ANTIDIABÉTICOS. CONCEITO: Doença crônica caracterizada pela deficiência de insulina que acarreta um estado crônico de hiperglicemia.

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1 ANTIDIABÉTICOS PACIENTE DIABÉTICO: CUIDADOS FARMACÊUTICOS Autor: Roberto B. Bazotte MEDBOOK EDITORA CIENTÍFICA Rua Pereira de Almeida 14, Praça da Bandeira - Rio de Janeiro - RJ - Cep: (21) (21) Site: DIABETES MELLITUS (DM) CONCEITO: Doença crônica caracterizada pela deficiência de insulina que acarreta um estado crônico de hiperglicemia. CLASSIFICAÇÃO DO DM DM Tipo 1: caracteriza-se pela deficiência total de insulina, o que torna a insulinoterapia obrigatória nestes pacientes. Surge mais freqüentemente na infância ou adolescência. O aparecimento da doença é caracterizado por um quadro clínico bem definido (hiperfagia, poliúria, polidipsia e em agrecimento), que também pode ocorrer se houver suspensão da administração de insulina. Representam 5 a 10% dos pacientes diagnosticados. DM Tipo 2: Caracteriza-se pela deficiência parcial de insulina que envolve reduzida secreção e/ou ação da insulina (resistência à insulina). Porém, cumpre destacar que parte dos pacientes evoluem ao longo dos anos para uma deficiência mais severa de insulina, tornando-se necessária a insulinoterapia. Geralmente não é acompanhada de sintomas clínicos. Abrange desde indivíduos nos quais dieta e exercícios normalizam a glicemia a pacientes que necessitam de insulinoterapia (20-25%). É o tipo mais comum de DM, representando 90-95% dos pacientes diagnosticados e por quase todos os casos não diagnosticados. É mais freqüente a partir dos 40 anos, sendo que 80% dos pacientes apresentam sobrepeso ou obesidade. DM gestacional: consiste no surgimento, geralmente transitório, do DM no período gestacional (cerca de 7% das gestações). Porém, não se inclui nesta categoria mulheres diabéticas tipo 1 ou tipo 2 que engravidam. Outros tipos inespecíficos de DM: compreende DM desencadeados por diversos fatores: pancreatectomia, pancreatite, infecções, endocrinopatias etc.

2 2 Mecanismos Fisiológicos de ação da Insulina A insulina liberada pelas células beta das ilhotas de Langerhans, alcança a corrente sanguínea atingindo inicialmente o fígado onde exerce efeitos metabólicos. Além do fígado, onde sofre substancial metabolismo de primeira passagem a insulina que alcança a corrente sanguínea alcança os demais tecidos onde apresenta uma ação mais intensa no músculo esquelético e tecido adiposo. Em nível celular a insulina interage com receptores localizados membrana celular. O receptor é constituído de duas subunidades de domínio extracelular (subunidades alfa) e duas subunidades de domínio intracelular (subunidade beta). Ao interagir com a subunidade beta ocorre autofosforilação desta subunidade. A subunidade beta fosforilada, fosforila uma proteína intracelular conhecida como IRS-1 (insulin rece ptor substrate 1). O IRS-1 fosforila proteínas intracelulares acarretando uma série de eventos que culmina com o desencadeamento dos efeitos metabólicos da insulina. A insulina é um hormônio anabólico que atua ativando enzimas e vias metabólicas ligadas ao período pós prandial e inibindo enzimas e vias metabólicas relacionadas ao jejum. A insulina estimula o transporte de glicose para o interior da célula em processo mediado pelos GLUTs que são transportadores que fazem a difusão facilitada da glicose. No interior da célula a insulina estimula a utilização da glicose como fonte de energia (glicólise e ciclo de Krebs) ou seu armazenamento como glicogênio (glicogenogênese) ou triglicerídeos (lipogênese). A insulina também estimula o transporte de aminoácidos para o interior da célula e sua conversão em proteínas (proteogênese) ou triglicerídeos (lipogenese). No jejum (e no diabetes mellitus) a menor disponibilidade de insulina favorece o catabolismo característico do jejum no qual se observa: 1. degradação do glicogênio a glicose (glicogenólise), de proteínas a aminoácidos que no fígado (juntamente com o glicerol proveniente da lipólise e ácido láctico proveniente do músculo esquelético) são convertidos em glicose pela gliconeogênese. 2. degradação de triglicerídeos em ácidos graxos livres (AGL) e glicerol. Os AGLs proveniente da lipólise sofrem beta-oxidação gerando energia ou são convertidos em corpos cetônicos pela cetogênese. No jejum ou diabetes mellitus a deficiência de insulina favorece a ação hiperglicemiante dos hormônios contrareguladores: glucagon, insulina, GH e cortisol.

3 Representação esquemática dos principais componentes envolvidos no mecanismo fisiológico de ação da insulina (Acima) e efeitos fisiológicos (abaixo). 3

4 4 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO DM (Glicemia em mg/dl) Glicemia de jejum (8-12 h) Normal 70 e 99 Alterada 100 e < 125 Diabetes Mellitus 126 Teste de tolerância à glicose 70 g de glicose (oral) NORMAL 120 min: até 139 TOLERÂNCIA À GLICOSE DIMINUIDA 120 min 140 e <200 DIABETES MELLITUS 120 min: 200* * ou ao acaso Hemoglobina Glicada TRATAMENTO DIETA: Carbohid (55-65%), Proteínas (10-15%), Lípides (25-30%, saturadas até 10%). EXERCÍCIOS: caminhada (principal) AUTOMONITORAMENTO: glicemia capilar (principal) EDUCAÇÃO: principal aspecto do tratamento FARMACOTERAPIA: visa obter glicemia semelhante a de não diabéticos

5 5 ROTEIRO 1 visão geral do diabetes mellitus e seu tratamento 1. ( ) O DM tipo 1, antigamente conhecido como insulino dependente ou ainda infanto juvenil, surge geralmente na infância ou adolescência. 2. ( ) No DM tipo 1 há um quadro clínico bem definido (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento) na ausência de injeção de insulina, porque a deficiência de insulina geralmente é total em oposição ao DM tipo 2 no qual a deficiência, pelo menos em sua fase inicial geralmente é parcial. 3. ( ) A poliúria decorre da insuficiência renal que é comum no DM tipo ( ) O DM tipo 2 é conhecido popularmente como diabetes suave por ser assintomático. Mas este termo é inadequado considerando que se não houver controle rigoroso da glicemia haverá complicações crônicas das quais as doenças cardiovasculares são as mais freqüentes. 5. ( ) O DM tipo 2, antigamente conhecido como não insulino dependente ou da maturidade surge mais freqüentemente a partir dos 40 anos. 6. ( ) A instituição da insulinoterapia no DM tipo 2 só ocorre quando o paciente não faz uso de dieta/exercício/automonitoramento/medicação de maneira adequada. 7. ( ) A ingestão de carbohidratos que é proibida no DM tipo 1 deve ser feita com moderação no DM tipo 2 tendo em vista que o excesso de ingestão de açucar pode causar diabetes. 8. ( ) A glicemia capilar constitui importante instrumento de diagnostico e acompanhamento da glicemia do paciente diabético. 9. ( ) Considera-se diabético paciente que apresente glicemia de jejum maior ou igua a 126 e glicemia pós prandial ou após sobrecarga de glicose maior ou igual a ( ) O objetivo do tratamento farmacológico e não farmacológico é alcançar uma glicemia de jejum e pós prandial o mais próximo possível da encontrada em indivíduos não diabéticos. 11. ( ) O acompanhamento farmacológico no DM é mais eficaz quando além da verificação periódica da glicemia, faz se o acompanhamento regular do peso corporal (com ênfase na medida da cintura), lipidemia, pressão arterial e hemoglobina glicada. 12. ( ) A normalização da glicemia de jejum no início do tratamento farmacológico nos garante que este esta alcançando o objetivo de normalizar a glicemia do paciente ao longo de 24 horas. 13. Cada paciente diabético possui características individuais quanto ao tratamento farmacológico e não farmacológico sendo difícil alcançar um tratamento que normalize a glicemia ( ). 14. Porém, uma vez alcançado um esquema ideal de tratamento não há mais necessidade de se fazer ajustes no tratamento farmacológico e não farmacológico nos anos subseqüentes ( ). 15. ( ) No tratamento do DM, farmacoterapia sem dieta, exercícios, automonitoramento e educação não é eficaz.

6 6 FARMACOS ANTIDIABÉTICOS Antidiabéticos Parenterais Insulina e Análogos da Insulina Humana Agonistas do GLP-1: exenatida, liraglutida (Secretagogos) Farmacos que reduzem a resistência à insulina Biguanidas: metformina Glitazonas: pioglitazona Antidiabéticos Orais Farmacos que atuamcomo estimulantes da Secreção de insulina Sulfoniluréias: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, glimepirida Metiglinidas: repaglinida, nateglinida Inibidores da DPP-4: sitagliptina, vildaglipitina, saxagliptina Farmacos que reduzema velocidade de degradação de polissacarídeos Inibidores da glicosodase: acarbose

7 7 FIGURA 1: INSULINA E ANÁLOGOS CADEIA A S S Gli Ile Val Glu Gln Cis Cis Tre Ser Ile Cis Ser Leu Tir Gln Leu Glu Asn Tir Cis Asn S S CADEIA B S S Fen Val Asn Gln His Leu Cis Gli Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tir Leu Val Cis Gli Glu Arg Gli Fen e Fen B30 A8 A10 B28 B29 B30 HUMANA Tre Tre Ile HUMANA Pro Lis Tre PORCINA Ala Tre Ile LISPRO Lis Pro Tre BOVINA Ala Ala Val ASPART Aas Lis Tre A19 A20 A21 B28 B29 B30 HUMANA Tir Cis Asp HUMANA Pro Lis Tre GLARGINA Tir Cis Gli DETEMIR Pro Lis AM Tre Lis Pro Tir Tre B28 B29 B30 B31 B32 HUMANA Pro Lis Tre - - GLARGINA Pro Lis Tre Arg Arg B3 B29 HUMANA Asn Lis GLULISINA Lis Agl Aas Ac. Aspártico Agl - Ác. Glutâmico AM - Ácido Mirístico Ala - Alanina Arg - Arginina Asn - Asparagina Cis - Cisteína Fen - Fenilalanina His - Histidina Gli - Glicina Gln - Glutamina Ile - Isoleucina Leu - Leucina Lis - Lisina Pro - Prolina Ser - Serina Tir - Tirosina Tre - Treonina Val - Valina O polipeptídeo insulina possui duas cadeias, A ( 21 aminoácidos) e B ( 30 aminoácidos), que são ligadas por pontes de dissulfeto. É secretada pelas células β das ilhotas de Langerhans na veia porta, sendo o fígado o primeiro órgão a sofrer sua ação. Na circulação, o tempo de meia-vida da insulina é de cerca de 3-5 minutos. O fato de a insulina ser uma proteína trás conseqüências de ordem prática: 1. A administração deve ser parenteral; 2. O armazenamento e o transporte deve evitar extremos de temperatura; 3. A agitação, antes da administração deve ser suave.

8 CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS As preparações de insulina humana fornecidas na concentração de 100 unidades por ml, (U-100), sendo que 1U corresponde a cerca de 40 g ou 6 nmol de insulina. A partir dos anos 90, os avanços na tecnologia do DNA recombinante possibilitaram a realização de modificações na seqüência de aminoácidos da molécula de insulina com produção de análogos da insulina. As insulinas são classificadas (vide Tabela 1) quanto ao tempo de início, pico e duração de ação em: 1. Ultra-rápida: as insulinas Lispro (Humalog ) e Aspart (Novorapid ), possuem modificações na molécula que favorecem uma absorção mais rápida em relação à insulina rápida. A Lispro, produzida pela bactéria E. coli é obtida pela inversão dos aminoácidos 28 (prolina) e 29 (lisina) da cadeia B. Na Aspart, produzida pela levedura Saccaromyces cereviseae, o aminoácido 28 da cadeia B (prolina) é substituído por aspartato (Figura 1). 2. Rápida: representada pela insulina Regular. É a formulação mais próxima da insulina natural, pois se apresenta sem modificações na molécula e/ou adição de protamina ou zinco (Figura 1). 3. Intermediária: possuem absorção mais prolongada em relação à Regular e são representadas pela insulina NPH, que contem adição de protamina (Figura 1). 4. Insulinas Basais: possuem absorção mais prolongada em relação às insulinas intermediárias. Proporcionam através de uma ou duas doses diárias concentrações de insulina semelhante às observadas em não diabéticos durante o jejum uma vez que não há pico após sua administração, como ocorre com as insulinas de ação ultra-rápida, rápida e intermediária. São representadas pelos análogos Glargina (Lantus ) e Detemir (Levemir ). Na Glargina ocorre substituição da asparagina pela glicina na posição 21 da cadeia A e pela adição de duas argininas nas posições 31 e 32 da cadeia B (Figura 1). Por apresentar absorção prolongada, proporcionam através de dose única diária reposição da insulinemia basal sem ocorrer pico acentuado. Encontra-se em ph 4,0 formando microprecipitados amorfos no tecido subcutâneo, a partir dos quais pequenas quantidades são gradualmente liberados. Na Detemir ocorre substituição da treonina na posição 30 da cadeia B pelo ácido mirístico que se liga ao grupo amino da lisina em B29 (Figura 1). A presença de ácido mirístico ligado à cadeia B também contribui para o prolongamento do tempo de absorção, proporcionando reposição dos níveis basais de insulina. Observação: existem as bombas de administração de insulina que podem proporcionar ao paciente um controle mais rigoroso da glicemia. Porém, estes equipamentos apresentam ao paciente um maior risco de acidose porque a insulina não é de depósito.

9 9 Tabela 1: Classificação das insulinas disponíveis no Brasil. INSULINA HUMANA E ANÁLOGOS PERFIL FARMACOCINÉTICO PARA A VIA SUBCUTÂNEA INÍCIO PICO DURAÇÃO Ultra-Rápida Aspart Novorapid (NN) Lispro Humalog (LI) Glulisina Apidra (SA) min 1-3 h 3 5 h 15 min 0,5-1,5 h 4-6 h 5-10 min 0,5-1,5 h 4-6 h Rápida Interme -diária Basal Bifásica Regular Humulin R (LI) Novolin R (NN) NPH* Humulin N (LI) Novolin N (NN) Detemir Levemir (NN) Glargina Lantus (AS) NPH/Regular 70/30 Humulin 70/30 (LI) Lispro*/Lispro 75/25 Humalog Mix 25 (LI) Aspart*/Aspart 70/30 Novomix 30 (NN) 0,5-1,5 h 2-3 h 3 6 h 2-4 h 6-10 h h h h 0, h h 15 min 6-10 h h min 6-10 h h *Indica que a insulina contém protamina e esta substância lhe confere aspecto turvo. Observações: 1. As insulinas sem protamina possuem aspecto cristalino. 2. As insulinas Lispro* e Aspart* têm perfil farmacocinético semelhante à NPH. 3. As insulinas Lispro*/Lispro ou Aspart*/Aspart existem apenas em pré-misturas (como insulinas bifásicas). 4. Fabricantes das insulinas: SA = Sanofi Aventis; LI = Lilly; NN = Novo Nordisk.

10 10 ROTEIRO Questões (16-27) relacionadas aos efeitos fisiológicos de (E), inibir (I) ou não apresentar efeito (N), assinalar E, I ou N em relação aos seguintes processos metabólicos. 16. ( ) Transporte de glicose e aminoácidos no músculo; 17. ( ) Transporte de glicose no tecido adiposo 18. ( ) Glicólise e oxidação da glicose 19. ( ) Síntese de proteínas e glicogênio muscular; 20. ( ) Síntese de triacilglicerol no tecido adiposo 21. ( ) Síntese de glicogênio hepático 22 ( ) Degradação do glicogênio hepático 23. ( ) Proteólise 24. ( ) Neoglicogênese Hepática 25. ( ) Lipólise 26. ( ) Cetogênese 27. ( ) Transporte de glicose no neurônio e hemácias. Questões relacionadas à insulinoterapia Assinalar Verdadeiro (V) ou falso (F) 28. ( ) A insulina regular (classificada como de ação rápida) é o ponto de partida para as demais insulinas) podendo pela adição de protamina dar origem à insulina NPH ou sofrer modificações na seqüência de aminoácidos dando origem aos denominados análogos. Outra possibilidade que combina os dois anteriores é adicionar protamina ao análogo. 29. ( ) Insulinas Lispro, Glulisina, Aspart, Detemir e Glargina são os cinco análogos atualmente comercializados no Brasil. 30. ( ) A insulina regular se diferenciam quimicamente da NPH pela adição de protamina e farmacocineticamente pelo fato de adição de protamina torna mais lenta a dissociação do hexâmero fazendo com que a entrada desta na corrente sanguinea seja mais lenta. 31. ( ) A partir da insulina regular (classificada como de ação rápida) foram obtidas insulinas de ação mais rápida do que esta (ultra-rápidas) ou mais lentas (intermediárias e basais). 32. ( ) As insulinas se diferenciam sob o ponto de vista farmacocinético (início, pico e duração da ação) em insulinas de ação ultra-rápida, rápida, intermediária e basais e sob o ponto de vista farmacodinamico pela variação de potencia farmacológica entre as diferentes insulinas. 33. ( ) As insulinas ultra-rápidas são melhores que as basais por oferecerem em 10 a 15 minutos o início da ação necessário ao atendimento de uma refeição. 34. ( ) Para a insulina NPH o horário das refeições deve ser rigoroso. 35. ( ) Para a insulina Lispro o horário das refeições deve ser rigoroso. 36. ( ) As insulina basais (Glargina e Detemir) apresentam menor risco de hipoglicemia em relação à insulina NPH.

11 ( ) Indivíduos com função renal diminuída apresentam maior risco de hipoglicemia quando submetidos à insulinoterapia. 38. ( ) Na falta de Humulin 70/30 a opção mais próxima seria Novomix 70/ ( ) Se houver decisão de substituir Humulin 70/30 por Novomix 70/30 o horário da refeição ou injeção de insulina deve ser reajustado. 40. ( ) Na ausência de Novolin N esta poderia ser substituída por Novolin R? 41. ( ) As insulinas NPH e Detemir apresentam se como um precipitado no fundo do frasco quando este esta em repouso ou aspecto leitoso quando o frasco é agitado. 42. ( ) Todas as insulinas que contem adição de protamina não podem sob nenhuma circunstância serem administradas por via endovenosa. 43. ( ) No DM gestacional, pelo fato de não existir uma deficiência severa de insulina como ocorre no tipo 1, pode se empregar antidiabéticos orais nestas pacientes. 44. ( ) Pacientes diabéticos tipo 2 não fazem uso de insulina. 45. ( ) Sugerir ao PD tipo 1 a substituição da insulina por antidiabéticos orais, pois há a maior comodidade na administração, evitando o desconforto das injeções de insulina 46. ( ) A maioria dos pacientes diabéticos tipo 1 fazem uso de insulina enquanto que no diabetes mellitus tipo 2 estes constituem minoria. 47. ( ) Fazer rodízio na região de administração para evitar o aparecimento de lipodistrofia. 48. ( ) Não administrar insulina em áreas que serão muito utilizadas durante o exercício físico, por exemplo injetar insulina na coxa de um paciente cujo exercício é correr. 49. ( ) A via intramuscular é a via de escolha na administração rotineira de insulina. 50. ( ) Se a dose for de 40 U e o paciente não dispuser de seringa apropriada, orienta-lo a injetar 0.2 ml, uma vez que as insulinas disponíveis encontram-se na concentração de 100 U/ml. 51. ( ) Armazenar a insulina no congelador e agitar vigorosamente o frasco antes de injetar. 52. ( ) Considerando que o frasco para imjeção de insulina possui um volume de 10 ml e que a concentração de insulina é de 100 U/mL, para um paciente cuja dose total diária é de 50 U, este frasco deverá durar 20 dias. 53. ( ) Existem seringas de 100 U, 50 U e 30 U. Para injeção de 20 U a seringa de 50 U é a mais apropriada. 54. ( ) No transporte de insulina se não houver gelo seco, a mesma deverá ser envolvida em gelo comum para garantir a baixa temperatura durante o transporte.

12 12 ANTIDIABÉTICOS ORAIS FÁRMACOS QUE ATUAM REDUZINDO A RESISTÊNCIA À INSULINA BIGUANIDAS Histórico - Na idade Média a planta Galega officinalis era usada na Europa para tratar o DM (Guanidina) - Década de 20: primeiros estudos com as biguanidas - Década de 50: início do uso clínico das biguanidas: fenformin (1957) e buformin (1958) - Década de 70: as biguanidas são banidas pelo FDA - Ano de 1995: o FDA reabilita a metformina nos EUA Metformina Mecanismo de ação: normalizam as ações da insulina endógena sem apresentar riscos de hipoglicemia. Atuam na resistência à insulina por mecanismos ainda não completamente elucidados, cuja principal efeito é a redução da produção hepática de glicose. Outros mecanismos: podem reduzir: a) a ingestão alimentar; b) o peso corporal; c) a absorção intestinal de glicose Farmacocinética: apresenta boa absorção no intestino delgado. Na corrente sangüínea não se liga a proteínas plasmáticas, sendo eliminada inalterada por excreção renal (meia vida: 1,5 a 4,5 horas). Posologia: máximo de 2550 mg diárias em 3 doses (850 mg) junto com as refeições Reações adversas: Acidose Láctica (> 3 mm). Outras: diarréia, náuseas, vômitos, gosto metálico e desconforto abdominal. Usos terapêuticos: pacientes diabéticos tipo 2 obesos com resistência à insulina que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, a metformina pode ser utilizada isoladamente ou em associação com outros antidiabeticos orais e/ou insulina. * pode ser indicada para pacientes pré-diabéticos Contra indicações: 1. Pacientes com histórico ou doenças na qual pode haver predisposição a acidose láctica (p. ex. doença pulmonar obstrutiva); gravidez e lactação; insuficiência hepática ou renal e ainda em diabéticos tipo 1 (isoladamente).

13 13 GLITAZONAS (TIAZOLIDINODIONAS) Histórico A troglitazona, primeira glitazona, foi retirada no final dos anos 90, em função de relatos de hepatotoxicidade. De momento, há no mercado apenas a pioglitazona para a quaa o risco de hepatotóxicidade deve ser levado em conta. Pioglitazona Mecanismo de ação: atuam como agonistas de receptores nucleares conhecidos como PPAR (peroxisome proliferator-activate receptor) cuja ativação aumenta a transcrição de genes responsivos à insulina acarretando aumento da sensibilidade à insulina particularmente no que se refere ao aumento do transporte de glicose para o músculo esquelético e tecido adiposo. Farmacocinética: apresenta boa absorção no intestino delgado, sendo metabolizada pela citocromo P450 hepática. Reações adversas: Náuseas, vômitos, dor abdominal, anorexia e icterícia podem sugerir hepatotoxicidade, enquanto dores musculares podem sugerir miotoxicidade. Sendo aconselhável em ambos os casos suspender uso do fármaco. Assim, mensurações de AST e ALT (indicadores de hepatotoxicidade) e CPK (indicadores de miotoxicidade) séricas deverão serem realizadas antes do início da terapia e periodicamente. Se estas enzimas se elevarem o tratamento deve ser suspenso imediatamente. Além destes efeitos adversos ainda pode ocorrer: anemia, retenção hídrica e aumento de peso, maior risco de infarto, morte por doença cardiovascular e maior incidência de fraturas (em mulheres). Usos Terapêuticos: em diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, as glitazonas podem serem utilizadas isoladamente ou em associação com outros antidiabeticos orais e/ou insulina. Contra-indicações: 1. Paciente portador de doença hepática ou que apresentam níveis séricos elevados de AST e ALT mesmo sem sinais clínicos de hepatopatia. 2. Paciente portador de doença muscular ou que apresentam níveis séricos elevados de CPK mesmo sem sinais clínicos de hepatopatia. 3. Gravidez e lactação. 4. Pacientes portadores de DM tipo Pacientes portadores de insuficiência cardíaca congestiva GLITAZONAS DISPONÍVEIS NO BRASIL Medicamentos Posologia (mg) Nº de tomadas/dia Mínima Máxima Pioglitazona (Actos )

14 14 SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFONILURÉIAS Histórico - Descoberta: Jambon e colaboradores verificaram que algumas sulfonamidas acarretavam hipoglicemia em animais experimentais (1942). - 1 ª Sulfoniluréia empregada: carbutamida: (acarretava agranulocitose severa). - Década de 50: introdução da tolbutamida. Química - São Arilsulfoniluéias ou seja possuem em comum um grupamento Arilsulfoniluéia a partir do qual temos cinco compostos (vide estruturas químicas abaixo) com propriedades secretagogas de insulina Glibenclamida Clorpropamida Glimepirida Glipizida Gliclazida Usos Terapêuticos: em diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, as sulfoniluréias podem serem utilizadas isoladamente ou em associação com outros antidiabeticos orais e/ou insulina.

15 15 Farmacocinética: apresentam boa absorção pelo trato gastrointestinal. No sangue ligam se a proteínas plasmáticas (90-99%). Possuem meia vida entre 1,5-5 h, com exceção da clorpropamida (24-48 h). O metabolismo é predominantemente hepático e a excreção renal (com exceção da clorpropamida que é excretada pelos rins inalterada). Mecanismo de Ação: estimulam a secreção de insulina ao bloquearem canais de potássio na membrana das células β das ilhotas de Langerhans (Figuras 2A e 2B). Reações Adversas: Além da hipoglicemia (principal reação adversa), pode ocorrer (2-4% dos pacientes): náuseas, vômitos, icterícia, agranulocitose, anemia e reações dermatológicas. Interações Medicamentosas: Corticóides - Contraceptivos hormonais Sulfas Etanol - Bloqueadores de canais de cálcio. Contra-Indicações: DM tipo 1 Gravidez Lactação. Falência Primária: Ausência de resposta redutora da glicemia em resposta à dose máxima de uma determinada sulfoniluréia, a partir do início do tratamento. Atinge 20% dos pacientes que atendem os quesitos para início do uso de sulfoniluréias. Falência Secundária: Ausência de redução da glicemia, em resposta à dose máxima de uma sulfoniluréia, após certo período de tratamento no qual se alcançou o efeito desejado. Atinge 5 a 10%/ano dos pacientes que não apresentam falência primária. SULFONILURÉIAS DISPONÍVEIS NO BRASIL Medicamentos Posologia (mg) Nº de tomadas/dia Mínima Máxima Clorpropamida: Diabinese Glibenclamida: Daonil 2, Glipizida: Minidiad Gliclazida: Diamicron MR Glimepirida: Amaryl 1 8 1

16 16 GLINIDAS (METIGLINIDAS) Histórico Surgiram nos anos 90 como uma opção terapêutica às sulfoniluréias. Apresentando como vantagem: início de ação mais precoce, menor dependência da excreção renal e menor risco de hipoglicemia. Mecanismo de Ação Estimulam a secreção de insulina por bloqueio de canais de K na membrana das células β em sítio de ligação distinto do sitio de ligação das sulfoniluréias (Figuras 2A e 2B). Usos Terapêuticos Em diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, as glinidas podem ser utilizadas isoladamente ou em associação com outros antidiabéticos orais e/ou insulina. Reações Adversas Hipoglicemia, elevação das transaminases hepáticas, exantema, prurido, urticária, dor abdominal, diarréia, cefaléias infecções respiratórias Interações Medicamentosas: Corticóides - Contraceptivos hormonais Etanol - Bloqueadores de canais de cálcio - Fibratos. Repaglinida Nateglinida Contra-Indicações: DM tipo 1 Gestação Lactação GLINIDAS DISPONÍVEIS NO BRASIL Medicamentos Posologia (mg) Nº de tomadas/dia Mínima Máxima Repaglinida: Prandin, Novonorm 1 4 Antes das refeições Nateglinida: Starlix Antes das refeições

17 17 Figura 2A. Representação esquemática de uma célula β e os principais componentes envolvidos no mecanismo fisiológico de secreção de insulina. Figura 2B. Representação esquemática de uma célula β e os principais componentes envolvidos no mecanismo farmacológico de secreção de insulina.

18 INCRETINOMIMÉTICOS Histórico Nos anos 60 demonstrou-se que a glicose oral acarreta maior secreção de insulina do que a glicose endovenosa. Este efeito, denominado incretina, levou à postulação de que a presença da glicose no trato gastro intestinal que acarretaria a secreção de substâncias que promoveriam incremento da secreção de insulina. Posteriormente demonstrou-se que a substância envolvida na liberação de insulina era o glucagon like-peptide 1, mais conhecido como GLP-1. Este peptídeo além de estimular a secreção de insulina, inibe a secreção de glucagon, o esvaziamento gástrico além de apresentar efeito inibidor do apetite. Outros importantes efeitos do GLP-1 é a estimulação da proliferação celular e a inibição da apoptose de células ß (estes efeitos demonstrados em animais de laboratório ainda não foram demonstrados em humanos). Como a secreção de GLP-1 encontra se diminuída no DM tipo 2, foi proposta a injeção de GLP-1 como alternativa no tratamento do DM tipo 2. Porém, o GLP-1 possui meia vida de 1 a 2 min). Razão pelo qual foram desenvolvidos agonistas do GLP-1, dos quais se destacam a exenatida (Byetta ) e a liraglutida (Victoza ). Como o GLP-1 é degradado pela enzima DPP-4, foram desenvolvidos inibidores desta enzima, (vildagliptina, sitagliptina e saxagliptina). Estes possuem a vantagem de serem administrados pela via oral. Porém, a exenatida e o liraglutida, embora sejam injetáveis apresentam como vantagem em relação à vildagliptina e sitagliptina o fato de inibirem o apetite. Mecanismo de Ação Estimulam a secreção de insulina ao promoverem elevação do GLP-1 através da inibição da DPP-4, principal enzima degradadora do GLP-1. O GLP-1 por sua vez se liga a receptor na membrana da célula beta ativando adenilato ciclase, com elevação do AMPc que atua promovendo elevação do cálcio intracelular. Este por sua vez favorece a secreção de insulina (Figuras 2A e 2B). Usos Terapêuticos Em diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, os inibidores da DPP-4 podem ser utilizados isoladamente ou em associação com outros antidiabéticos orais e/ou insulina. Reações Adversas Hipoglicemia, náuseas Interações Medicamentosas: é de se esperar que ocorram as mesmas interações medicamentosas descritas anteriormente para as glinidas. Contra-Indicações: é de se esperar que ocorram as mesmas contra-indicações descritas anteriormente para as glinidas. AGONISTAS DO GLP-1 DISPONÍVEIS NO BRASIL Exenatida: : Byetta - 2 doses diárias (5 a 10 µg) Observação: há relatos de pancreatite necrotizante ou hemorrágica Liraglutida: Victoza - Solução injetável de liraglutida 6,0 mg/ml em sistema de aplicação (multidose e descartável) pré-preenchido com 3 ml cada que pode dispensar: 30 doses de 0,6 mg ou15 doses de 1,2 mg ou10 doses de 1,8 mg. Via SC 1 x dia. INIBIDORES DA DPP-4 DISPONÍVEIS NO BRASIL Sitagliptina: Januvia - Dose única de 100 mg/dia. Em portadores de insuficiência renal leve, moderada e severa a dose única diária é de 100, 50a e 25 mg/dia, respectivamente. Vildagliptina: Galvus - Dose única de 50 mg/dia ou duas doses de 50 mg/dia. Saxagliptina: Ongliza - Dose única de 2,5 ou 5,0 mg/dia.

19 19 FÁRMACOS QUE ATUAM LENTIFICANDO A ABSORÇÃO DE GLICOSE INIBIDORES DA ALFA GLICOSIDASE Mecanismo de ação Inibem reversivelmente as alfa-glicosidases, enzimas da borda em escova do intestino delgado, tornando mais lenta (mas não inibem), a absorção da glicose proveniente da digestão de polissacarídeos (amido) e em menor grau da sacarose. Promovendo assim menor pico glicemico pós prandial. Assim, não reduzem a glicemia, mas tornam mais suave a elevação da glicemia após uma refeição rica em polissacarídeos. Apresentando portanto efeito antihiperglicemiante, sem riscos de hipoglicemia. Usos terapêuticos: em diabéticos tipo 2 que não respondem satisfatoriamente à dieta. Nestes pacientes, além da dieta que deve ser mantida, a acarbose pode ser utilizada isoladamente ou em associação com outros antidiabeticos orais e/ou insulina. * pode ser indicada para pacientes pré-diabéticos Absorção: pouco absorvida (menos de 2%) sendo excretado na urina Posologia: deve ser administrada juntamente com a primeira porção da refeição devendo se iniciar com 50 mg podendo se elevar a dose diária até 300 mg. Reações adversas: 1. Flatulência, sensação de empachamento, diarréia, desconforto abdominal. 2. Em doses mais elevadas pode haver elevação das transaminases séricas Contra indicações - Pacientes portadores de doenças intestinais - Gravidez e lactação - Pacientes portadores de DM tipo 1 (isoladamente) INIBIDORES DA ALFA GLICOSIDASE DISPONÍVEIS NO BRASIL Medicamentos Posologia (mg) Nº de tomadas/dia Mínima Máxima Acarbose (Glucobay )

20 20 ROTEIRO ANTIDIABÉTICOS ORAIS - Assinale Verdadeira (V) ou Falsa (F) 55. ( ) Plantas antidiabéticas (pata de vaca, jambolão, insulina vegetal) podem substituir antidiabéticos orais com vantagens quando se pretende reduzir o custo do tratamento. 56. ( ) O parasimpático estimula a secreção de insulina (ação mediada pela acetilcolina) em oposição ao simpático que inibe a secreção de insulina (ação mediada pela adrenalina e noradrenalina). 57. ( ) O emprego isolado de secretagogos de insulina no DM tipo 1 não faz sentido, tendo em vista que estes pacientes apresenta secreção de insulina nula ou insignificante. 58. ( ) A falência primária às sulfoniluréias se caracteriza pela ausência de resposta à dose máxima efetiva de uma sulfoniluréia no inicio do tratamento. 59. ( ) A falência secundária às sulfoniluréias se caracteriza pela ausência de resposta à dose máxima efetiva de uma sulfoniluréia após uma boa resposta inicial no início do tratamento. 60. ( ) Parte dos usuários de sulfoniluréias apresentam redução gradativa dos episódios de hipoglicemia em função do estabelecimento de progressiva tolerância à estes fármacos. 61. ( ) Em função de sua longa meia vida a clorpropamida tende a ser substituída pela glibenclamida ou outras sulfoniluréias mais recentes. 62. ( ) Fármacos que reduzem (por exemplo os corticóides) ou intensificam (por exemplo o etanol) as ações da insulina poderão reduzir e intensificar, respectivamente, os efeitos dos secretagogos de insulina (por exemplo as sulfoniluréias) cujos efeitos redutores da glicemia são mediados pela insulina. 63. ( ) ß-bloqueadores não seletivos podem reduzir a ação das sulfoniluréias elevando a glicemia. 64. ( ) A metformina é indicada no DM tipo 1 apenas quando o paciente diabético recusa-se a fazer uso rotineiro da insulina. 65. ( ) O risco de acidose láctica às glitazonas é minimizado quando excluímos do tratamento pacientes portadores de asma, tromboembolismo e enfizema pulmonar. 66. ( ) A metformina é contra-indicada em pacientes que possuem nefropatia. 67. ( ) Em diabéticos obesos e dislipidemicos a metformina pode reduzir a lipidemia e o peso corpóreo. 68. ( ) Se houver hipoglicemia em paciente utilizando a combinação acarbose + metformina água com açúcar poderia ser um bom antídoto. 69. ( ) ß-bloqueadores não seletivos podem intensificar a ação da insulina reduzindo a glicemia. 70. ( ) Em pacientes pré-diabéticos a prevenção farmacológica pode ser feita com o emprego de metformina, glitazonas e acarbose. 71. ( ) A metformina apresenta maior risco de hipoglicemia em relação às glitazonas. 72. ( ) As glinidas apresentam menor risco de hipoglicemia em relação às biguanidas. 73. ( ) Diferente das sulfoniluréias e glinidas, a acarbose não apresenta risco de hipoglicemia. 74. ( ) A insulina e os secretagogos de insulina, além do risco de hipoglicemia possuem em comum a possibilidade de aumento de peso em função do aumento do apetite acarretado pela insulina.

21 21 Quais as combinações abaixo podem (Sim) ou não (Não) acarretar hipoglicemia 75. ( ) Metformina + acarbose 76. ( ) Metformina + Liraglutida 77. ( ) Metformina + Pioglitazona 78. ( ) Metformina + Insulina NPH 79. ( ) Metformina + Insulina Lispro 80. ( ) Metformina + sitagliptina 81. ( ) Metformina + gliclazida 82. ( ) Metformina + nateglinida 83. ( ) Metformina + exenatide 84. ( ) Acarbose + Pioglitazona 85. ( ) Acarbose + Insulina Regular 86. ( ) Acarbose + Glipizida 87. ( ) Acarbose + nateglinida 88. ( ) Pioglitazona + Insulina NPH 70/ ( ) Pioglitazona + glimepirida 90. ( ) Pioglitazona + nateglinida 91. ( ) Glibenclamida + Insulina 92. ( ) Nateglinida + Insulina 93. ( ) Acarbose + nateglinida + insulina glargina 94. ( ) Acarbose + metformina + pioglitazona Quais combinações abaixo fazem (S) ou não (N) sentido sob o ponto de vista farmacológico 95. ( ) Vildagliptina/Sitagliptina 96. ( ) Metformina/Pioglitazona 98. ( ) Metformina/Pioglitazona/Acarbose 99. ( ) Metformina/Pioglitazona/Acarbose/gliclazida 100. ( ) Insulina glargina/insulina Lispro