FÁRMACOS UTILIZADOS NO

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1 UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA SAÚDE DO ADULTO E DO IDOSO IV FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS

2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES MELLITUS TIPO 1 Insulina ETAPAS DO TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2 Dieta e exercícios Monoterapia oral Combinação oral Oral + insulina Insulina Dieta e exercícios devem fazer parte do tratamento, além das medidas farmacológicas.

3 INSULINA Diminui a glicemia: a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo a síntese de glicogênio a gliconeogênese a degradação de glicogênio Utilizada em todos os pacientes portadores de diabetes tipo 1 (DM 1) e em aproximadamente 1/3 dos pacientes portadores de diabetes tipo 2 (DM 2).

4 INSULINA Como a insulina é degradada por via oral, deve ser administrada por via parenteral, frequentemente pela via subcutânea, mas também por via IV ou IM em situações de emergência. Inativada no fígado e nos rins Comprometimento renal: reduz as necessidades de insulina.

5 INSULINA Um dos principais problemas no uso de insulina consiste em evitar as amplas flutuações observadas nas concentrações plasmáticas e, portanto, na glicemia disponíveis várias formulações que variam na magnitude do efeito e na sua duração.

6 (lenta) Diagnóstico e tratamento do diabetes tipo 1 Atualização 2012 Posicionamento Oficial SBD nº

7 INSULINA Insulina asparte Posologia (adultos) DM 1: 3 aplicações por dia, geralmente 5-10 min antes das refeições. DM 2: dose inicial: 0,1 U/kg em aplicação imediatamente antes das refeições. Via endovenosa, subcutânea (pode ser administrada em infusão s.c. por bomba de infusão não misturar com outras insulinas).

8 INSULINA Insulina asparte Em relação à insulina humana, apresenta substituição da prolina por ácido aspártico na posição 28 da cadeia β, acelerando seu início e duração de ação. Pode ser misturada na mesma seringa com a insulina NPH (geralmente 50-60% da dose), aspirando a asparte primeiro.

9 INSULINA Insulina lispro Posologia (adultos) DM 1: 3 aplicações por dia, geralmente antes das refeições. DM 2: dose inicial de 0,1 U/kg em aplicação geralmente antes das refeições. Via subcutânea (pode ser administrada em infusão s.c. por bomba de infusão não misturar com outras insulinas).

10 INSULINA Insulina lispro Em relação à insulina regular humana, possui inversão de posição da lisina (posição 29 da cadeia β) e da prolina (posição 28 da cadeia β), impedindo a agregação das moléculas de insulina em dímeros ou hexâmeros, promovendo pronta absorção após sua aplicação e menor duração de efeito. Pode ser misturada na mesma seringa com insulina NPH (geralmente 50-60% da dose), sendo que a lispro deve ser aspirada primeiro. Administrar 15 min antes das refeições ou imediatamente após.

11 INSULINA Insulina glulisina Posologia (adultos) DM 1: 3 aplicações por dia, geralmente antes das refeições. DM 2: dose inicial de 0,1 U/kg aplicada geralmente antes das refeições. Via endovenosa (monitorar glicose e potássio sérico) e subcutânea (pode ser administrada em infusão s.c. por bomba de infusão não misturar com outras insulinas).

12 INSULINA Insulina glulisina Em relação à insulina regular humana, apresenta troca do ácido aspártico por lisina na posição 3 da cadeia β e da lisina por ácido glutâmico na posição 29 da cadeia β, acelerando seu início e tempo de ação. Pode ser misturada na mesma seringa com insulina NPH (geralmente 50-60% da dose), sendo que a glulisina deve ser aspirada primeiro. Administrar 15 min antes das refeições ou 20 min após ter iniciado as mesmas.

13 INSULINA Insulina regular (Humulin R, Novolin R ) Posologia (adultos) DM 1: 3 aplicações por dia, geralmente 40 min antes das refeições. Geralmente a dose total é utilizada 50-60% insulina lenta (intermediária) e 40-50% insulina rápida. DM 2: dose inicial de 0,1 U/kg em aplicação geralmente 40 min antes das refeições. Em UTI, cetoacidose, síndrome hiperosmolar: uso endovenoso, em bomba de infusão, com dose inicial de 0,1 U/kg/hora e com ajuste conforme glicemia capilar. Pode ser utilizado bolus de insulina regular de 0,15 U/kg.

14 INSULINA Insulina regular (Humulin R, Novolin R ) Via endovenosa (infusão contínua), intramuscular e subcutânea (preferencial; pode ser administrada em infusão s.c. por bomba de infusão não misturar com outras insulinas). Pode ser misturada na mesma seringa com outras insulinas; aspirar a insulina regular primeiro. Administrar de min antes das refeições.

15 INSULINA Insulina NPH (Humulin, Novolin ) Posologia (adultos) DM 1: 2-3 aplicações por dia, 15 min antes do café da manhã, antes do almoço e às 22 horas. DM 2: dose inicial de 0,2 U/kg aplicada às 22 horas. A dose pode ser aumentada conforme glicemias de jejum e pré-prandiais. Via subcutânea.

16 INSULINA Insulina NPH (Humulin, Novolin ) Em relação à insulina humana regular, possui adição de uma molécula de protamina, o que prolonga o seu efeito. Pode-se misturar, na mesma seringa, a insulina NPH com lispro, regular e glulisina, mas sempre aspirando a NPH por último.

17 INSULINA Insulina glargina Posologia (adultos) DM 1: dose única diária. 50 a 75% da dose total diária deve ser insulina lenta (intermediária). DM 2: dose inicial de 0,2 U/kg em aplicação única diária. Via subcutânea.

18 INSULINA Insulina glargina Em relação à insulina humana regular, apresenta troca da glicina por asparginase na posição 21 da cadeia α e adição de 2 argininas na porção carboxi terminal da cadeia β, promovendo agregação e precipitação das moléculas de insulina em hexâmeros, prolongando o início e o tempo de ação. Propicia um aporte basal constante de insulina e mimetiza a secreção fisiológica basal pós-absortiva de insulina. Não misturar com outras insulinas. Sugere-se dose matinal. Aplicação sempre no mesmo horário.

19 INSULINA Insulina detemir Posologia (adultos) DM 1: 1 ou 2 aplicações diárias. 50 a 75% da dose total diária deve ser insulina lenta (intermediária). DM 2: dose inicial de 0,2 U/kg em 1 ou 2 aplicações diárias. Via subcutânea.

20 INSULINA Insulina detemir Em relação à insulina humana regular, possui ligação de um ácido graxo (ácido miristático) à lisina na posição 29, o qual se liga à albumina circulante, formando um complexo que se dissocia lentamente, prolongando seu tempo de ação. Não pode ser misturada a outras insulinas e não pode ser administrada em bomba de infusão. Se dose única, sugere-se aplicação à noite.

21 INSULINA Determinados pacientes portadores de DM1 injetam uma combinação de insulina de curta ação com insulina de ação intermediária 2x/dia, antes do desjejum e antes do jantar. Pode ser obtido um melhor controle da glicemia com a injeção diária múltipla de insulinas de curta duração juntamente com as refeições, e injeções de insulina de ação prolongada à noite. As insulinas de longa duração mantêm um nível basal de insulina que pode ser suplementado com injeções de insulina lispro ou regular durante o dia para satisfazer às exigências da ingestão de carboidratos.

22 INSULINA USOS CLÍNICOS Diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 (cerca de 1/3 dos pacientes); Utiliza-se a insulina no tratamento em curto prazo de pacientes portadores de DM 2 ou com intolerância à glicose durante eventos intercorrentes (p. ex., cirurgias, infecções, infarto do miocárdio); Durante a gravidez, para o diabetes gestacional não controlado apenas com a dieta; Tratamento de emergência da hipercalemia: a insulina (regular) é administrada juntamente com a glicose com a finalidade de reduzir o K + extravascular através de redistribuição para o interior das células.

23 INSULINA EFEITOS INDESEJÁVEIS Hipoglicemia. A insulinoterapia intensa aumenta em 3x a chance de ocorrência de hipoglicemia grave. Tratamento: ingestão de uma bebida com açúcar ou de um lanche ou glicose i.v. ou glucagon i.m. em pacientes inconscientes.

24 INSULINA EFEITOS INDESEJÁVEIS A hiperglicemia de rebote pode ocorrer em seguida à hipoglicemia induzida pela insulina devido à liberação de hormônios contrarreguladores. Pode causar hiperglicemia antes do desjejum após uma crise de hipoglicemia durante o sono, a qual não é percebida e que ocorre nas primeiras horas da manhã. É essencial avaliar a possibilidade de se evitar o erro de aumentar (ao invés de reduzir) a dose noturna de insulina nessa situação.

25 INSULINA EFEITOS INDESEJÁVEIS Alergia à insulina é rara (atualmente insulinas humanas técnica do DNA recombinante): reações locais ou sistêmicas. Ganho de peso, alterações dermatológicas no sítio de aplicação. Interações medicamentosas: betabloqueadores, glicocorticoides ( o efeito hipoglicemiante).

26 FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS Utilizados no Diabetes mellitus tipo 2, com a finalidade de reduzir os sintomas da hiperglicemia (p. ex., sede, micção excessiva), bem como para limitar as complicações microvasculares e, para isso, são introduzidos precocemente.

27 Biguanidas Metformina (Glifage ) Mecanismo de ação pouco compreendido. Seus efeitos não dependem das células β das ilhotas pancreáticas. produção hepática de glicose (gliconeogênese) captação e utilização de glicose no músculo esquelético ( resistência à insulina) absorção de carboidratos a partir do TGI níveis plasmáticos de glucagon oxidação de ácidos graxos níveis circulantes de LDL e de VLDL

28 Biguanidas Meia-vida: ± 3 horas Eliminada de forma inalterada na urina. Não estimula o apetite útil no tratamento de pacientes com DM 2 obesos (de escolha) que não respondem ao tratamento apenas com dieta. O uso isolado não provoca hipoglicemia. Pode ser utilizada em associação às sulfonilureias, às glitazonas ou com a insulina. Administrar durante ou logo após as refeições (aumenta a absorção, minimiza efeitos adversos).

29 Biguanidas Efeitos indesejáveis Diarreia, náusea dose-dependentes, em geral transitórios. Acidose láctica (comprometimento da conversão de ácido láctico em glicose) - raro. A metformina não deve ser administrada de rotina a pacientes portadores de doença renal ou hepática, doença pulmonar hipóxica ou choque (maior predisposição à acidose láctica: menor eliminação do fármaco ou menor oxigenação tecidual).

30 Biguanidas Efeitos indesejáveis O uso em longo prazo pode interferir na absorção da vitamina B12 e ácido fólico (raro). A insuficiência cardíaca compensada não constitui uma contraindicação (a administração de metformina está associada a melhores desfechos nos pacientes portadores de diabetes e insuficiência cardíaca). Contraindicação: gravidez e lactação.

31 Biguanidas Interações medicamentosas SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES Departamento de enfermagem. Cuidados de enfermagem em diabetes mellitus. São Paulo, 2009.

32 Sulfonilureias Estimulam a secreção de insulina (células β), reduzindo os níveis de glicose no plasma. Bloqueiam a ativação dos canais de K ATP,despolarizando a membrana das células β com a abertura dos canais de cálcio, liberando os grânulos de insulina para o sangue. Utilizados para tratar o DM 2 em seus estágios mais iniciais (eficazes apenas na presença de células beta funcionais) Podem a liberação de glucagon e o nº de receptores de insulina funcionais nos tecidos periféricos.

33 Sulfonilureias 1ª geração Clorpropamida (Diabinese ) Pode causar hipoglicemia grave, especialmente nos pacientes idosos (função renal declina). Ação de longa duração: pode os níveis sanguíneos em pacientes com doença hepática e renal. Tolbutamida: continua sendo útil.

34 Sulfonilureias 2ª geração Mais potentes, mas seu efeito hipoglicemiante máximo não é maior, e o controle da glicemia não é melhor do que o obtido com a tolbutamida. Glibenclamida (Daonil ) Glipizida Gliclazida (Diamicron MR ) Glimepirida (Amaryl ): ação mais precoce e duradoura, uso em dose única.

35 Sulfonilureias Ligam-se fortemente à albumina plasmática (especialmente as de 1ª geração) e estão envolvidas em interações com outros fármacos (p. ex., salicilatos e sulfonamidas) que competem por esses sítios de ligação. Bem toleradas. Podem ser associadas à metformina ou às tiazolidinadionas.

36 Sulfonilureias Efeitos indesejáveis Hipoglicemia (pode ser grave e prolongada). Maior incidência com os fármacos de longa duração (clorpropamida, glibenclamida) e menor com a tolbutamida. Estimulam o apetite, levando a ganho ponderal Desconforto gastrintestinal (3%) Reações alérgicas Lesão de medula óssea (rara).

37 Sulfonilureias O tratamento com sulfonilureias deve ser substituído por insulina durante e ao longo de alguns dias após um episódio de infarto do miocárdio. Isso está associado a uma redução na mortalidade em longo prazo (Efeito benéfico da insulina? Efeito deletério da sulfonilureia? Ambos?) Contraindicações: insuficiência hepática ou renal (predispõem à hipoglicemia grave), infecções graves, cirurgias de grande porte, durante a gravidez e a lactação.

38 Sulfonilureias Competição pelas enzimas de metabolismo Interferência na ligação com as proteínas plasmáticas ou com mecanismos de transporte que facilitam a excreção. SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES Departamento de enfermagem. Cuidados de enfermagem em diabetes mellitus. São Paulo, 2009.

39 Outros fármacos que estimulam a secreção de insulina - glinidas Recentemente, foram desenvolvidos diversos fármacos que agem da mesma forma que as sulfonilureias. Repaglinida (Novonorm, Prandin, Posprand ), nateglinida (Starlix ) Rápido início e fim de ação (curta duração de ação e baixo risco de hipoglicemia). Podem causar menor ganho ponderal do que as sulfonilureias. Administrados logo após as refeições. Mais tardiamente no curso da doença eles podem ser associados à metformina ou às tiazolidinadionas.

40 Outros fármacos que estimulam a secreção de insulina - glinidas SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES Departamento de enfermagem. Cuidados de enfermagem em diabetes mellitus. São Paulo, 2009.

41 Tiazolidinadionas (glitazonas) Recentemente introduzidos na clínica; aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. a produção hepática de glicose a captação de glicose pelo músculo através de um aumento da efetividade da insulina endógena (reduzem a quantidade necessária de insulina exógena). Pioglitazona (Actos ), rosiglitazona (Avandia ) Os efeitos desses fármacos sobre a glicemia são lentos, levando de 1-2 meses para início dos efeitos terapêuticos.

42 Tiazolidinadionas (glitazonas) Mecanismo de ação Não está totalmente compreendido. Estimulam o receptor-γ nuclear ativado por proliferadores de peroxissomo (receptor PPARγ), o qual regula a transcrição dos genes que codificam as proteínas envolvidas no metabolismo dos carboidratos e lipídios. Promove a diferenciação dos adipócitos, a lipogênese e estimula a captação de ácidos graxos e de glicose.

43 Tiazolidinadionas (glitazonas) Melhoram o controle glicêmico ( os níveis de hemoglobina A 1C ) A redução nas concentrações de glicose no sangue é acompanhada da redução nas concentrações de insulina e de ácidos graxos livres. triglicerídeos LDL e HDL não se modificam ou discretamente, mas a proporção de pequenas partículas densas de LDL (mais aterogênicas) é reduzida.

44 Tiazolidinadionas (glitazonas) Efeitos indesejáveis Recomenda-se avaliação regular da função hepática devido à incidência de hepatotoxicidade com outros compostos da mesma família já retirados do mercado. Comum ganho ponderal de 1 a 4 Kg, que se estabiliza dentro de 6 a 12 meses. Retenção hídrica ( de até 500 ml no volume plasmático): pode precipitar ou piorar insuficiência cardíaca fluido extravascular e a deposição de gordura no tecido subcutâneo. risco de fraturas (uso crônico) Cefaleia, fadiga, distúrbios gastrintestinais

45 Tiazolidinadionas (glitazonas) Monoterapia ou combinação com insulina ou outros antidiabéticos orais. Estudos de curta duração corroboram seu uso em combinação com a metformina ou com uma sulfonilureia nos pacientes cuja glicemia é inadequadamente controlada com apenas um desses fármacos e que não é apropriada a associação com outros. Contraindicações: mulheres grávidas ou que estejam amamentando, crianças, pacientes com insuficiência cardíaca, doença hepática em atividade.

46 Tiazolidinadionas (glitazonas) OBS: induzem as enzimas do citocromo P450 e podem as concentrações séricas de contraceptivos orais ou ciclosporina, também metabolizados por essas enzimas. SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES Departamento de enfermagem. Cuidados de enfermagem em diabetes mellitus. São Paulo, 2009.

47 Inibidores da α-glicosidase Acarbose (Aglucose, Glucobay ) Inibe enzimas intestinais responsáveis pela digestão de carboidratos. Retarda a absorção de carboidratos, reduzindo o aumento da glicemia pós-prandial. Administrada pouco antes das refeições.

48 Inibidores da α-glicosidase Acarbose (Aglucose, Glucobay ) Utilizada nos pacientes portadores de DM2 cuja doença é controlada de forma inadequada com a dieta ou sem outros agentes. Pode ser de particular importância nos pacientes obesos portadores de DM 2, além de poder ser administrada em conjunto com a metformina.

49 Inibidores da α-glicosidase Acarbose (Aglucose, Glucobay ) Efeitos indesejáveis: desconforto abdominal, flatulência, diarreia ( fermentação do carboidrato não absorvido). Contraindicações: doença intestinal inflamatória, síndrome da má absorção, obstrução intestinal, doença hepática, gravidez, lactação, crianças abaixo de 12 anos.

50 Inibidores da α-glicosidase SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES Departamento de enfermagem. Cuidados de enfermagem em diabetes mellitus. São Paulo, 2009.

51 Dois hormônios (incretinas) são produzidos pelas células intestinais e secretados em resposta aos nutrientes ingeridos: peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e peptídeo insulinotrópico semelhante ao glucagon (GIP). Estimulam a secreção de insulina apenas quando a glicemia se eleva.

52 Inibem a secreção de glucagon (o qual deve ter seus níveis reduzidos no pós-prandial) Retardam a taxa de absorção do alimento digerido através da redução do esvaziamento gástrico Produzem sensação de saciedade.

53 Pacientes com DM 2 apresentam diminuição nos níveis de GLP- 1 no estado pós-prandial, contribuindo para a redução de estímulo fisiológico da secreção de insulina e não permitindo a supressão do glucagon. O GLP-1 tem um tempo de meia-vida extremamente curto, por ser inativado pela dispeptidil-peptidase-4 (DDP4). Com uso de inibidores dessa enzima, os níveis de GLP-1.

54 Gliptinas Sitagliptina (Januvia ), vildagliptina (Galvus ) Inibem competitivamente a enzima DDP-4, potencializando as incretinas endógenas (GLP-1 e GIP). a glicemia ao o efeito da insulina a secreção pós-prandial de glucagon Não interferem no peso. Bem toleradas.

55 Gliptinas Efeitos indesejáveis: efeitos gastrintestinais, cefaleia, artralgias, dermatite de contato. A dose deve ser reduzida em pacientes com comprometimento renal. Não há experiência em longo prazo com o uso desses fármacos. São adicionados a outros fármacos ativos por via oral para melhorar o controle glicêmico de pacientes portadores de DM 2.

56 Fármacos que mimetizam as incretinas Exenatida (Byetta ) Mimetiza os efeitos do GLP-1, porém com ação mais prolongada. glicemia após uma refeição estimulando a secreção de insulina, suprimindo a secreção de glucagon e retardando o esvaziamento gástrico. Reduz a ingestão alimentar (discreta perda ponderal). Reduz o acúmulo de gordura no fígado. Via subcutânea. 2x/dia antes da primeira e da última refeição do dia.

57 Fármacos que mimetizam as incretinas Efeitos indesejados: hipoglicemia, cefaleia, tontura, efeitos gastrintestinais. Pancreatite (rara). Contraindicação: gravidez, lactação. Utilizada por alguns pacientes portadores de DM2 que não são adequadamente controlados com o uso de fármacos por via oral. Em combinação com a metformina com ou sem sulfonilureia quando essas se mostram inadequadas.

58 ESCOLHA DO HIPOGLICEMIANTE Se a glicemia de jejum estiver muito alta (acima de 270 mg/dl) e/ou na presença de infecção, provavelmente o paciente necessitará de um tratamento com insulina. Isso poderá ser necessário por curto período de tempo, até atingir níveis de glicemia que possam ser controlados com hipoglicemiantes orais, ou com o tratamento definitivo. Pacientes obesos (IMC >30kg/m2) requerem maior apoio da equipe para perda e manutenção de peso perdido, e a prescrição de metformina já no início pode ajudar o paciente a alcançar as metas terapêuticas. Pacientes muito obesos (IMC >35kg/m2) podem se beneficiar de cirurgia bariátrica.

59 ESCOLHA DO HIPOGLICEMIANTE Como o DM tipo 2 envolve resistência à insulina e eventual produção inadequada deste hormônio, a farmacoterapia combina um agente que aumenta a ação da insulina com outro que torna maiores os níveis sanguíneos de insulina. A primeira opção inclui metformina, uma tiazolidinadiona ou um inibidor da α-glicosidase, e a última utiliza secretagogos da insulina, exenatida ou insulina.

60 ESCOLHA DO HIPOGLICEMIANTE Sulfonilureias, metformina, tiazolidinadionas e algumas formulações de insulina são fármacos de ação longa que ajudam a controlar os níveis sanguíneos de glicose no jejum e no pós-prandial. Repaglinida, inibidores da α-glicosidase, exenatida, insulina regular e insulinas de ação ultracurta são fármacos de ação rápida que atuam principalmente sobre a glicose pós-prandial.

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