Fisiopatologia e tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2

Transcrição

1 Número de pessoas com daibetes no mundo (milhões) DM2: Um Problema Crescente Doença progressiva e grave Cerca de 90% dos diabéticos são DM2 Fisiopatologia e tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 Giovanna Balarini Professora Adjunta de Endocrinologia da UFF 2010 Epidemia países desenvolvidos e emergentes Alta freqüência de obesidade Maior sobrevida dos indivíduos com DM Grande parte dos casos de DM2 em crianças e adolescentes é atribuída à obesidade DM2 representa 45% dos casos de diabetes recémdiagnosticados entre crianças e adolescentes nos EUA Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, PROPORÇÃO DE PESSOAS COM DIABETES MELLITUS 2010 PROPORÇÃO DE PESSOAS COM DIABETES MELLITUS ,4% 7,7% EPIDEMIA GLOBAL DE DIABETES MELLITUS Diabetes Mellitus Tipo 2 DEFINIÇÃO Distúrbio metabólico crônico em que a resistência à ação da % de aumento insulina se associa a graus variáveis de deficiência na sua produção Seus portadores constituem um grupo heterogêneo tanto do Ano ponto de vista genético quanto fenotípico. 2 problemas fundamentais: Resistência insulínica periférica Diminuição da secreção de insulina International Diabetes Federation 1

2 AÇÕES DA INSULINA NOS TECIDOS ALVOS Diabetes Mellitus tipo 2 FISIOPATOLOGIA Ações da Insulina FÍGADO TECIDO ADIPOSO TECIDO MUSCULAR Anabólicas Anticatabólicas síntese de glicogênio e de ácidos graxos Glicogenólise Gliconeogênese Cetogênese lipogênese síntese de glicerol e ácidos graxos Antilipolítica lipólise captação de aminoácidos síntese de proteínas catabolismo protéico débito de aminoácidos Resistência à Insulina e Disfunção da Célula Diabetes Mellitus tipo 2 FISIOPATOLOGIA Fator genético Patogênese do DM2 DOIS DEFEITOS Fator genético RESISTÊNCIA INSULÍNICA DEFICIÊNCIA INSULÍNICA PRODUÇÃO INSUFICIENTE DE INSULINA Fator ambiental AUMENTO DA GLICEMIA UTILIZAÇÃO DEFICITÁRIA DA INSULINA PELO ORGANISMO Fator ambiental PÂNCREAS PRODUZ MAIS INSULINA DIABETES INTOLERÂNCIA À GLICOSE INTOLERÂNCIA À GLICOSE DIABETES MELLITUS TIPO 2 Diabetes Mellitus tipo 2 FATORES ETIOPATOGÊNICOS Genéticos Ambientais (obesidade) Genes e DM2 DM2 é uma doença hereditária Alta prevalência em gêmeos, agrupamentos familiares de DM2 e de grupos étnicos com a doença Número de genes envolvidos, localização cromossomal e a magnitude de seus efeitos na susceptibilidade ao DM2 são muito pouco conhecidos: Herança poligênica 2

3 BASE GENÉTICA PARA O DM TIPO 2 GANHO DE PESO E RISCO DE DIABETES Nurses Health Study Risco numa irmandade Irmão de gêmeo idêntico afetado: ~100% de risco de desenvolver DM tipo 2 Demais irmãos nãogêmeos: 3040% Stern, 1995 Herança da resistência à insulina Agregação familiar (índios Pima) Bogardus, 1989 Nível de insulinemia de jejum (200 famílias) herança autossômica recessiva Ferrannini, 1995 Colditz et al. Ann Inter Med 1995 N = ; OBESIDADE: Fator de risco para intolerância à glicose Incidência de diabetes tipo 2 e IMC em mulheres americanas PREVALÊNCIA DE DIABETES SEGUNDO A RAZÃO CINTURAQUADRIL Colditz, ,9 2424,9 2728,9 3132,9 Hartz et al, 1984 SÍNDROME METABÓLICA É um conjunto de sinais e sintomas que aparecem frequentemente associados e que têm em comum a presença da resistência à insulina SÍNDROME METABÓLICA e ATEROSCLEROSE Fatores Genéticos OBESIDADE VISCERAL Fatores Ambientais Intolerância à glicose Resistência à insulina Hiperinsulinemia Dislipidemia Hipertensão Doença Aterosclerótica 3

4 SÍNDROME METABÓLICA e RESISTÊNCIA À INSULINA Resistência à insulina: Elo entre o DM2 e a DCV Obesidade (abdominal) Intolerância à Glicose Hipertensão Arterial HDL e Triglicérides Acidente Vascular Cerebral Doença Coronariana Aneurismas Insuficiência Vascular Periférica Até 75% da mortalidade no DM2 se devem à doença cardiovascular (DCV) 1 A resistência à insulina está intimamente relacionada a uma série de fatores de risco para a DCV 2 a Síndrome de Resistência à Insulina A resistência à insulina pode se desenvolver 2 3 décadas antes do início do DM2: 3 ~ 50% dos pacientes recémdiagnosticados apresentam sinais de DCV 4 1 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47: BeckNielsen H & The EGIR. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): Laakso M. Int J Clin Pract Suppl 2001; 121:8 12. Síncrome Metabólica Fatores predisponentes e consequências da resistência insulínica Resistência à insulina RESPOSTA REDUZIDA DOS TECIDOSALVO À INSULINA FATORES GENÉTICOS OBESIDADE CENTRAL DIETA GORDUROSA ESTRESSE SEDENTARISMO TABAGISMO HIPERCORTISOLEMIA RESISTÊNCIA À INSULINA E HIPERINSULINEMIA Carboidrato Secreção deficiente de insulina Insulina (I) Glicose (G) I Liberação excessiva de ácidos graxos INTOLERÂNCIA À GLICOSE OU DM TIPO 2 HIPERURICEMIA HIPERTENSÃO CHDL BAIXO LDLs PEQUENAS E DENSAS PAI1 HIPERTRIGLICERIDEMIA ATEROSCLEROSE Produção excessiva de glicose I Captação reduzida de glicose Bouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S529 Resistência à ação da insulina AGLs ELEVADOS E HIPERGLICEMIA CONTRIBUEM PARA A DISFUNÇÃO DA CÉLULA Diabetes Mellitus tipo 2 FISIOPATOLOGIA Resistência à insulina (RI) Lipólise aumentada e liberação de ácidos graxos livres (AGLs) Captação diminuída de glicose pelo músculo e tecido adiposo + produção aumentada de glicose hepática Níveis circulantes elevados de AGLs LIPOTOXICIDADE GLICOTOXICIDADE Hiperglicemia Disfunção da célula RESISTÊNCIA INSULÍNICA HIPERINSULINISMO COMPENSATÓRIO INCAPACIDADE DE AUMENTAR A SECREÇÃO INSULÍNICA INTOLERÂNCIA À GLICOSE OU DIABETES MELLITUS (DM) 4

5 Resistência à insulina História natural de DM 2 Hiperglicemia Estágio III DM2: A PONTA DO ICEBERG DM2 Secreção de insulina Estágio II Tolerância diminuída à glicose Macroangiopatia Glicose plasmática pósprandial Produção de glicose Transporte de glicose Deficiência secretória de insulina Microangiopatia Normal IG DM2 20 anos 10 anos 0 anos Estágio I Tolerância normal à glicose Lipogênese Obesidade Relação cintura/quadril Aterogênese Hiperinsulinemia Resistência à insulina Genes do Diabetes TG HDL Hipertensão arterial Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585618, 2000, adaptado de BeckNielsen and Groop Hemoglobina glicada (HbA1c) e o diabetes mellitus... Razões para Melhorar o Controle Glicêmico J. Bras. Patol. Med. Lab. vol.45 no.1, 2009 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS: Perda do controle glicêmico ao longo do tempo Estudo multicêntrico, randomizado, controlado diabéticos do tipo 2 Seguimento médio de 10 anos Controle intensivo glicemia de jejum entre 70e 110mg/dL Hb glicada < 7% American Diabetes Association. Diabetes Care. 1999;22(suppl 1):S27S31. DM2: doença progressiva Adaptado de UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:

6 % de pacientes % de pacientes UKPDS Declínio progressivo da função da célula, independente do tratamento UKPDS Resultados do Tratamento Intensivo: Redução do risco de complicações microvasculares quando comparado à terapia convencional: Retinopatia Nefropatia Modelo HOMA n = 376 Adaptadode Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21 S25. UKPDS Group. Lancet. 1998;352: % aumento no risco relativo correspondente à elevação de 1% na HbA 1c UKPDS Aumento do risco de complicações no DM2 com elevação de 1% na HbA 1c ** 21% Qualquer desfecho relacionada ao diabetes ** 21% ** Morte relacionada ao Diabetes 14% Qualquer causa de mortalidade Amputação de extremidade inferior ou doença vascular periférica fatal *P = 0.035; **P < Adaptado de Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: ** 14% Infarto do miocárdio * 12% AVE ** 43% Doença vascular periférica ** 37% Doença Microvascular ** 19% Facectomia UKPDS CONCLUSÕES Diabetes tipo 2 é uma doença progressiva com deterioração do controle glicêmico e declínio da função das células O controle intensivo da glicemia diminuiu em 35% as complicações microvasculares para cada redução de 1% na HbA 1c sem redução significativa do risco de complicações macrovasculares UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352: UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: EUA e Europa: maioria dos pacientes com DM2 é mal controlada 100 EUA 1 Europa DIABETES MELLITUS Tipo 2 NO MUNDO O Tratamento é adequado? % 62% % 69% 0 < 7% 7% HbA 1c (%) 0 6.5% > 6.5% HbA 1c (%) 1 Harris MI, et al. Diabetes Care 1999; 22: Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23 S28. 6

7 PROPORÇÃO DE PACIENTES QUE ATINGEM AS METAS Estudo Epidemiológico de Diabetes Brasil 6701 pacientes, 10 cidades, centros especializados e gerais OBJETIVOS: Diabetes Mellitus tipo 2 TRATAMENTO Ideal (<7%) 25% Inadequado 75% normalizar glicemia e HbA 1c controle da hipertensão arterial controle da dislipidemia reduzir risco de complicações Estudo Epidemiológico sobre Diabetes Dados preliminares Impacto clínico do DM2 50% dos pacientes com DM2 apresentam complicações no momento do diagnóstico Metas Laboratoriais para Caracterização de um Bom Controle Glicêmico Estratégias atuais de tratamento 7

8 Diabetes Mellitus tipo 2 TRATAMENTO NÃOFARMACOLÓGICO Mudanças no estilo de vida Parar de fumar Reduzir stress Aumento da atividade física Redução do peso Medidas dietéticas Gorduras da dieta < 30% Gorduras saturadas < 10% Ingestão de colesterol < 300 mg/dia Proteínas: 15 20% Carboidratos: 50 60% Aumento do teor de fibras American Heart Association Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 RECOMENDAÇÕES Para maiores de 18 anos: 150 min/sem. de atividade aeróbica moderada (50 70% da frequência cardíaca máxima) 75 min/sem. de atividade aeróbica intensa Se não houver contra indicações no DM2: treinamento de resistência (musculação) 23X/semana Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 A PRÁTICA DA ATIVIDADE FÍSICA No Diabetes = melhora o controle glicêmico O exercício a sensibilidade celular à insulina no período de 2 a 3 dias após esta prática Para a massa gorda e massa magra (muscular), o organismo necessita se exercitar com intervalos regulares Menor freqüência por semana não possibilita resultados tão eficazes Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 BENEFÍCIOS AGUDOS Diabetes bem controlado Aumenta captação periférica de glicose durante e após o exercício Melhora sensibilidade a insulina Melhora o controle Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 BENEFÍCIOS AGUDOS Diabetes não controlado Não aumenta a captação periférica de glicose Não inibe a produção hepática de glicose Hiperglicemia, cetoacidose 8

9 Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 BENEFÍCIOS TARDIOS Exercícios e Diabetes Mellitus tipo 2 BENEFÍCIOS TARDIOS Melhora do controle glicêmico Redução da gordura corporal total: peso Melhora fatores de risco cardiovascular Aumento do bem estar geral 150 min/semana = 30 min/dia 5x/sem. Atividade aeróbica moderada a intensa (5070% FC máx.) LIpÍdios (em dislipidêmicos) LDLC 5,0% HDLC 4,6% TG 3,7 % PA (em hipertensos) PA sistólica 7,4 mmhg PA distólica 5,8 mmhg HbA1C (em diabéticos) 0,5 a 1% Circulation 2003; 107: Diabetes Mellitus tipo 2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Diabetes Mellitus tipo 2 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO CLASSE Secretagogos da insulina: sulfoniluréias; glinidas MECANISMO DE AÇÃO Estimula as célulasbeta do pâncreas a aumentar a produção de insulina Absorção intestinal 1 Inibidor da alfaglicosidase: acarbose Biguanidas: metformina Glitazonas: pioglitazona Insulina Inibe as enzimas intestinais que digerem os carboidratos, retardando sua absorção Atua no fígado, diminuindo a produção hepática de glicose Ligase ao PPARgama no músculo, tecido adiposo e fígado para diminuir a resistência insulínica Atua sobre os tecidos insulinosensíveis, aumentando a captação da glicose DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131: Krenz et al. Drug Safety. 1994;11: Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20: Spiegelman. Diabetes. 1998;47: Saltiel et al. Diabetes. 1998;445: American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care. 1995;18: Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63: Diminuição da captação periférica da glicose 1 Acarbose 2 Glitazonas 3 Metformina 2 6 HIPERGLICEMIA 4 5 Diminuição da secreção de insulina 3 6 Aumento da produção hepática de glicose 4 Sulfoniluréias 5 Glinidas, incretinas 6 Insulina Ações Pancreáticas Tratamento Farmacológico SULFONILURÉIAS secreção de insulina préformada pela célula ᵦ (curto prazo) sensibilidade da célula ᵦ a estímulos fisiológicos (longo prazo) SECREÇÃO DE INSULINA INDUZIDA PELA GLICOSE GLUT2 Glicose Glicose Glicokinase G6P Metabolismo Ações Extrapancreáticas sensibilidade insulínica nos tecidos alvo (mais provável ser secundário a da conc. de glicose plasmática) da produção hepática de glicose Sulfoniluréia Despolarização K + ATP ADP Ca ++ SINAIS Grânulos Secretórios Ca ++ Secreção Insulínica 9

10 Sulfoniluréias INDICAÇÕES E EFICÁCIA AS GERAÇÕES DE SULFONILURÉIAS DM tipo 2 nãoobesos Diminuição 6070 mg/dl da glicemia de jejum Diminuição da HbA1c 1,52% Têm eficácia similar Falência secundária 57 % ao ano GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO NOME COMERCIAL PRIMEIRA GERAÇÃO SEGUNDA GERAÇÃO Clorpropamida Diabinese Tolbutamida Rastinon Glibenclamida (Gliburida) Glipizida Daonil Minidiab Glucotrol Gliclazida Diamicron ÚLTIMA GERAÇÃO Glimepirida Amaryl *Goldberg et al. (Diabetes Care 19:84956,1996) Goldberg et al. (Diabetes Care 19:84956,1996) Hipoglicemia Ganho ponderal (25 kg) Reações dermatológicas e hematológicas Distúrbios gastrintestinais Reações alérgicas Sulfoniluréias REAÇÕES ADVERSAS Hiponatremia (clorpropamida) Metabólicas Hipoglicemia (glibenclamida e clorpropamida) dose excessiva de qualquer hipoglicemiante, dieta inadequada, excesso de atividade física, idosos, uso de álcool, doença GI ou alterações na função renal Ganho de peso Sulfoniluréias REAÇÕES ADVERSAS Hiponatremia (clorpropamida) sensibiliza os túbulos renais aos efeitos do ADH (hiponatremia dilucional) Sulfoniluréias CONTRAINDICAÇÕES Tratamento Farmacológico INIBIDORES DA ALFAGLICOSIDASE DM tipo 1 Cirurgia pré, per e pósop imediato ACARBOSE Infecções graves Reações alérgicas ou adversas graves INIBE INIBE Doença hepática ou renal avançada Complicações hiperglicêmicas agudas: cetoacidose diabética Hipersensibilidade às SU Traumas graves Gravidez e lactação (???) AMIDO AMILASE OLIGOSSACARÍDEOS GLICOSIDASES GLUAMILASES ISOMALTASE MALTASE SUCRASE GLICOSE 10

11 Inibidores da alfaglicosidase ACARBOSE Inibidores da alfaglicosidase ACARBOSE Melhores candidatos Não recomendados em Dose inicial Efeitos adversos: Hiperglicemia pósprandial importante Doença hepática ou intestinal 25 mg 1x por 2 a 4 semanas 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 3x, se necessário Flatulência, diarréia, meteorismo Elevação de enzimas hepáticas Contraindicações Gravidez Lactação Transtornos crônicos da digestão e da absorção intestinal Doenças do intestino grosso HbA1c Queda de 0,5 a 0,8% Outras indicações: Pacientes idosos, não obesos,com hipoglicemias freqüentes com sulfoniluréias Terapia combinada Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131: Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131: Inhibitores da alfaglucosidase EFEITO NA GLICOSE PÓSPRANDIAL Liberação rápida de insulina glicosedependente Risco mínimo de hipoglicemia Mecanismo de ação: similar às SU através dos canais de K+ Absorção rápida: 15 min pósadministração Pico de ação: 0,52,0 h Duração da ação: curta: 3 a 4 h Restaura primeira fase de secreção de insulina Tratamento Farmacológico GLINIDAS Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31: DUAS OPÇÕES Repaglinida (0,5 mg) Nateglinida (120 mg) Tratamento Farmacológico GLINIDAS CONTRAINDICAÇÕES Doença hepática moderada a grave Gravidez e lactação Tratamento Farmacológico GLINIDAS Diminuem a HbA1c de 0,71,0% Diminuem a glicemia de jejum em 60 mg/dl Três a quatro doses ao dia, antes das refeições Não devem ser associadas a Sulfoniluréia EFEITOS COLATERAIS Elevação das enzimas Hepáticas Reações de hipersensibilidade Queixas gastrointestinais Artralgia, cefaléia 11

12 Variação média de HbA1c (%) Tratamento Farmacológico BIGUANIDAS (Metformina) Metformina efeito sobre a HbA 1c Mecanismo de ação Diminui produção de glicose hepática Dependente de Presença de insulina Potência Diminui HbA1c 1% a 2% Dose 1 a 3x/dia Efeitos adversos Náusea, epigastralgia, diarréia Risco principal Acidose lática (rara) Contraindicações Falência renal, hepática, hipóxia Nota: Em monoterapia não produz hipoglicemia 1 0 Dieta + placebo Dieta + metformina n = % 1 * 1.4% * * * * * *P <.001 Tratamento (semanas) Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995; 333:541549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1139. Adaptado de De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541549, com permissão. Metformina MECANISMO DE AÇÃO Diminui a gliconeogênese hepática Aumenta a captação de glicose nos tecidos muscular e hepático ( utilização periférica de glicose) Pode reduzir o apetite Efeitos no metabolismo lipídico: LDL, triglicerídeos e HDL INDICAÇÕES Tratamento inicial dos pacientes com DM tipo 2 VANTAGENS Metformina INDICAÇÕES E EFICÁCIA Insulinemia e não induzir ganho de peso Diminui HbA 1c 1,5% a 2% Melhora do perfil lipídico Não causa hipoglicemia / não age nas células pancreáticas Efeitos vasculares e hematológicos: PAI 1 e tpa Melhores candidatos Não recomendada em Dose de início Ajuste de dose METFORMINA Todos os pacientes com hiperglicemia leve moderada Creatinina sérica elevada 1,5 mg/dl (homens) 1,4 mg/dl (mulheres) ICC, uso de contrastes radiológicos insuficiência respiratória, coronariana, idosos (>80a) Doença hepática, alcoolismo Infecção 500 mg/dia Semanal, se necessária e tolerada METFORMINA Terapia crônica com metformina Diminui a absorção intestinal Vitamina B12 e folato Contraste radiológico iodado Aumenta os níveis metformina, podendo levar à acidose láctica Álcool, hipóxia Aumentam concentração sérica de lactato 12

13 Glitazonas (Tiazolinedionas) MECANISMO DE AÇÃO Ativação dos receptores nucleares PPARy (peroxisome proliferator activeted receptor) que atuam regulando a expressão de genes que afetam o metabolismo glicídico e lipídico produção hepática de glicose a captação periférica de glicose Melhora a sensibilidade insulínica: resistência insulínica Reduz a Resistência insulínica perifericamente Usadas em idosos e pacientes com alteração da função renal Hoje: só PIOGLITAZONA (Rosiglitazona foi retirada do mercado) MONITORIZAÇÃO Glitazonas (Tiazolinedionas) Provas de função hepática: Antes do início do tratamento A cada 2 meses no 1º ano Periodicamente após 1º ano Descontinuar tratamento se: ALT > 3x normal Icterícia EFEITOS COLATERAIS Anemia Edema Ganho de peso Disfunção Hepática CONTRAINDICAÇÃO ALT > 1,5x normal ICC classes III e IV Glitazonas (Tiazolinedionas) HbA1c semelhante a metformina e a sulfoniluréias Excreção urinária de albumina Triglicerídeos PAI 1 HDL Marcadores de aterosclerose Glitazonas (Tiazolinedionas) VANTAGENS Não predispõem à acidose lática ou à hipoglicemia Podem ser usados na presença de insuficiência renal leve a moderada Glitazonas (Tiazolinedionas) INDICAÇÕES Glitazonas (Tiazolinedionas) CARACTERÍSTICAS BÁSICAS Pacientes obesos que apresentam reações adversas ou contraindicações para o uso da metformina Diabéticos tipo 2 com doses altas de insulina Mecanismo de ação Depende de Aumenta a resposta tissular à insulina (músculo e gordura) Presença de insulina e resistência à sua ação Potência Diminui HbA1c 1,02,0% Dose 1x/dia Efeitos adversos Risco principal Edema, aumento de peso, anemia, ICC Hepatotoxicidade (2% casos) Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:3638; Neuschwander Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:3841; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:

14 Glitazonas (Tiazolinedionas) CARACTERÍSTICAS BÁSICAS Antidiabetogênicos orais: Eventos adversos Melhores candidatos Não recomendado Obesidade, resistência à insulina Se ALT(TGP) > 1,5 x valor superior da normalidade Se ICC presente Dose inicial Ajuste de dose Método de monitorização Parar tratamento se Como monoterapia: pioglitazona 30 mg 1x/dia, com alimento Pioglitazona até 45 1x/dia em 48 semanas Parar se não houver melhora em 812 semanas ALT mensal por 8 meses e depois bimensal por 4 meses ALT 3 x valor superior da normalidade Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1139; Riddle. Diabetes Care. 1998;21: Risco de hipoglicemia Ganho ponderal Efeitos colaterais GI Acidose láctica Edema Anemia *Observada em pacientes com insuficiência renal, hipóxia, ICC grave, infecção grave... * Adaptado de DeFronzo RA. Ann Int Med 1999; 131: Insulinização no paciente diabético tipo 2 No passado: insulina era usada como o último recurso no tratamento do DM2 Hoje: ao diagnóstico, o DM2 tem 50% da função da célula β perdida Início precoce do uso da insulina nestes indivíduos INSULINA Medicação + antiga disponível para o tratamento do diabetes É eficaz na redução da glicemia e não apresenta dosagem máxima No DM2, doses de insulina > 1 UI/Kgdia podem ser necessárias para HbA1c Efeito benéfico sobre o HDL e TG peso 24 Kg, proporcional a correção da glicemia Risco de hipoglicemia INDICAÇÕES DO USO DE INSULINA NO DM2 Hiperglicemia grave Descompensação cetótica e nãocetótica Hiperglicemia apesar do tratamento oral combinado Doença intercorrente com hiperglicemia (infecção, AVC, IAM...) Gravidez Corticoterapia Grande perda de peso 14

15 Insulinização no paciente DM2 ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA INSULINIZAÇÃO Insulina de ação intermediária ou longa (bed time): Pacientes com função residual da célula β para limitar os picos pósprandiais Insulina de ação intermediária e rápida ou prémisturas: Antes do café da manhã e jantar Insulina de ação prolongada Insulina glargina ou determir Insulinização no paciente DM2 ESQUEMAS DE INSULINOTERAPIA Múltiplas injeções de insulina: Insulina regular ou lispro antes das refeições e NPH ou ultralenta ao deitar Esquema intensivo semelhante ao do DM tipo 1 Desvantagens: risco aumentado de hipoglicemias número elevado de injeções diárias ganho ponderal EVITAR SITUAÇÕES ESPECIAIS Insuficiência Renal Metformina ( creatinina 1,4 e 1,5 mg/dl) Clorpropamida e Glibenclamida AVALIAR uso de droga oral Glipizida, Gliclazida Glitazonas, Meglitinidas e Acarbose Avaliar Insulinoterapia EVITAR SITUAÇÕES ESPECIAIS Disfunção Hepática Metformina, Acarbose e Glitazonas EVITAR SITUAÇÕES ESPECIAIS Idosos Clorpropamida e Glibenclamida USAR Gliclazida, Glibenclamida, Meglitinidas USAR Acarbose e Meglitinidas Avaliar Insulinoterapia CONSIDERAR Glimepirida, Gliclazida, Glipizida e Glitazonas 15

16 Glucagon (µg/ml) Insulina (µu/ml) Glicose (mg/100 ml) SITUAÇÕES ESPECIAIS Sobrepeso ou Obesidade SITUAÇÕES ESPECIAIS Hiperglicemia pósprandial EVITAR Secretagogos: Sulfoniluréias e Meglitinidas USAR Sensibilizadores da ação da insulina: Metformina e Glitazonas Acarbose USAR Meglitinidas Acarbose SITUAÇÕES ESPECIAIS Gestação e Lactação SITUAÇÕES ESPECIAIS Consumo excessivo de álcool USAR Insulinoterapia (por enquanto ) EVITAR Clorpropamida Metformina Glitazonas INCRETINAS Fisiopatologia do Diabetes tipo 2 Resposta da insulina e glucagon a uma alimentação rica em carboidratos Um estimulo glicêmico, para atingir os mesmo valores plasmáticos de glicose, por via oral ou por via endovenosa, terá uma influência diferente na capacidade de secretar insulina Alimentação Por via oral a secreção insulínica é bem mais pronunciada e este efeito é que se chama de efeito incretina Resposta insulínica retardada 140 Incretinas: São peptídeos enteroendócrinos, importantes no controle da glicemia pósprandial Glucagon não suprimido Tempo (minutos) Müller WA et al N Engl J Med 1970;283: Diabetes tipo 2 (n=12)* Controles não diabéticos (n=11) 16

17 PRINCIPAIS INCRETINAS GLP 1 Secretado pelas células l na porção distal do intestino (íleo e colo) liberação de insulina dependente de glicose liberação hepática de glicose por meio da inibição da secreção de glucagon proliferação e a sobrevida de células em linhagens de células das ilhotas GIP Secretado pelas células K do duodeno e intestino delgado liberação de insulina dependente de glicose Não age na secreção do glucagon proliferação e a sobrevida das células em modelos animais e células humanas em vitro. Ingestão de alimentos Trato GI Ações do GLP1 e GIP Liberação de incretinas GLP1 e GIP ativos Insulina das células β (GLP1 and GIP) Dependente de glicose Pâncreas Células Beta Células Alpha Glucagon das células alpha (GLP1) Dependente de glicose Aumenta a insulina Aumenta a Captação periférica de glicose Aumenta da insulina Diminui o glucagon Aumenta a captação hepática de glicose Controle de glicose no sangue Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145: ; Zander M et al Lancet 2002;359: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: Secreção e inativação do GLP1 Inibição da DPPIV = de GLP1 e GIP Secreção GLP1 GLP1 (736) ativo DPP4 t1/2 = 1 a 2 min Liberação intestinal de GIP e GLP1 REFEIÇÃO GIP (1 42) GLP1 (7 36) Enzima DPP4 Degradação rápida (minutos) Inibidor da Dipeptilpeptidase4 GIP (3 42) GLP1 (9 36) DPP4 = Dipeptidyl peptidase IV Adaptado de Deacon CF. Diabetes 1995;44 (9): 1126 GLP1 (936) inativo Ações do GIP e GLP1 Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44: ; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136: ; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80: ; Weber AE J Med Chem 2004;47: Efeito insulinotrópico INCRETINAS Efeitos Supressão do Glucagon (GLP1) Tempo de esvaziamento gástrico Ingesta alimentar Efeito proliferativo, neogênico e antiapoptótico das células Beta INCRETINAS Ações no Diabetes Mellitus Correção da hiperglicemia pósprandial Diminuição da HbA1c Promove perda de peso Aumenta saciedade Suprime secreção do glucagon Preserva a população de células β 17

18 ANÁLOGOS DO GLP1 EXENATIDA Forma síntética do hormônio exendin4 encontrado na saliva do Gila Monster descoberta em % GLP1 humano Ligase invitro aos receptores de GLP1 Maior resistência à ação da enzima DPPIV Via subcutânea Pico de ação de 2 h e meia vida de 2,5 h NÃO usar se clearance de creatinina < 30 ml/min Hepatopatias não recomendado Relatos de pancreatite ANÁLOGOS DO GLP1 EXENATIDA Náuseas e Vômitos!!! secreção de insulina (glicose dependente) secreção inapropriada de glucagon Retardo do esvaziamento gástrico Efeito hiporexígeno ANÁLOGOS DO GLP1 EXENATIDA ANÁLOGOS DO GLP1 EXENATIDA Redução de peso sustentada 1. Reduz a velocidade de esvaziamento gástrico 2. Promove saciedade massa de células beta Indução de diferenciação celular no pâncreas Redução de peso sustentada INIBIDORES DA DPP4 GLIPTINAS AGONISTAS DA AMILINA PRAMLINTIDA Modesta, porém sustentada redução da HbA1C Via oral Pequeno ou nenhum efeito no esvaziamento gástrico Não altera o peso Não causa náuseas ou vômitos Não usar se: Insuficiência hepática ou renal grave É um análogo sintético do hormônio amilina secretado pela célula β em conjunto com a insulina Retarda o esvaziamento gástrico secreção de glucagon glicose dependente hiperglicemias pósprandiais 18

19 Objetivos Gerais do tratamento Metas Laboratoriais para Caracterização de um Bom Controle Glicêmico Normalizar a secreção de insulina Melhorar a resistência à insulina Controlar a glicemia de jejum e pósprandial Normalizar a HbA1C Tratar as comorbidades Controle do peso Hipertensão Arterial Dislipidemias associadas Correlação entre os níveis de A1C e os níveis médios de glicose plasmática HbA1C (%) 4 INTERPRETAÇÃO GLICOSE PLASMÁTICA MÉDIA (mg/dl) 5 Níveis normais Meta para o tratamento Ação terapêutica corretiva American Diabetes Association. Diabetes Care, 29: S4S Sinergismo de diferentes mecanismos de ação Maximizar a eficácia ASSOCIANDO ANTIDIABÉTICOS ORAIS Minimizar os efeitos secundários ASSOCIAÇÕES DE DROGAS COMO FAZER? Algoritmo para TTO do DM2: ADA out/2008 Sulfoniluréia Meglitinida Metformina Glitazona Acarbose Insulina Sulfoniluréia Meglitinida Metformina + + _ Glitazona _ + + Emagrecimento rápido e inexplicado Hiperglicemia grave + cetonemia/ Doença renal ou hepática Gravidez Infecção Cirurgia Tratamento nãofarmacológico + metformina + 1 Agente oral + 2 Agentes orais + 3 Agentes orais Acarbose _ + Insulina а + _ + combinação efetiva combinação inapropriada а combinação não aprovada em todos os países Introduzir insulina mais precocemente ao algoritmo 19

20 Função da Célula Beta (%)* Função da célula beta pancreática diminui apesar do tratamento DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM Perda progressiva começa antes do diagnóstico 40 Sulfoniluréia 20 Dieta Metformina Anos desde o diagnóstico DIAGNÓSTICO DO DM2 Dieta + Exercícios + A.D.O. Monoterapia A.D.O. Combinações ADO + Insulina INSULINOTERAPIA PLENA UKPDS 16. Diabetes 1995;44: Tratamento do DM2 em função da evolução RESISTÊNCIA INSULÍNICA DEFICIÊNCIA DE INSULINA Fases intermediárias Iniciar com medidas que diminuam a resistência insulínica: dieta, exercícios, metformina, glitazonas À medida que aumenta a deficiência de insulina: secretagogos de insulina (sulfoniluréias, glinidas) Associar insulina se as metas do controle glicêmico não forem atingidas Caso persista mau controle metabólico: insulinoterapia intensiva 20