiomelanocortina (POMC), produzidos pelas células cromófobas que incluem a corticotropina (ACTH), as α e β-lipotropinas (LPH), as α, β e γ- endorfinas (END), a Met-encefalina, a melanotropina (MSH), e o peptídeo do lóbulo intermediário similar a corticotropina (CLIP); 2

3 - hormônios glicoprotéicos produzidos pelas células basófilas que incluem o hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio tirotrópico (TSH); - hormônios promotores de crescimento e lactogênicos produzidos pelas células acidófilas que incluem a somatotropina (GH) e a prolactina (PRL). Síndrome de Cushing em eqüinos A técnicas diagnósticas e o tratamento de eqüinos com Síndrome de Cushing evoluíram muito a partir da década passada. Em humanos, a Síndrome de Cushing é mais comumente atribuída a adenomas na pars distalis da glândula pituitária. Em eqüinos, a causa é quase exclusivamente atribuída a hiperplasia ou adenoma na pars intermedia da pituitária. As células anormais produzem quantidades excessivas de pro-opiomelanocortina (POMC) e peptídeos derivados da POMC, somados ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Estas diferenças de localização e função entre humanos e eqüinos, levou muitos autores a sugerirem que a enfermidade em eqüinos deve ser chamada de disfunção da pars intermedia da pituitária (PPID). Em um estudo histopatológico, foram coletadas as glândulas pituitárias de 19 cavalos com PPID, 13 (68%) tinham macroadenomas da pars intermédia e seis cavalos (32%) possuíam microadenomas. O tumor causa vários graus de compressão na pars distalis e ocasionalmente se infiltra a neurohipófise. A expansão do tumor pela sela diafragmática pode provocar a compressão do hipotálamo e do quiasma óptico, o que resulta em cegueira e déficits neurológicos. Os adenomas da pars intermédia tem baixo índice mitótico e não foram relatadas ocorrências de metástases nesse tipo de tumor. A hiperplasia adrenocortical acompanhada de PPID é relativamente pouco comum, ocorrendo em 20% dos eqüinos afetados. As anormalidades do sistema endócrino são consideradas raras em eqüinos. Entretanto, a observação de sinais clínicos como obesidade, laminite, pelagem rala ou hirsutismo e mudanças no apetite são relativamente comuns. Muitos desses sinais clínicos são suspeitos de representar anormalidades endócrinas. A doença de Cushing em eqüinos é semelhante à síndrome em humanos porque ambas se caracterizam por produção e secreção excessiva de adrenocorticotropina (ACTH), mas, ao contrário das lesões humanas, os tumores envolvem o lobo intermediário da hipófise e, 3

4 raramente o lobo anterior. Os sinais clínicos associados aos adenomas da parte intermediária podem ser variáveis por causa do excesso de produção de outros peptídeos pró-opiolipomelanocortina (POMC). A causa básica da síndrome de Cushing está associada a adenomas da parte intermediária da hipófise. Está condição está relatada em todas as raças e em ambos os sexos, apesar de em vários estudos ela pareça ser mais comum em fêmeas. O tumor está associado com o avançar da idade e pode ser um achado incidental de necropsia em eqüinos mais velhos. Define-se a doença de Cushing como hiperadrenocorticismo dependente da hipófise. O tumor foi descrito como adenoma hipofisário, hiperplasia adenomatosa difusa e adenoma cromófobo. As células dos adenomas hipofisários às vezes são difíceis de distinguir, mas assemelham-se mais freqüentemente a melanotrofos hiperplásicos. Os sinais clínicos do adenoma hipofisário em eqüinos incluem poliúria, polidipsia, pêlo longo e de má qualidade e hirsutismo. Sinais clínicos Eqüinos de qualquer raça e tipo podem ser afetados, mas os pôneis e cavalos da raça Morgan têm um risco maior de apresentarem a doença. A idade média dos animais afetados é de 18 a 23 anos, embora haja relato da doença em fêmeas com menos de 7 anos. O sinal clínico clássico de cavalos com Síndrome de Cushing é o hirsutismo, cobertura de pêlos longos e crespos que inicialmente se restringe ao pescoço, base da cola e aspecto palmar e plantar dos membros. Com a evolução da doença o hirsutismo se generaliza e ocasionalmente os pêlos escuros tornam-se mais claros. A patogenia deste sinal clínico não é conhecida, mas sugere-se que seja conseqüência da elevação crônica de peptídeos da POMC, especialmente a melanotropina (MSH). Hiperhidrose também pode ser observada, mais comumente acima do pescoço e joelhos. É um mecanismo termorregulatório em resposta a cobertura de pêlos longos. Perda de peso e letargia, ou queda de performance também são sinais observados em cavalos com PPID. Além disso, há uma perda de massa muscular promovida pelo aumento do catabolismo protéico em resposta ao aumento de cortisol. Apesar da perda de peso, o apetite permanece normal ou aumentado. Ocorre deposição de gordura ao redor do pescoço, na base da cola. Outra área onde ocorre deposição anormal de gordura é na área 4

5 supraorbital dos olhos. Os eqüinos afetados são mais dóceis e mais tolerantes a dor do que eqüinos normais. Este sinal é atribuído ao aumento de β-endorfina no plasma e no fluído cerebroespinhal. A principal complicação da Síndrome de Cushing em eqüinos é a laminite crônica. Aproximadamente 50% dos cavalos com Síndrome de Cushing apresentam laminite. A dor provocada pela laminite associada a ocorrência de abscessos subsolares é a principal causa de eutanásia. Poliúria e polidipsia são sinais observados em aproximadamente um terço dos casos. Os mecanismos responsáveis por estes sinais são osmose diurética (hiperglicemia e glicosúria), o desenvolvimento parcial de diabetes insipidus neurogênica, causada pela destruição da neurohipófise pela expansão da pars intermédia, e estimulação central por hipercorticismo. Em geral, a poliúria e polidipsia em eqüinos é moderada e raramente é um sinal clínico significativo. Eqüinos com Síndrome de Cushing são mais suscetíveis a infecções, mais freqüentemente infecções de pele, abscessos subsolares, conjuntivites, sinusites, gengivites, broncopneumonias. Outro sinal comumente associado a PPID é lactação persistente e infertilidade, provavelmente conseqüência da alteração dos hormônios gonadotróficos e liberador de prolactina. Sinais neurológicos como ataxia, cegueira e convulsões são ocasionais em eqüinos afetados. Diagnóstico Diagnosticar um adenoma hipofisário em eqüinos às vezes é um desafio significativo, embora um diagnóstico presuntivo freqüentemente possa se basear nos sinais clínicos e dados laboratoriais. O teste inicial deve incluir hemograma completo, perfil bioquímico sérico e urinálise. Os achados laboratoriais mais comuns em eqüinos com Síndrome de Cushing são anemia moderada, neutrofilia relativa ou absoluta com linfopenia relativa ou absoluta. Além de estarem em número aumentado, os neutrófilos de animais afetados aparecem hipersegmentados, o que reflete sua maturidade devido ao aumento da meia-vida circulante como conseqüência do excesso de cortisol que limita sua diapedese. 5

6 O perfil bioquímico demonstra evidência de hiperglicemia que é persistente e deve ser detectada em amostras repetidas. Na maioria dos eqüinos o nível de glicose é suficientemente elevado de forma que se detecta glicosúria. O problema subjacente é o hiperadrenocorticismo dependente de hipófise. A secreção esteróide adrenal está sob controle corticotrópico. Como resultado da secreção excessiva de ACTH pelos corticotropos na parte distal da hipófise, os eqüinos com Síndrome de Cushing produzem e secretam POMC em excesso. Isto resulta em níveis aumentados de MSH, β- endorfina e ACTH e na perda do controle normal e da regulação do cortisol. O diagnóstico de adenoma hipofisário no eqüino ou a identificação de hiperadrenocorticismo dependente da hipófise podem ser sugeridos pelos sinais clínicos. Testes adicionais podem ajudar na confirmação do diagnóstico de Síndrome de Cushing. Concentração plasmática de cortisol e perda do ritmo diurno de cortisol Eqüinos com Síndrome de Cushing podem apresentar concentrações plasmáticas de cortisol em repouso pode estar aumentada, mas sem exceder o limite máximo de referência para a espécie. Este teste isoladamente não é válido para o diagnóstico da enfermidade. A concentração plasmática de cortisol obedece um ritmo diurno de secreção com aumento dos níveis plasmáticos pela manhã. A perda desta ritmicidade pode ser indicativa de Síndrome de Cushing. Entretanto, deve-se considerar variações individuais e efeito de estressores externos e doenças concomitantes que podem alterara ritmicidade do cortisol. Teste de supressão com dexametasona É considerado por muitos autores o principal teste para diagnóstico de Síndrome de Cushing. Consiste na medição de cortisol no final da tarde (às 17 horas), seguida pela administração de dexametasona (40 mg/kg) por via intramuscular. Uma segunda amostra de sangue para a determinação do cortisol é retirada entre 8 e 12 horas do dia seguinte. A resposta esperada em eqüinos normais é a supressão dos níveis de cortisol abaixo de 1 mg/ml. Este teste é seguro para a maioria dos animais. No entanto, ele não deve ser realizado em eqüinos com laminite recorrente. 6

7 Teste de estimulação com Hormônio Liberador de Tireotropina (TRH) O teste de estimulação com TRH pode ser usado em vez do teste de supressão da dexametasona em animais com laminite. Um miligrama de TRH é administrado por via endovenosa após os níveis basais de cortisol terem sido determinados. Em eqüinos com adenoma de pituitária, os níveis de cortisol devem aumentar em 15 minutos e permanecerem elevados por 90 minutos. Em animais normais, não ocorrem alterações significativas. A desvantagem é que o TRH é difícil de se obter. Concentrações plasmáticas de adrenocorticotropina (ACTH) As concentrações plasmáticas de ACTH estão aumentadas em cavalos com Síndrome de Cushing. Os valores de ACTH em cavalos normais é de 18,68 + 6,79 pg/ml e em pôneis é de 8,35 + 2,92 pg/ml. Em cavalos e pôneis com disfunção da pituitária, os níveis de ACTH estão elevados para uma média de 199, ,8 e 206,21 pg/ml respectivamente. O espectro em ambos os grupos é amplo, portanto, valores endógenos de ACTH > 27 pg/ml em pôneis e > 50 pg/ml em cavalos devem ser considerados diagnósticos para adenoma de pituitária. As limitações do uso da concentração plasmática de ACTH como único teste endócrino para diagnóstico de adenoma de pituitária é a manipulação da amostra e a variabilidade de protocolos utilizados pelos laboratórios. Concentração de insulina Os níveis de insulina plasmática são regularmente mais altos em eqüinos com adenoma de pituitária. Os níveis normais em eqüinos arraçoados com feno e grãos são de 11,9 + 2,0 mu/ml e 16,4 + 3,2 mu/ml respectivamente. Eqüinos com Síndrome de Cushing apresentam níveis de insulina de 105,1 + 20,2 mu/ml. Tratamento Eqüinos com tumores hipofisários são difíceis não só de diagnosticar como de tratar. Os sinais clínicos variam, e, como a condição é observada primariamente em eqüinos mais velhos, é importante tratar as intercorrências da doença. O manejo de cavalos com síndrome de Cushing é uma parte importante no tratamento desses animais. Tosa de toda a 7

8 pelagem podem ser necessária em animais com hirsutismo muito acentuado. Acredita-se que o sistema imunológico dos cavalos afetados seja parcialmente suprimido devido aos níveis de cortisol (abolição do ritmo circadiano). Conseqüentemente, as eqüinos são mais sujeitos à infecção, além de sua cicatrização ser mais lenta. Qualquer ferida ou infecção deve ser tratada agressivamente. Outras práticas de manejo inespecíficas, como cuidados dentários, nutricionais e esquemas adequados de vacinação e de aplicação de vermífugos são importantes em todos os eqüinos velhos e não só naqueles com adenomas de pituitária. A complicação mais difícil de tratar é a laminite, um problema complicado pela superalimentação com fenos ou grãos ricos em energia que podem exacerbar a condição. O tratamento clínico da doença de Cushing Eqüina envolve dois tipos de drogas:agonistas da dopamina ou antagonistas da serotonina. A bromocriptina e a pergolida são os dois agonistas da dopamina mais comumente utilizados. O objetivo do tratamento é tentar restabelecer um equilíbrio entre os neurotransmissores dopamina e serotonina, responsáveis por muitos dos peptídeos derivados da POMC e do cortisol. A bromocriptina pode ser administrada por via oral ou por injeção subcutânea. A pergolida oral possui efeitos semelhantes benéficos no tratamento de eqüinos e pôneis com PPID. Pergolida deve ser administrada no nível de 0,5 mg/eqüino por via oral, uma vez por dia, durante quatro a seis semanas. Se não houver resposta, dose deve ser aumentada em alíquotas de 0,25 a 0,5 mg/dia. Doses até 3 mg/dia têm sido administradas, mas devem ser aumentadas vagarosamente porque efeitos colaterais como sudorese e dispnéia têm sido observados. A ciproeptadina também tem sido utilizada com sucesso no tratamento de cavalos com Síndrome de Cushing. Ela atua inibindo a secreção de ACTH pela parte intermediária mediante ramos anti-serotonina. Esta droga inicialmente deve ser administrada na dose de 0,25 mg/kg diariamente, por 2 a 3 semanas. Se não houver modificação nos sinais clínicos nem redução dos níveis plasmáticos de ACTH a freqüência da dose deve ser aumentada para duas vezes ao dia durante um mês, tempo no qual a medida de ACTH é repetida. Na maioria dos eqüinos a poliúria e a polidipsia começam a diminuir de freqüência depois de uma a duas semanas após o início do tratamento. Para os eqüinos que respondem ao tratamento, os primeiros sinais de melhora são redução na freqüência de micção e diminuição na ingestão hídrica, acompanhada por 8

9 melhora na laminite. A incapacidade de eliminar a pelagem requer corte dos pêlos que voltam a apresentar aspecto normal. Referências bibliográficas GONZÁLEZ, H. D.; SILVA, S.C. Introdução à Bioquímica Clínica Veterinária. Porto Alegre: Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Cap. 7, p GUYTON, A. C. Tratado de Fisiologia Médica. Rio de Janeiro (BR): Guanabara Koogan, Cap. 13, p KANEKO, J.J.; HARVEY, J.W.; BRUSS, M.L. Clinical Biochemistry of Domestic Animals. London (UK): Academic Press, Cap. 20, p ROBINSON, N. E. Current Therapy in Equine Medicine. Philadelphia: Saunders,1997. Cap.16, p SAVAGE, C. J. Segredos em Medicina de Eqüinos. Porto Alegre: Artmed, Cap. 5, p