Antidiabéticos orais
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- Linda Bonilha Palma
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1 11º Curso Pós-Graduado NEDO 2010 Endocrinologia Clínica Diabetes Antidiabéticos orais Zulmira Jorge Serviço Endocrinologia Diabetes e Metabolismo. H. Santa Maria NEDO - Núcleo Endocrinologia Diabetes e Obesidade Centro de Endocrinologia e Alimentação. H. Cuf Infante Santo
2 DM Tipo 2 - Fisiopatologia SECREÇÃO DEFICIENTE DE INSULINA Pâncreas Fígado Hiperglicemia Tecido adiposo e muscular Produção hepática de glicose aumentada Diminuição da captação de glicose Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988 RESISTÊNCIA À INSULINA
3 Locais de Acção dos Fármacos Orais no Tratamento da Diabetes tipo 2 Retardam a absorção de hidratos carbono Reduzem a produção excessiva de glicose no fígado Acarbose Estimulam a secreção alterada de insulina Glitazonas Metformina Reduz Hiperglicemia Sulfonilureias Nateglinida Glitazonas Metformina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131: Reduzem a resistência periférica à insulina
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5 Diabetes tipo 2 Terapêutica Oral Insulina Secretagogos Sulfonilureias - glibenclamida - gliclazida - glimepirida Glinidas - nateglinida Insulina Sensibilizadores Biguanidas - metformina Glitazonas - rosiglitazona - pioglitazona Outros fármacos Inibidores alfaglucosidase - acarbose Inibidor DPP-IV - sitagliptina - vildagliptina
6 Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral Fármaco Nome comercial Glibenclamida 2,5 mg, 5 mg Semi-Daonil, Daonil 15 mg Glimepirida 1, 2, 3 e 4 mg Glimial, Gludon, Amaryl 6 mg Dose máx/dia Gliclazida 80 mg/30 mg Diamicron/Diamicron LM 320 mg/120 mg Nateglinida 60 mg, 120 mg Starlix 360 mg Metformina 500, 700, 850, 1000 mg Glucophage, Stagid, Risidon 3000 mg Rosiglitizona 4, 8 mg Avandia 8 mg Pioglitazona 15, 30, 45 mg Actos, Glustin 45 mg Acarbose 50, 100mg Glucobay 300 mg Sitaglipina/Vildagliptina 100 mg/50 mg Januvia, Xelevia/Galvus, Xiliarx 100 mg
7 Combinações Terapêuticas Sinergismo dos diferentes mecanismos de acção Maximizar a eficácia (50% da dose corresponde a 80% da capacidade de redução da glicemia) Minimizar os efeitos secundários Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular deseases. ESC/EASD Guidelines 2007
8 Diabetes tipo 2 - Terapêutica Oral Fármaco Nome comercial Metformina + Glibenclamida 500+2,5 mg Metformina + Pioglitazona mg Metformina + Rosiglitazona mg, mg mg, mg Metformina + Sitagliptina mg, mg Metformina +Vildagliptina mg, mg Glimepirida +Pioglitazona 2+30 mg, 4+ 30mg Glucovance Competact, Glubrava Avandamet Janumet, Velmetia, Efficib Eucreas, Icandra, Zomarist Tandemact
9 Metformina Produção hepática de glicose Captação periférica de glicose
10 Metformina Redução - até 2% HbA1c; ponderal (1-2,5kg) GI (20%)- diarreia, vómitos, flatulência, anorexia (Iniciar em baixas doses, após as refeições) Acidose láctica (1/ ) Contra-indicações - Insuficiência renal (creat. Plasmática 1,5 mg/dl), hepática, respiratória, ICC, infecção grave, história de acidose láctica Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
11 Metformin: Key Points HbA 1c Pros ~1.5% Used extensively in Europe for 3 decades and in US for 1 decade Beneficial effects on mortality, morbidity and CVD Reduces fasting plasma glucose Improves lipid profile Weight neutral Inexpensive Long acting formulation available Cons GI side-effects Rare lactic acidosis Average Monthly Cost 500 mg t.d $38 Generic $102 Branded (Glucophage) Nathan DM et al. Diabetologia 2006;49: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352: Bolen S et al. Ann Intern Med. 18 September, 2007;147 Issue 6.
12 Metformina A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-lancet 1998) Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)
13 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR γ Os PPAR γ são receptores nucleares que regulam a expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam: - a diferenciação dos adipócitos - a acumulação de lípidos - a sensibilidade à insulina
14 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Maior sensibilidade à insulina e captação glicose no tecido adiposo Maturação dos adipócitos - adiponectina proporcionando melhor sensibilidade insulina no fígado (efeito anti-esteatósico, antiaterogénico, anti-inflamatório) - libertação AGL reduzindo resistência insulina músculo e fígado; lipotoxicidade células β pancreáticas - acumulação TG no tecido adiposo e aumento de peso
15 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Aumento da sensibilidade a insulina no músculo, tecido adiposo e fígado Reduz HbA1c (0,5-1,4%) Diminui insulinemia 20-30% Aumentam HDL (Pioglit. > Rosiglit.) Diminuem TG (Pioglit.) Preserva a função das células β Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002
16 Oral Anthyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes JAMA 2002 Tiazolidinedionas ou Glitazonas Efeitos secundários Aumento ponderal (3-4kg) Edema e retenção hídrica (ICC grau III/IV) Vigilância da função hepática Contra-indicações Aumento das transaminases ICC, doença isquémica miocárdio Retinopatia diabética com edema macular
17 Inibidores da α- Glucosidase Acarbose Atrasa a digestão do HC complexos e dissacaridos Redução da absorção de glicose Diminuição da glicemia pós-prandial Redução HbA1c 0,5-0,8% Reduz insulinoresistência em doentes com TDG Flatulência e meteorismo Matthaei, S. et al. Endocr Rev 2000;21: STOP-NIDDM. Chiasson JL. Lancet.2002; 359: doentes com TDG durante 39 meses Redução 25% do risco para DM2 (36% nos novos critérios)
18 Terapia Oral da Diabetes tipo 2 Medicamento Mecanismo de Acção Redução da Glicemia de Jejum (mg/dl) Redução da HbA1c (%) Efeito sobre o peso corporal Sulfonilureias e Nateglinida Metformina Acarbose Tiazolidinedionas Aumento da secreção de insulina Aumento da sensibilidade à insulina predominante/ no fígado Atraso da absorção de hidratos carbono Aumento da sensibilidade à insulina no músculo ,5-2,0 Aumento ,5-2,0 Diminuição ,7-1,0 Sem efeito ,0-1,2 Aumento
19 Incretinas Agonista do Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - EXANATIDE - Inibidores da dipeptidil peptidas e IV (DPP-IV) - SITAGLIPTINA; VILDAGLIPTINA -
20 GLP-1 e GIP As Duas Maiores Incretinas GLP-1 Secretado pelas células L no intestino distal (ileon e colon) Estimula a secreção de insulina dependente da glicose Suprime a produção hepática de glicose inibindo a secreção de glucagon dependente da glicose GIP Secretado pelas células K no intestino proximal (duodeno) Estimula a secreção de insulina dependente da glicose Aumenta a proliferação das células β e a sobrevida das linhas celulares dos ilhéus GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: ; Farilla L et al Endocrinology 2003;144: ; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15: ; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:
21 Incretins Regulate Glucose Homeostasis Through Effects on Ingestion of food GI tract Islet Cell Function Release of incretin gut hormones Active GLP-1 and GIP Pancreas Beta cells Alpha cells Glucose dependent Insulin from beta cells (GLP-1 and GIP) Insulin increases peripheral glucose uptake Blood glucose control Glucagon from alpha cells (GLP-1) Glucose dependent Increased insulin and decreased glucagon reduce hepatic glucose output Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:
22 In Vitro and In Vivo DPP-4 Inhibition Increases Levels of Biologically Active Incretins GLP-1 and GIP Intestinal GIP and GLP-1 release Meal DPP-4 enzyme Dipeptil-peptidase-4 inhibitor GIP (1 42) GLP-1 (7 36) Rapid degradation (minutes) GIP (3 42) GLP-1 (9 36) GIP and GLP-1 actions Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44: ; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80: ; Weber AE J Med Chem 2004;47:
23 Inibidores da DDP-IV Sitagliptina / Vildagliptina Reduz a HbA1c 0,74-0,73%; sem alteração ponderal Associação com outros ADO Restauram célula β Contra-indicados na DM1 e DM2 instável (cetoacidose) Ajuste dose na Irenal (CC 50-30mL/min 50mg; <30 ml/min 25mg/dia) Bem tolerados: nasofaringite, cefaleias, naúseas ou diarreia (<10%)
24 Análogo da GLP-1 Análogos: EXENDINA 4 ( EXENATIDE ) Administração subcutânea 2x/dia Em associação com sulfonilureia e/ou metformina Reduz a HbA1c 0,5-1,0% Reduz peso em média 1,44kg Efeitos secundários: GI (30-45%) náuseas, vómitos, diarreia Contra-indicado na IRenal (clearance creatinia <30mL/min) e doença gastrointestinal grave
25 Comparação de características dos fármacos incretinomiméticos Agonistas GLP-1 Inibidores DDP-4 Medicação injectável Medicação oral Hipoglicemias c/ uso de sulfonilureias Perda de peso Baixa incidência de hipoglicemias Sem alteração de peso Distúrbios gastrointestinais leves a moderados e dependentes da dose Boa tolerabilidade. Nasofaringite
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27 Diabetes tipo 2 Terapêutica com Insulina terapêutica combinada com ADO e uma única injecção de insulina à noite é uma simples e segura maneira de fazer a transição para a insulinoterapia
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