Insulinas Novas versus antigas

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1 Sessão 4 DIABETES TIPO 2 Insulinas Novas versus antigas Elizabete Geraldes egeraldes@gmail.com Endocrinologista Ex-Chefe de Serviço de Endocrinologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra Lisboa, 20 de Fevereiro de 2010 Actualizada em 2012

2 Agenda Uma visão histórica da Insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Vantagens e desvantagens dos análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

3 Agenda Uma visão histórica da Insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

4 Insulinoterapia A insulina é o tratamento mais antigo e mais eficaz para controlar os níveis de glicose em pessoas com diabetes Controla qualquer grau de hiperglicemia: - na diabetes de tipo 1 (tratamento de substituição vital), - na diabetes tipo 2, em monoterapia ou combinada com anti diabéticos orais.

5 De Iletin aos análogos de insulina Iletin

6 Perspectiva histórica 1921 Anos Banting e Best 1955 Frederick Sanger 1969 Dorothy Hodgkin 1923 Prémio Nobel de Medicina Descoberta da adição de protamina à molécula de insulina, prolonga o seu efeito.(1936) Insulina NPH 1950 A sequência de aminoácidos da insulina A estrutura cristalina da insulina 23 de janeiro de 1922 Leonard Thompson,14 anos de idade, tratado com insulina P Nobel de Química 1964 P Nobel de Química

7 Perspectiva histórica Anos Insulinas Monocomponentes (MC) Purificação 1973 Anos 80 Padronização da Insulina 40 U/ml 80 U/ml 100 U/ml insulina humana produzida por Engenharia Genética. Ins recombinantes humanas 1982 Biostator 1974

8 Análogos rápidos- Humalog insulina inalada Exubera Análogos rápidos - Novorapid Análogos lentos - Lantus Análogos rápidos - Apidra Análogos lentos - Detemir FDA (EUA) aprova Exubera Combinação de glicometro + bomba infusora comunicando sem fios Perspectiva histórica Anos 90 ANOS Monitorização Contínua da Glicose

9 Análogo de insulina ultra-longa Perspectiva histórica ANOS 2000 Pâncreas artificial ? insulina degludec

10 Agenda Uma visão histórica da insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

11 Insulinoterapia - insulinas convencionais Formulações de insulina convencionais não mimetizam a secreção endógena de insulina Não há clara separação entre insulina basal e prandial Análogos foram criados para colmatar as deficiências das insulinas convencionais Necessário imitar o melhor possível a secreção endógena, de insulina, no indivíduo não diabético.

12 Problemas das insulinas convencionais CGMS APM, 52 anos Hipoglicemias nocturnas Hiperglicemias pré-prandiais Hipoglicemias pós-prandiais LM, 42 anos Aumento de peso

13 Variabilidade na absorção - insulinas convencionais - Factor Local de injecção Efeito abdomen, braço, coxa Profundidade da injecção sc,im Dose de insulina Doses + elevadas têm duração de acção + prolongada Exercício Calor/massagem Exercitar os músculos aumenta a velocidade de absorção Aumenta a velocidade de absorção Suspenção Absorção irregular Perfil imprevisível

14 Agenda Uma visão histórica da insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

15 Análogos de insulina. Análogos são insulinas humanas modificadas na estrutura molecular, de modo a alterar o perfil de acção. A alteração molecular modifica:. a velocidade com que é absorvida após a injecção. a rapidez com que actua. o tempo de duração. Existem análogos de acção rápida e análogos de acção lenta.

16 Análogos de insulina Acção rápida Lispro (Humalog ) Aspart (NovoRapid ) Glulisina (Apidra ) Acção longa Glargina (Lantus ) Detemir (Levemir ) Características farmacodinâmicas e farmacocinéticas mais estáveis e favoráveis

17 Análogos rápidos As moléculas de Insulina Humana em concentrações terapêuticas ligam-se fortemente sob a forma de DÍMEROS, HEXÂMEROS E COMPLEXOS MAIORES A taxa de absorção pelo plasma depende do peso molecular Análogos que não formem hexâmeros estáveis têm uma absorção rápida

18 Insulina Lispro (Humalog ) O aminoácido prolina na posição B28 foi trocado com a lisina da posição B29 As moléculas são mais rapidamente absorvidas. 30 Prl LIS

19 Insulina Aspart (NovoRapid ) O aminoácido prolina na posição B28 foi substituído pelo ácido aspártico, o que reduz a tendência para se associar em hexâmeros e dímeros. A absorção mais rápida e > pico. Asp 30 Prl

20 Insulina Glulisina (Apidra ) O amino-ácido lisina substitui o ácido aspártico na posição B3 A glicina substitui a lisina na posição B29 Perfil semelhante à Lispro e Aspart

21 Características farmacodinâmicas Insulina e análogos Análogos Rápidos Lispro (Humalog ) Aspart (Novorapid ) Glulisina(Apidra ) Insulinas rápidas convencionais Actrapid Ishuman Rapid Humulin Regular Análogos rápidos Início (h) Pico acção(h) Duração efectiva (h) 1/4-1/2 1-1e1/ / Insulinas rápidas convencionais

22 Lispro (Humalog ) Análogos rápidos Aspart (NovoRapid ) Pico maior e mais rápido e menor duração de acção Acção mais previsível Glulisina (Apidra ) Lispro e Aspart e Glulisina têm características farmacocinéticas semelhantes

23 Análogos rápidos - vantagens Melhoram o perfil glicémico pós-prandial Diminuem o risco de hiperglicemia precoce ou hipoglicemia tardia. Atenuam o aumento de peso Têm maior flexibilidade Apresentam adesão mais elevada (hipoglicemias, horários) Summet et al. CMAJ 2009;180: Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67

24 Análogos da Insulina de mistura Lispro 25/50 (Humalog Mix ) Aspart 30 (Novo Mix )

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26 Insulina Glargina (Lantus ) Gly Asp Substituição de Asparagina em A21 pela glicina e adição de 2 aminoácidos terminais. Precipita quando injectada, formando micro precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo. Arg Arg Absorção lentificada e duração aumentada da acção da insulina.(24h)

27 Insulina Glargina (Lantus ) Substituição de Asparagina em A21 pela glicina e adição de 2 aminoácidos terminais. Precipita quando injectada, formando micro precipitados (hexâmeros) no tecido subcutâneo. Absorção lentificada e duração aumentada da acção da insulina.(24h)

28 Insulina Glargina (Lantus ) vs NPH Ausência de diferença na A1C Menor risco de hipoglicemia nocturna Menor ganho de peso Dor no local da injecção

29 Insulina Detemir (Levemir ) Retirada à cadeia B o último aminoácido. Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29. Ligação reversível à albumina no tecido subcutâneo e na circulação prolongando a sua duração de acção. (14 21H) Ac. mirístico Tre

30 Insulina Detemir (Levemir ) Retirada à cadeia B o último aminoácido. Junção do ácido gordo Mirístico à lisina B29. Ligação reversível à albumina no tecido subcutâneo e na circulação prolongando a sua duração de acção. (14 21H)

31 Insulina Detemir (Levemir ) vs NPH A1C sobreponível Menor risco de hipoglicemia (geral) e de hipoglicemia nocturna Perda de peso Menor variabilidade intra-individual Doses maiores para atingir o mesmo controlo glicémico

32 Características farmacodinâmicas dos análogos lentos de insulina Insulina e análogos Insulina de acção Intermédia convencional NPH Início (h) Pico Acção (h) Duração efectiva (h) Duração (h) Longa Glargina Detemir Pico mais discreto Acção mais sustentada, mais em plateau Curva mais semelhante à secreção basal endógena

33 Meta-análise: Ins. Glargina associa-se a menor risco de hipoglicémia nocturna (vs NPH) Meta-análise (5 estudos): 2641 DMT2 naives de insulina, que foram tratados com Insulina Glargina ou NPH, administrada ao fim da tarde (+ADO, em esquema posologico semelhante) O risco de hipoglicémia nocturna foi significativamente menor com Insulina Glargina versus NPH, evitando que uma em cada oito pessoas tratadas tivesse um episódio nocturno de hipoglicémia confirmado (auto-determinação da glucose sanguínea <3,9 mmol/l) Home PD, e colab. ADA 2009

34 Insulina Glargina: maior duração de acção Estudo aleatorizado, comparativo da Insulina Glargina com insulina Detemir em 24 indivíduos com DMT1, que nunca tinham sido previamente tratados com Insulina Glargina e Detemir Porcellati F, e colab. Diabetes Care 2007;30(10):

35 Eficácia semelhante na HbA 1c: Insulina Glargina vs Detemir Meta-análise (24 ensaios clínicos) que avaliaram doentes com DMT2 que nunca tinham sido previamente tratados com insulina (naive) e que iniciaram uma das insulinas basais A alteração na HbA 1c e no peso foi semelhante nos dois grupos Dose de Detemir é sig. mais elevada para atingir mm A1C Dailey G, e colab. ADA 2009,

36 Insulina Glargina vs Detemir HbA 1c inicial =8,6% Para uma eficácia semelhante ( A1c) à da Ins. Glargina, a Ins.Detemir é administrado duas vezes por dia em mais de 50% dos diabéticos e a dose é mais elevada (77%) Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3):

37 Alteração do peso (kg) Detemir na diabetes Tipo 2: aumento de peso semelhante ao registado com Insulina Glargina duas vezes por dia (A1C: 8.6 para 7.2 e 7.1 %) Detemir uma vez por dia *p<0.001; p<0.012 Detemir duas vezes por dia Detemir (globalidade) Insulina Glargina Rosenstock J, e colab. Diabetologia 2008;51(3),

38 Análogos de insulina versus insulina convencional Qualidade de vida Actividades de lazer Barreiras psicológicas Controlo da diabetes Controlo do peso Tratamento Dependência Qualidade do sono Pontuação total O tratamento com Insulina Glargina esteve associado a melhores resultados relatados pelos doentes que o tratamento com NPH Scholten T, e colab. Diabetologia 2008;51(Suppl 1):S406

39 Vantagens - Análogos lentos Menor risco de hipoglicemia (nocturna e severa) Melhoria do perfil no período interprandial Melhoria da glicemia do jejum Menor aumento de peso Maior adesão (sem horários rigídos; 80% só uma adiministração de glargina) Summet et al. CMAJ 2009;180: Hartman et al. Clinical Med Res 2008; 6: 54-67

40 Desvantagens - Análogos de insulina Insulina Preço (3mL) Dor no local na injecção (glargina) Curta 3,6 Prurido/rash (+ glulisina) Poucos estudos em grávidas e crianças (< 6 a) e idosos Análogos Rápidos Humalog (Lispro) NovoRapid (Aspart) Glulisina (Apidra) 5,29 6,19 7,26 Preço $$$$$$ Intermédia 4,9 Análogos Lentos Lantus (Glargina) Levemir (Detemir) 10,65 11,77

41 Insulin Glargine Safety in Pregnancy: A transplacental transfer study CONCLUSIONS Insulin glargine, when used at therapeutic concentrations, is not likely to cross the placenta. Pollex EK et al. Diabetes Care 2010 ; 33 :

42 Análogo de Insulina Ultra Lenta _Insulina Dugladec _

43 Insulina Dugladec Mantém a sequência de aminoácidos da insulina humana, excepto para a exclusão de ThrB30 e a adição de um diácido gordo de carbono-16 anexado ao LysB29 via ácido glutâmico. No local da injecção, a insulina degludec auto-associasse formando grandes multi-hexâmeros num depósito solúvel,com libertação continua e prologada, resultando uma longa duração de acção e sem picos. Permite esquemas de administração mais flexíveis e diminui o risco de hipoglicemia.

44 Insulina Dugladec Em 2012 foi proposta a sua aprovação à EMEA e FDA Está também proposta para aprovação a mistura de Insulina Dugladec/ insulina Aspart

45 The Lancet, Volume 377, Issue 9769, Pages , 12 March 2011

46 Agenda Uma visão histórica da insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

47 Cancro e análogos de insulina Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Pocock SJ, Smeeth L Lancet. 2009;374: de agosto de 2009 Insulina glargina e malignidade: um alarme injustificado

48 Cancro e análogos de insulina Setembro de 2009 Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009;52: Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies--a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52: Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52: Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52: Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A, et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2000;49: estudos epidemiológicos no futuro.

49 Cancro e análogos de insulina Capacidade mitogénica - Acção mitogénica e anti-apoptótica favorecendo os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao crescimento de neoplasias - A insulina regula a biodisponibilidade de IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) através da modulação das concentrações de IGFBP. ( Insulin-like growth factor binding proteins ) - A insulina detemir tem menor acção mitogénica que a glargina por ter baixa afinidade para os receptores IGF-1. -Não se pode extrapolar o que se passa in vitro para in vivo - Não há dados actuais suficientes para se confimar ou negar - São necessários mais estudos

50 The Canadian Medical Association Journal Fevereiro de 2009

51 Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis From the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Ottawa, Ont. Foram incluídos 68 estudos controlados e randomizadoss na análise dos análogos rápidos de insulina e 49 na análise de análogos de longa ação de insulina. A maioria dos estudos foram de curta a média duração e de baixa qualidade. Em termos de hemoglobina A1c, encontramos diferenças mínimas entre análogos rápidos de insulina e insulina humana regular em adultos com diabetes tipo 1... resultados semelhantes nos diabéticos tipo 2 As diferenças entre análogos lentos de insulina e a protamina neutra Hagedorn, em termos de hemoglobina A1c foram marginais entre adultos com diabetes tipo 1 Os benefícios em termos de redução de hipoglicemia foram inconsistentes. Não havia dados suficientes para determinar se os análogos de insulina são melhores do que as insulinas convencionais na redução a longo prazo das complicações da diabetes e mortalidade. Sumeet Singh ; Chris Cameron R CMAJ February 17, 2009

52 Agenda Uma visão histórica da insulinoterapia O porquê de novas insulinas. Análogos de insulina Controvérsias dos análogos de insulina Conclusões e futuro

53 Análogos de insulina: Conclusões Eficácia semelhante na redução A1C Os objectivos do tratamento devem ir além da A1C e incluir: perfil glicémico mais estável, esquemas flexíveis, grau de satisfação, menos efeitos secundários Melhoram o perfil glicémico associando-se a melhoria da glicemia pósprandiais e do jejum com diminuição das hipoglicemias. Insulina prandial Insulina basal

54 Análogos de insulina: Conclusões Possibilitam esquemas de insulina mais flexíveis (insulinoterapia funcional) - Insulinoterapia basal/bolus - O doente adapta a insulina prandial em função da alimentação, actividade física, horário de trabalho, Têm menor variabilidade intrapessoal Há menor ganho de peso São necessários mais estudos para determinar o impacto dos análogos na redução das complicações crónicas e da mortalidade (curta duração dos estudos).

55 .em investigação Diabetes Spectrum March 20, : Futuro perfusão endovenosa. por pâncreas artificial...?

56 Obrigada pela vossa atenção