O Diabetes Tipo 2 em Pacientes com Doença Renal Crônica: Estratégias e Opções de Tratamento

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1 Apoiado por um subsídio educacional independente de Boehringer Ingelheim e Lilly Caso 1 Uma mulher de 55 anos de idade recentemente foi diagnosticada com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Seu clínico geral a encaminhou para você para uma avaliação e tratamento. Ela tem hipertensão há 8 anos, e seu pai tinha DMT2 com várias complicações (infarto do miocárdio e doença renal em estágio terminal [DRET]). Ela tem sobrepeso, com um índice de massa corpórea de 29,1 kg/m 2. Sua pressão arterial é 144/90 mmhg e ela está recebendo um comprimido com uma combinação de angiotensina II e antagonista/diurético (losartana 100 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg). A paciente foi incentivada a fazer exercícios físicos e uma dieta e começou a ser tratada com metformina (500 mg duas vezes ao dia). Sua hemoglobina glicada (HbA1c) é 7,4% (57 mmol/mol). Pergunta 1: Qual é o risco de desenvolver doença renal crônica (DRC) em um paciente com DMT2? Opções de Resposta: 20% 40% 60% 80% Explicação da Resposta: A incidência de desenvolver DRC em pacientes com DMT2 é aproximadamente 40%. No caso dessa paciente, que tem DMT2, hipertensão, obesidade e um histórico familiar de DCR, que são todos fatores de risco para desenvolver DCR, o risco seria ainda mais alto.

2 Incidência de DCR em Pacientes com DMT2 A combinação de hiperglicemia e hipertensão, frequente em pacientes com DMT2, reflete-se em aproximadamente 40% tendo DCR. [1] Essa condição passa, muitas vezes, despercebida porque pacientes com DCR em estágio inicial não apresentam sintomas. Com base em dados dos EUA de pacientes com DMT2, com idade de 20 anos ou mais, que participaram da Quarta Pesquisa Nacional para Análise da Saúde e da Nutrição, de 1999 a 2004, aproximadamente 40% tinham algum grau de DCR (Figura 1). [2] Figura 1. Prevalência da doença renal crônica (DRC) em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Adaptado de Koro CE et al. [2]

3 De forma semelhante, dados australianos coletados em 2005 de pacientes com DMT2 que participaram de um estudo para Avaliação Nacional da Frequência de Disfunção Renal Coexistente com Diabetes Mellitus Não-Insulino-Dependente (DMNID) reportou que aproximadamente 23% tinham uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) 60 ml/min/1,73 m 2, 35% tinham uma elevada relação albumina:creatinina urinária (RAC), e aproximadamente 10% dos pacientes tinham ambas condições, resultando em 47% sendo classificados como tendo DRC. [3] O estudo DMNID mostrou que mais mulheres do que homens com DMT2 tinham DRC e que pacientes com idade superior a 65 anos tinham mais probabilidade de ter DRC. [3] Outros fatores de risco para DRC em pacientes com DMT2 são obesidade, albuminúria, doença cardiovascular, alto colesterol lipoproteína de baixa densidade e um parente de primeiro grau com DRC. [1,3] Um exame para detecção de DRC em pacientes com DMT2 é crucial para prevenir a cascata de eventos que levam à degeneração progressiva dos rins, insuficiência renal e DRET. Enfatizar para o paciente a importância do controle da pressão arterial e da glicemia, a fim de retardar a progressão da DRC, principalmente em estágios iniciais, quando existem mais opções de medicação que podem ser usadas, proporcionará benefícios a longo prazo. [2,4,5] Pergunta 2: Qual das seguintes afirmações é verdadeira para pacientes com DMT2 e DRC? Opções de Resposta: Pacientes com DMT2 e DRC têm mais probabilidade de morrer de insuficiência renal do que de um evento cardiovascular Pacientes com DMT2 e DRC têm mais probabilidade de necessitar de diálise do que de morrer de um evento cardiovascular Pacientes com DMT2 e DRC têm mais probabilidade de morrer de um evento cardiovascular do que de DRET Pacientes com DMT2 e DRC não têm mais probabilidade de morrer de um evento cardiovascular do que pacientes apenas com DMT2 Explicação da Resposta:

4 DRC é um fator de risco significativo para eventos cardiovasculares importantes e morte prematura. Pacientes com DMT2 e DRC têm uma probabilidade vezes maior de morrer prematuramente do que chegar a ter DRET. Morbidade e Mortalidade em Pacientes com DMT2 com DRC Pacientes com DMT2 têm um risco aumentado de desenvolvimento ou progressão de DRC, o que, por sua vez, aumenta o risco de eventos cardiovasculares adversos importantes e morte. [6-9] Pacientes com DMT2 e DRC têm uma probabilidade vezes maior de morrer prematuramente do que de chegar a desenvolver DRET. [1] A diminuição da TFGe e da albuminúria é um fator de risco para resultados cardiovasculares adversos. [10] Ao diminuir a TFGe para menos de 60 ml/min/1,73 m 2, aumenta o risco de morte, eventos cardiovasculares importantes e hospitalização. Em um estudo com mais de 1 milhão de pacientes adultos de ambulatório nos Estados Unidos, o risco ajustado de morte por qualquer causa aumentou em 20% com uma TFGe de ml/min/1,73 m 2 e em quase 600% com uma TFGe de menos de 15 ml/min/1,73 m 2. De forma semelhante, o risco ajustado de evento cardiovascular aumentou em 40% com uma TFGe de ml/min/1,73 m 2 e em 340% com uma TFGe de menos de 15 ml/min/1,73 m 2 (Figura 2). [7] Observou-se também um risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas com uma TFGe em declínio em um estudo de pacientes chineses com DMT2. [9]

5 Figura 2. Risco de morte por todas as causas e eventos cardiovasculares entre adultos, de acordo com a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). As análises foram ajustadas para idade, sexo, renda, educação, uso ou não uso de diálise e presença ou ausência de doença cardíaca coronária anterior, insuficiência cardíaca crônica anterior, AVC isquêmico ou ataque isquêmico transitório anteriores, doença arterial periférica anterior, diabetes mellitus, hipertensão, dislipidemia, câncer, um nível de albumina sérica 3,5 g/dl, demência, cirrose ou doença crônica do fígado, doença crônica do pulmão, proteinúria documentada e hospitalizações anteriores. O grupo com TFGe 60 ml/min/1,73 m 2 foi usado como referência para comparações. IC = intervalo de confiança. Adaptado de Go AS et al. [7] A albuminúria é um marcador de dano renal no DMT2. Uma elevação nesse marcador está associada com um risco aumentado de mortalidade, independente de outros marcadores de dano renal. Por exemplo, em uma meta-análise de pacientes, com risco aumentado de DRC, o risco ajustado de morte por qualquer causa

6 aumentou em 8%, 38% e 116% para valores de RAC de 10 mg/g, 30 mg/g e 300 mg/g, respectivamente, em comparação com uma RAC de 5 mg/g, e associações similares foram observadas para mortalidade cardiovascular. [11] Pergunta 3: Além de um risco aumentado de doença cardiovascular, qual é outra complicação importante em pacientes diabéticos com DRC? Opções de Resposta: Consentimento do paciente em relação a regimes de tratamento difíceis Aumento da incidência de episódios hipoglicêmicos Aumento de infecções do trato urinário Eventos hipotensos devido à meia-vida estendida de medicamentos anti-hiperglicêmicos Explicação da Resposta: Pacientes com DRC e DMT2 são altamente suscetíveis a ter hipoglicemia por diversas razões. Os rins excretam menos insulina, o metabolismo da insulina é diminuído nos tecidos, e várias drogas anti-diabéticas são excretadas pelo rim. Assim, é necessário ter cautela, em pacientes com DRC e DMT2, ao baixar qualquer dose de insulina e ajustar a dose de qualquer medicação excretada pelo rim para justificar a meia-vida estendida. Além disso, a gluconeogênese ocorre no rim, e uma função em declínio significa que menos glicose será liberada pelos rins, novamente aumentando a probabilidade de eventos hipoglicêmicos. Risco Hipoglicêmico em Pacientes Diabéticos com DRC Pacientes com DMT2 e disfunção renal têm um risco aumentado de ter um evento hipoglicêmico, em comparação com pacientes com DMT2 sem disfunção renal. [12] Pacientes com DMT2 e DRC (TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 ), frequentemente, têm necessidades insulínicas mais baixas, porque há menos excreção e metabolismo de insulina. [12] A diminuição da função renal também resulta na diminuição da gluconeogênese, e as meias-vidas para medicações excretadas pelos rins são estendidas, o que requer ajuste na dose para evitar eventos hipoglicêmicos prolongados. [12] Eventos hipoglicêmicos afetam profundamente as vidas dos pacientes,

7 prejudicando sua confiança em viver independentemente e sua capacidade de trabalhar. [8] A hipoglicemia tem implicações importantes relacionadas à segurança (tonturas, convulsões, desorientação), e o risco de morte é significativamente aumentado no prazo de um dia de um evento hipoglicêmico. [12] No estudo Ação para Controle do Risco Cardiovascular no Diabetes (ACCORD), em que pacientes com DMT2 tiveram sua doença tratada intensivamente, episódios hipoglicêmicos foram significativamente mais altos, e isso pode ter contribuído para as taxas de mortalidade mais altas observadas. [13,14] Manter um controle glicêmico ideal, assim como gerenciar adequadamente outros fatores de risco cardiovascular, é essencial em pacientes com DMT2 e DRC. [10] Pergunta 4: Qual dos seguintes testes deveria ser pedido para determinar a função renal dessa paciente? Opções de Resposta: Apenas creatinina sérica Apenas creatinina urinária Tanto albumina urinária quanto creatinina urinária Tanto albumina urinária quanto creatinina sérica Explicação da Resposta: Deve ser feito um teste de função renal anual em pacientes com DMT2. O mesmo deve incluir medição da creatinina sérica, para determinar a TFGe, e da albumina urinária (primeira amostra de urina descartada), para determinar a RAC. É importante detectar a DRC em estágio inicial o mais rápido possível, de maneira que o tratamento possa ser iniciado para retardar qualquer diminuição na função renal, reduzir o risco cardiovascular e melhorar os resultados. Realizar testes regularmente significa que qualquer progressão de DRC pode ser monitorada. Teste e Avaliação da Disfunção Renal em Pacientes com DMT2 A conscientização em relação à DRC geralmente é baixa, porque as pessoas com DRC em estágio inicial, em geral, têm poucos, ou nenhum, sintomas. Assim, essa condição é, muitas vezes, detectada apenas quando chega

8 a um estágio avançado ( estágio 3). [15] O teste e avaliação da disfunção renal devem ocorrer assim que o DMT2 for diagnosticado. [8,16] É importante detectar a DRC em estágio inicial o mais rápido possível, de maneira que o tratamento possa ser iniciado para retardar qualquer diminuição na função renal, reduzir o risco cardiovascular e melhorar os resultados. Deve-se medir a creatinina sérica, e esse exame deve ser repetido anualmente. A equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDDR) pode ser utilizada para estimar a TFGe, que leva em conta a idade, sexo e grupo étnico. [10] Propôs-se uma equação mais precisa para se estimar a TFGe (Colaboração de Epidemiologia da Doença Renal Crônica), que reflete de forma mais precisa a TFG medida atual. [10] Porém, a equação da MDDR ainda está sendo usada atualmente pela maioria dos laboratórios. É importante que esses exames sejam feitos anualmente, para que a DRC possa ser monitorada e para que as intervenções apropriadas sejam feitas se a doença se agravar. A albumina urinária deve ser medida, com descarte de uma primeira amostra de urina. [10] Deve-se tomar outras medidas nos 3-6 meses seguintes para confirmar o grau de microalbuminúria. A RAC normal é menos do que 30 mg/g de creatinina, a microalbuminúria é mg/g, e a albuminúria é classificada como superior a 300 mg/g. [10] É importante que tanto a TFGe quanto a RAC sejam medidas, porque há pouca relação entre os dois marcadores de dano renal no DMT2. Caso 1 (cont.) O médico pede alguns exames laboratoriais para sua paciente. As seguintes medições laboratoriais foram obtidas: Sódio = 138 mmol/l (138 meq/l), faixa de referência: mmol/l Potássio = 4,5 mmol/l (4,5 meq/l), faixa de referência: 3,5-5,3 mmol/l Cloreto = 102,0 mmol/l (102,0 meq/l), faixa de referência: mmol/l Nitrogênio uréico sanguíneo em soro = 8,6 mmol/l (24 mg/dl), faixa de referência: 2,5-7,8 mmol/l Creatinina sérica = 93 µmol/l (1,1 mg/dl, faixa de referência: mmol/l TFGe = 58 ml/min/1,73 m 2, faixa de referência: ml/min/1,73 m 2

9 RAC = 50 mg/g creatinina, faixa de referência: 30 mg/g creatinina Pergunta 5: Qual estágio você determinaria para a doença renal dessa paciente? Opções de Resposta: Estágio 2 com normoalbuminúria Estágio 2 com microalbuminúria Estágio 3A com normoalbuminúria Estágio 3A com microalbuminúria Explicação da Resposta: A paciente tem uma TFGe reduzida de 58 ml/min/1,73 m 2 e microalbuminúria, sugerindo DRC em estágio 3A (moderado) secundária ao DMT2. DRC em estágio 3A define-se como uma TFGe de ml/min/1,73 m 2. Microalbuminúria define-se como uma RAC de mg/g de creatinina. A função renal da paciente deve ser monitorada novamente diversas vezes, por um período de 3 meses, para confirmar os valores de TFG2 e RAC e, depois, anualmente, para que qualquer diminuição possa ser monitorada. Estágio da DRC A DRC é classificada em 5 estágios (Tabela 1). No estágio 1, o paciente tem uma TFGe normal ou aumentada ( 90 ml/min/1,73 m 2 ), mas tem evidências de dano renal, geralmente com microalbuminúria. [6] Evidências sugerem que, quando a TFGe baixa para menos de 60 ml/min/1,73 m 2, aumenta o risco de mortalidade, independentemente da idade. Evidências também sugerem que o risco de mortalidade e de eventos cardiovasculares aumenta consideravelmente quando a TFGe baixa para menos de 45 ml/min/1,73 m 2. Isso levou à proposta de subdividir a DRC em estágio 3 em estágios 3A e 3B, definidos por uma TFGe de ml/min/1,73 m 2 e ml/min/1,73 m 2, respectivamente. [16] Em qualquer estágio da DRC, a presença de albuminúria quase dobra o risco de eventos cardiovasculares e de mortalidade. [16] Essa paciente está em um estágio inicial da DRC, e um bom controle glicêmico deve resultar em benefícios microvasculares e cardiovasculares a longo prazo. [5,8]

10 Tabela 1. Estágios da DRC Estágio Descrição TFGe (ml/min/1,73 m 2 ) 1 TFGe normal ou aumentada com evidências de dano renal* 90 2 Diminuição moderada na TFGe com evidências de dano renal* A Redução moderada na TFGe B Redução moderada na TFGe Redução acentuada na TFGe Disfunção renal (DRET) < 15 TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; DRET = doença renal em estágio terminal *Por exemplo, anomalias patológicas, marcadores de disfunção renal, inclusive exames de sangue e urina anormais, ou exames de imagem [6] O aumento do risco de morte e de eventos cardiovasculares, quando a TFGe é inferior a 45 ml/min/1,73 m 2, levou à subdivisão do estágio 3 em 3A e 3B. [16] Adaptado de Bain S et al. [6] Pergunta 6: De acordo com o posicionamento da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD) a respeito do gerenciamento da hiperglicemia, qual é a meta de HbA1c recomendada para essa paciente? Opções de Resposta: Menos de 6,0% Menos de 7,0% Menos de 8,0% Menos de 9,0%

11 Explicação da Resposta: O posicionamento da ADA/EASD recomenda baixar a HbA1c a níveis inferiores a 7,0% na maioria dos pacientes, a fim de reduzir a incidência de doença microvascular, mas essa meta deve ser individualizada com base nos fatores específicos da doença e de cada paciente. A paciente é relativamente jovem, sem doença cardiovascular significativa; a meta de HbA1c para ela é de menos de 7,0%. Controle Glicêmico em Pacientes Diabéticos com DRC O controle glicêmico adequado é essencial para o gerenciamento da DRC e para a preservação da função renal em pacientes com DMT2. A ADA/EASD publicou, recentemente, um posicionamento a respeito do gerenciamento da hiperglicemia em pacientes com DMT2, que podem ter ou não DRC. [8] O posicionamento recomenda uma meta de HbA1c de menos de 7,0% para a maioria dos pacientes, a fim de reduzir a incidência de doença microvascular, mas essa meta deve ser individualizada, levando em conta episódios hipoglicêmicos, complicações cardiovasculares, insuficiência renal e quaisquer outras condições comórbidas (Figura 3). [8,17] Assim, pode-se considerar uma meta de HbA1c mais rigorosa (como <6,5%) para alguns pacientes; por exemplo, aqueles recentemente diagnosticados com DMT2, com longa expectativa de vida e sem doença cardiovascular significativa. Por outro lado, uma meta de HbA1c menos rigorosa, de 7,5-8,0%, pode ser apropriada para pacientes com histórico de eventos hipoglicêmicos, expectativa de vida limitada, comorbidades importantes e complicações vasculares e para pacientes com dificuldade de alcançar uma HbA1c mais baixa apesar de um gerenciamento intensivo. Antes de estabelecer uma meta glicêmica, o médico e o paciente devem equilibrar a necessidade de um controle glicêmico intensivo com as necessidades e vontades individuais do paciente. [8]

12 Figura 3. Abordagem para o gerenciamento da hiperglicemia: vários fatores devem ser considerados. HbA1c = hemoglobina glicada. Adaptado de Inzucchi SE et al. [8] Baixar os níveis de glicose sanguínea tem efeitos benéficos tanto em eventos microvasculares quanto macrovasculares. [18,19] Além disso, gerenciar o risco cardiovascular em pacientes com DMT2 tem benefícios significativos na morbidade. [19] Um controle glicêmico precoce e intensivo tem demonstrado proporcionar benefícios ( legado ) a longo prazo na redução de eventos cardiovasculares, mesmo que os níveis de HbA1c aumentem subsequentemente. [5] No caso de um paciente diagnosticado recentemente com DMT2, independentemente de ter DRC, o controle glicêmico deve começar por mudanças no estilo de vida (mudar a dieta para ingestão de menos calorias e mais fibras, aumentar a quantidade de atividade física e, caso fume, parar). Além disso, deve-se começar a usar um

13 agente anti-hiperglicêmico (geralmente, metformina) caso se preveja que apenas mudanças no estilo de vida não surtirão efeito ou se o paciente tiver hiperglicemia moderada. O paciente deve ser monitorado regularmente, e a farmacoterapia deve ser modificada, conforme seja apropriado. Controle de Fatores de Risco Cardiovascular em Pacientes Diabéticos com DRC Além de um bom controle glicêmico, o controle de fatores de risco cardiovascular, tais como peso corporal, hipertensão e dislipidemia, são essenciais para a otimização dos resultados de pacientes diabéticos com DRC (Tabela 2). [6.16]

14 Tabela 2. Recomendações para o Gerenciamento Completo de Pacientes com DMT2 e DRC Fator Recomendação Estilo de vida Conselhos referentes ao tabagismo, dieta, atividade física e consumo de álcool Glicose sanguínea Meta de tratamento: HbA1c <7,0% Pressão arterial Meta 130/80 mmhg Usar a dose máxima tolerada de inibidor de ECA ou BRA antes de acrescentar um segundo agente Colesterol Meta <4,0 mmol/l para colesterol total e <2,0 mmol/l para LDL-C Considerar o uso de uma estatina, independentemente dos valores lipídicos de referência, para a prevenção secundária de doença cardiovascular Plaquetas Considerar o uso de uma dose baixa de aspirina para a prevenção secundária de doença cardiovascular Acompanhamento Acompanhamento anual da TFGe e RAC ECA = enzima conversora da angiotensina; RAC = relação albumina:creatinina; BRA = bloqueador do receptor da angiotensina II; TFGe = taxa de filtração glomerular estimada; HbA1c = hemoglobina glicada; LDL-C = colesterol lipoproteína de baixa densidade Adaptado de Bain S et al [6] e do Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica (NICE). [16]

15 Caso 2 Apresentação do Paciente Um homem de 62 anos de idade é paciente de sua clínica de tratamento de pacientes externos com diabetes. Tem histórico de obesidade, hipertensão e DMT2 há aproximadamente 10 anos. Seu índice de massa corpórea atual é 31,0 kg/m 2, e sua pressão arterial é 150/90 mmhg. Atualmente, está sendo tratado com metformina 1000 mg duas vezes ao dia por causa do diabetes e também tomando hidroclorotiazida e um inibidor da enzima conversora da angiotensina por causa da hipertensão. Sua creatinina sérica é 134 µmol/l (1,5 mg/dl) com uma TFGe de 47 ml/min/1,73 m 2. Sua RAC é 145 mg/g creatinina, e sua HbA1c é 7,8% (62 mmol/mol). Pergunta 7: Que efeito terá o controle glicêmico adequado na função renal desse paciente? Opções de Resposta: Melhorar a função renal e reverter o dano renal A função renal baixará rapidamente para menos de 30 ml/min/1,73 m 2 A função renal baixará gradualmente, e o paciente precisará de diálise posteriormente Ajudar a manter a função renal e desacelerar qualquer agravamento relacionado à idade Explicação da Resposta: A DRC é uma condição progressiva. O dano renal não pode ser revertido, mas a condição pode ser estabilizada. O controle glicêmico adequado é o elemento fundamental do tratamento do diabetes. Ter como objetivo baixar e manter a HbA1c abaixo de 7% para esse paciente com DMT2 estabelecido resultará em benefícios de longo prazo, inclusive a manutenção da função renal e a prevenção de um agravamento da DRET. Efeito do Controle Glicêmico Adequado na Função Renal

16 A importância do controle glicêmico intensivo para a melhora tanto dos resultados microvasculares quanto macrovasculares, em pacientes com DMT2, foi demonstrada em vários grandes estudos de longa duração. [5,14,18-20] No Estudo Prospectivo do Diabetes, do Reino Unido, pacientes recentemente diagnosticados com DMT2 receberam controle glicêmico intensivo ou tratamento convencional, no qual intervenções no estilo de vida foram o pilar do tratamento. Durante 10 anos, a HbA1c foi reduzida significativamente no grupo de terapia intensiva, em comparação com a terapia convencional (7,0% contra 7,9%). [18] A terapia intensiva também reduziu significativamente a frequência de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia). Um acompanhamento de 10 anos desse estudo mostrou que os benefícios microvasculares da terapia intensiva foram mantidos e que, após um acompanhamento de longo prazo, houve também um benefício significativo na doença cardiovascular e na mortalidade. Resultados semelhantes foram observados em um estudo mais recente, o Ação no Diabetes e Doença Vascular Avaliação Controlada com Preterax e Diamicron com Liberação Modificada (ADVANCE). [20] Após 5 anos de acompanhamento nesse estudo, o grupo de pacientes com DMT2 submetidos a controle glicêmico intensivo tiveram uma HbA1c reduzida significativamente, em comparação com a terapia padrão (6,5% contra 7,3%). O controle intensivo reduziu significativamente a incidência de eventos macrovasculares e microvasculares importantes combinados (18,1% contra 20,0%), eventos microvasculares importantes (9,4% contra 10,9%), principalmente por causa da redução na incidência de nefropatia (4,1% contra 5,2%). No estudo ACCORD, na América do Norte, os pacientes com diabetes, altas concentrações de HbA1c (>7,5%) e doença cardiovascular foram designados à terapia glicêmica intensiva (meta: HbA1c <6,0%) ou padrão (meta: HbA1c <7,0-7,9%). [14] O estudo ACCORD foi interrompido antes do final devido a uma mortalidade aumentada no grupo de terapia intensiva, possivelmente, devido a uma incidência aumentada de eventos hipoglicêmicos. [21] Entretanto, houve uma redução de 21% no desenvolvimento de microalbuminúria para a terapia intensiva, em comparação com a terapia padrão. [14] Os resultados desse estudo sugerem que os benefícios do controle glicêmico intensivo têm de ser equilibrados com os eventos adversos, particularmente hipoglicemia grave. As metas de tratamento devem ser individualizadas e não prescritivas, levando em conta as necessidades de cada paciente, conforme o posicionamento da ADA/EASD. [8]

17 Pergunta 8: O uso da metformina deveria ser interrompido nesse paciente (com uma TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m 2 )? Opções de Resposta: Sim, o uso da metformina deveria ser interrompido, já que é provável que ocorra acidose lática Não, pode-se continuar o uso da metformina, e nenhuma outra ação é necessária Não, pode-se continuar o uso da metformina, assim como o monitoramento regular da função renal Sim, a metformina é excretada pelos rins e seu uso deveria ser interrompido para evitar superdosagem Explicação da Resposta: A recomendação do Instituto Nacional da Saúde e Excelência Clínica (NICE), apoiada pelo Posicionamento da ADA/EASD, é que a metformina pode ser usada até que se alcance uma TFGe de 30 ml/min/1,73 m 2. Aconselha-se uma redução na dose de pacientes com uma TFGe inferior a 45 ml/min/1,73 m 2, e a função renal deve ser verificada regularmente (recomenda-se a cada 6 meses). Uso da Metformina em Pacientes com DMT2 e DRC A metformina é o tratamento de primeira linha para controle glicêmico em pacientes com DMT2. [8] Não influencia no peso, é relativamente barata e inibe a geração de glicose no fígado; não afeta os níveis de insulina e está associada com baixo risco de hipoglicemia. Como a metformina é excretada sem alterações pelo rim, teoricamente existe um risco de acidose lática em pacientes com DRC. [16,22] Por essa razão, orientações de prescrição dos EUA contraindicam a metformina em pacientes com insuficiência renal moderada (<60 ml/min/1,73 m 2 ) a grave (<30 ml/min/1,73 m 2 ). Entretanto, há um debate em andamento, e uma avaliação crítica recente da literatura apoia o uso seguro de doses adequadas de metformina em pacientes com insuficiência renal crônica estável. [22,23] A recomendação do NICE, na Inglaterra e Gales, [24] apoiada pelo posicionamento da ADA/EASD, [8] é que a metformina pode ser usada até que se alcance uma TFGe de 30 ml/min/1,73 m 2, mas a dose de metformina deve ser reduzida quando a TFGe for inferior a 45 ml/min/1,73 m 2. A função renal deve ser verificada regularmente (a cada 6 meses), e o uso da metformina deve ser interrompido se a TFGe baixar para menos de 30 ml/min/1,73 m 2. A metformina deve ser prescrita com cautela a pacientes com uma TFGe inferior a 45 ml/min/1,73 m 2, o que se agrava

18 rapidamente. [22,24] Todos os pacientes tratados com metformina devem ser alertados que, se desenvolverem uma condição que possa levar à desidratação (como, por exemplo, uma doença que provoque muito vômito), devem interromper o uso da metformina e procurar orientação médica. O risco de acidose lática aumenta em um cenário assim e se aplica independentemente de sua TFGe de referência. Deve-se ressaltar que a metformina faz parte de algumas combinações de dosagem fixa, e, portanto, os mesmos riscos se aplicam. Contrariamente às orientações do NICE, o Estudo de Tratamento e Prevalência da Doença Renal em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 2 do Reino Unido (STARDUST) descobriu que a prescrição da metformina continua sendo comum (aproximadamente 30%) em pacientes com DMT2, mesmo quando a TFGe é inferior a 30 ml/min/1,73 m 2. [6] Pergunta 9: Considerando a necessidade de se intensificar o tratamento do paciente, qual dos seguintes agentes antihiperglicêmicos seria mais apropriado para se acrescentar à metformina nesse paciente? Opções de Resposta: Gliclazida Insulina Pioglitazona Sitagliptina Explicação da Resposta: Os inibidores da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) disponíveis por via oral têm vantagens distintas sobre as sulfonilureias, insulina e pioglitazona, porque não causam ganho de peso e estão associados com uma incidência muito baixa de eventos hipoglicêmicos. Eventos hipoglicêmicos são particularmente importantes na DRC e são um problema, especialmente com as sulfonilureias. Terapia Dupla em Pacientes com DMT2 e DRC

19 O posicionamento da ADA/EASD em relação ao gerenciamento da hiperglicemia [8] oferece muitas opções de terapia de segunda lina após a metformina. Várias classes de agentes anti-hiperglicêmicos podem ser consideradas. Figura 4. Combinações de duas drogas do posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia de Estudo do Diabetes com relação ao gerenciamento da hiperglicemia em pacientes com diabetes tipo 2. ICC = insuficiência cardíaca congestiva; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; GI = gastrointestinal; GLP-1 RA = agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon; HbA1c = hemoglobina glicada; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinediona. Adaptado de Inzucchi SE et al. [8]

20 Sulfonilureias e Meglitinidas O Diabetes Tipo 2 em Pacientes com Doença Renal Crônica: As sulfonilureias têm sido extensivamente usadas em pacientes com DMT2, e existe uma quantidade considerável de dados a respeito de seu uso. [25] As sulfonilureias têm baixo custo e estimulam a secreção de insulina de células-beta pancreáticas de uma maneira glicose-independente. As sulfonilureias estão associadas com um alto risco de hipoglicemia, o que é especialmente problemático em pacientes diabéticos com DRC, que têm um risco aumentado de ter um episódio hipoglicêmico. Outros efeitos adversos são um maior ganho de peso, diminuição progressiva das células-beta pancreáticas e perda de eficácia, com uma outra possibilidade de que elas afetem o pré-condicionamento miocárdico. [8,25] Deve-se evitar as sulfonilureias, sempre que possível, em pacientes diabéticos com dano renal, principalmente as sulfonilureias de primeira geração e ação prolongada. As meglitinidas funcionam por meio de um mecanismo semelhante ao das sulfonilureias, mas requerem uma dosagem mais frequente. [8] A nateglinida não requer ajuste de dose para DRC de amena a moderada, mas o ajuste de dose pode ser necessário para pacientes que fazem diálise. [6] O risco de episódios hipoglicêmicos aumenta na DRC grave. A dose de repaglinida deve ser titulada com precaução na DRC. [6] Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas são sensibilizadores de insulina, mas questões de segurança limitam seu uso. [6,24] As tiazolidinedionas aumentam o risco cardiovascular, o que limita seu uso; e a pioglitazona aumenta o peso e é contraindicada para pacientes com insuficiência cardíaca, risco de fratura ou um histórico de câncer de bexiga. [6] A pioglitazona não requer ajuste de dose em pacientes com DRC, mas seu uso não é recomendado para pacientes que fazem diálise. Inibidores da Alfa-Glucosidase A acarbose reduz a taxa de digestão de polissacarídeos, baixando, assim, os níveis de glicose pós-prandial, mas é usada com pouca frequência na Europa devido a efeitos laterais gastrointestinais. [8] Seu uso não é recomendado para pacientes com DRC grave. [6] Inibidores da DPP-4

21 Os inibidores da DPP-4 sitagliptina, [26] saxagliptina, [27] vildagliptina, [28] linagliptina, [29] e alogliptina [30] (a alogliptina não tem licença para uso na Europa ou Estados Unidos) estão disponíveis por via oral e têm baixa propensão a causar hipoglicemia, a menos que administrados em combinação com um agente associado com um alto risco hipoglicêmico, como as sulfonilureias. Esses agentes, geralmente, são bem tolerados, não influenciam no peso e proporcionam reduções clinicamente importantes na HbA1c (Tabela 3). [31] Enquanto todos os inibidores da DPP- 4 oferecem um controle glicêmico eficaz em pacientes com DMT2, são necessárias reduções de dose para todos os inibidores da DPP-4, com exceção da linagliptina, em pacientes com DMT2 e DRC moderada a grave.

22 Tabela 3. Comparação entre Inibidores da DPP-4 Disponíveis Atualmente Sitagliptina Saxagliptina Vildagliptina Linagliptina Alogliptina* Dosagem 100 mg 5 mg 50 mg 5 mg 25 mg uma vez ao dia uma vez ao dia duas vezes ao dia uma vez ao dia uma vez ao dia Meia-vida aproximada 12 horas 2 horas 3 horas >120 horas 21 horas Eliminação O metabolismo é uma via de pouca importância; primariamente eliminada inalterada na urina (75%) Eliminação pelo metabolismo (citocromo P450 3A4/5) e clearance renal (24%) Eliminação pelo metabolismo (não enzimas CYP 450) e clearance renal (23%) Entero-hepática; eliminada inalterada nas fezes via excreção biliar (85%) O metabolismo é uma via de pouca importância; primariamente eliminada inalterada na urina (63%) Efeito no peso Sem influência no peso Sem influência no peso Sem influência no peso Sem influência no peso Sem influência no peso Redução da HbA1c (monoterapia) Clinicamente importante; até -0,8% Clinicamente importante; até -0,8% Clinicamente importante; até -0,8% Clinicamente importante; até -0,8% Clinicamente importante; até -0,8% Uso em DRC Reduzir dose para 50 mg/dia para DRC moderada (ClCr 30 a 50 ml/min); reduzir dose para 25 mg/dia para DRC grave (ClCr <30 ml/min); Reduzir dose para 2,5 mg/dia para DRC moderada (ClCr 30 a 50 ml/min); dar dose reduzida após diálise em insuficiência renal crônica Reduzir dose para 50 mg/dia para DRC moderada (ClCr 30 a 50 ml/min) e DRC grave (ClCr <30 ml/min) Não necessita redução de dosagem Reduzir dose para 12,5 mg/dia para DRC moderada (ClCr 30 a 50 ml/min); reduzir dose para 6,25 mg/dia para DRC grave (ClCr <30 ml/min) avaliar função renal antes de usar e de forma regular Eventos Baixos Baixos Baixos Baixos Baixos

23 adversos DRC = doença renal crônica; ClCr = clearance de creatinina; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; HbA1c = hemoglobina glicada *A alogliptina só está disponível para uso no Japão. [8] Adaptado de Golightly LK et al. [31] Agonistas do Receptor do Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1) Os agonistas do receptor do GLP-1 são administrados por injeção duas vezes ao dia (exenatide [32] ), ou uma vez ao dia (liraglutide [32] ), ou uma vez por semana (uma formulação de liberação estendida de exenatide [33] ). Os agonistas do receptor do GLP-1 baixam os níveis de HbA1c mais intensamente do que os inibidores da DPP-4 (reduções na HbA1c de aproximadamente 1% [34] ), e os pacientes também perdem peso e tendem a ter uma pressão arterial mais baixa. Os eventos adversos mais comuns são náusea, vômito e diarreia. Os agonistas do GLP-1, geralmente, não requerem ajuste de dose para DRC amena, com um clearance de creatinina 50 a 80 ml/min. Porém, o exenatide é eliminado principalmente pelo rim, e a dose deve ser reduzida em 50% para pacientes com DRC moderada (definida como clearance de creatinina 30 a 50 ml/min) e não é recomendado para pacientes com DRC grave (definida como clearance de creatinina <30 ml/min). Nem o exenatide dose semanal nem o liraglutide são recomendados para DRC moderada ou grave, devido à falta de experiência clínica, embora existam testes em andamento. [6,35,36] Inibidores da DPP-4 versus Agonistas do Receptor do GLP-1 Nenhuma das duas classes de agente está associada com eventos hipoglicêmicos, e isso é particularmente importante em pacientes com DMT2 e DRC. Embora os agonistas do receptor do GLP-1 estejam associados com diminuições maiores na HbA1c, a conveniência da dosagem oral e os poucos eventos adversos com os inibidores da DPP-4 podem ser uma vantagem sobre os agonistas do receptor do GLP-1. Isso é particularmente relevante para pacientes com HbA1c 7,5%, dos quais se esperaria que um inibidor da DPP-4 conseguiria controle glicêmico (<7,0%), com boa tolerabilidade. Os agonistas do receptor do GLP-1 têm de ser administrados por injeção, e pode ser que alguns pacientes fiquem relutantes quanto ao uso de um agente injetável. [8] Entretanto, um agonista do receptor do GLP-1 pode

24 ser preferível se for necessária uma maior redução em HbA1c do que aquela conseguida com um inibidor da DPP-4, ou se a perda de peso tiver efeitos benéficos. Eventos adversos gastrointestinais (náusea, vômito e diarreia) associados com os agonistas do GLP-1, em geral, diminuem dentro de alguns dias ou semanas em um tratamento continuado. Insulina A insulina pode ser administrada por injeção em qualquer estágio da DRC, mas os eventos hipoglicêmicos são um risco óbvio, assim como o ganho de peso. O monitoramento diário da glicose sanguínea é necessário inicialmente, mas pode ser reavaliado uma vez que a dose de insulina esteja estabilizada. A insulina pode ser usada como terapia dupla com metformina, a menos que a TFGe seja inferior a 30 ml/min/1,73 m 2. [6,8] Inibidores do Co-Transportador de Sódio-Glicose 2 (SGLT2) Essa é uma nova classe de agentes anti-hiperglicêmicos, que provavelmente serão lançados na Europa em Eles inibem a reabsorção de glicose no rim, de maneira que seja excretada mais glicose na urina, resultando em reduções nos níveis de HbA1c, no peso corporal e na pressão arterial. [37] Os eventos adversos mais comuns são infecções do trato urinário e genital. Porém, eles têm um impacto reduzido no cenário da DRC e não são recomendados para pacientes com DRC em estágio 3 (TFGe <30 ml/min/1,73 m 2 ). Pergunta 10: O paciente e o médico concordam em iniciar o uso de um inibidor da DPP-4. Qual é o mecanismo de ação dos inibidores da DPP-4? Opções de Resposta: Inibir a DPP-4 diminui a concentração de GLP-1, que inibe a liberação de insulina Inibir a DPP-4 aumenta a concentração de GLP-1, que inibe a liberação de insulina

25 Inibir a DPP-4 aumenta a concentração de GLP-1, que aumenta a liberação de insulina Inibir a DPP-4 diminui a concentração de GLP-1, que aumenta a liberação de insulina Explicação da Resposta: A DPP-4 é uma enzima ubíqua, encontrada principalmente nas células endoteliais. Ela parte o GLP-1, tornando-o inativo. O GLP-1 influencia na secreção de insulina e é liberado de maneira glicosedependente. Inibir a enzima DPP-4 resulta em uma concentração aumentada de GLP-1, resultando, assim, em um aumento na liberação de insulina. Inibidores da DPP-4 Mecanismo de Ação O GLP-1 e o polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) são hormônios incretina, que são liberados do intestino após uma refeição e aumentam a liberação de insulina. Esses hormônios são responsáveis por aproximadamente 60% da insulina secretada após uma refeição. [38,39] Normalmente, o GLP-1 e o GIP têm uma meia-vida de aproximadamente 2 minutos; são decompostos rapidamente nos vasos sanguíneos pela DPP-4 presente nas células endoteliais. Os inibidores da DPP-4 inibem a proteólise do GLP-1, aumentando a concentração de GLP-1 em duas a três vezes, o que resulta em uma redução na HbA1c. [39] No DMT2, o GLP-1 retém sua atividade insulinotrópica e também baixa a concentração de glucagon, enquanto a atividade do GIP exógeno é diminuída. [40] O GLP-1 atua no receptor acoplado à proteína-g do GLP-1 das células-beta pancreáticas de uma maneira glicosedependente, aumentando a concentração intracelular de monofosfato de adenosina cíclico, elevando o cálcio intracelular e levando ao fechamento do canal de potássio dependente de adenosina trifosfato, que, por sua vez, induz à secreção de insulina. [39] Diferentemente das sulfonilureias, que funcionam inibindo diretamente o canal de potássio dependente de adenosina trifosfato, os inibidores da DPP-4 só têm efeito quando os níveis de glicose sobem; assim, a incidência de episódios hipoglicêmicos é muito baixa. Isso difere das sulfonilureias, que aumentam a insulina independente da glicose e, assim, têm uma incidência significativamente mais alta de eventos hipoglicêmicos.

26 Além disso, o GLP-1 diminui as concentrações de glucagon (de maneira glicose-dependente) por um efeito direto, por meio do receptor do GLP-1 presente nas células-alfa pancreáticas, e por um efeito indireto, estimulando a liberação de somatostatina, que, por sua vez, diminui a liberação de glucagon. [41] O mecanismo de feedback fisiológico de elevar o glucagon para contrapor os baixos níveis de glicose sanguínea não é afetado. [42,43] Pergunta 11: Qual regime de inibidor da DPP-4 seria apropriado para usar com esse paciente (TFGe atual de 47 ml/min/1,73 m 2 )? Opções de Resposta: Sitagliptina 50 mg uma vez ao dia Saxagliptina 5 mg uma vez ao dia Vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia Linagliptina 5 mg duas vezes ao dia Explicação da Resposta: A dose normal de sitagliptina foi reduzida em 50% para 50 mg uma vez ao dia, porque esse paciente tem DRC moderada (<50 ml/min/1,73 m 2 ). Para a saxagliptina, 5 mg uma vez ao dia é a dose normal, mas isso também deveria ser reduzido em 50% para 2,5 mg uma vez ao dia em pacientes com DRC moderada. A vildagliptina, normalmente, é dosada a 50 mg duas vezes ao dia, mas isso deveria ser reduzido para 50 mg uma vez ao dia em pacientes com DRC moderada. A dose de linagliptina é 5 mg uma vez ao dia (ao invés de duas vezes ao dia) e não requer ajuste de dose em pacientes com DRC. Farmacocinética A eficácia geral dos inibidores da DPP-4 na redução da HbA1c é semelhante, e são as diferenças significativas na farmacocinética desses compostos, particularmente em pacientes com DRC, que os distingue. Todos os inibidores da DPP-4 podem ser usados na DRC amena (estágios 1 e 2) sem ajuste de dose, porque o aumento

27 previsto na exposição ainda está dentro de uma margem de segurança de duas vezes (Figura 5). [44] Quando a função renal baixa para menos de 50 ml/min/1,73 m 2, é necessário fazer um ajuste de dose, com exceção da linagliptina, que pode ser administrada em qualquer estágio da DRC (Tabela 3). [31] O acúmulo dos inibidores da DPP-4 no plasma, na DRC, é um risco potencial (Figura 5), não por causa da hipoglicemia, mas devido aos eventos adversos desconhecidos que podem ocorrer com essas medicações relativamente novas. [36] Figura 5. Exposição ao inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) em pacientes com diabetes tipo 2 e disfunção renal. DRET = doença renal em estágio terminal; HD = hemodiálise. Adaptado de Graefe-Mody U et al. [44] A linagliptina tem uma alta afinidade com a enzima DPP-4 e é um dos inibidores da DPP-4 mais potentes [31]. A linagliptina inibe a função enzimática mesmo quando não há mais droga livre presente na circulação. [45] Ela tem

28 um elevado grau de ligação à proteína (75-99%) e tem uma distribuição abrangente pelos tecidos, com um volume de distribuição aparente de litros contra litros para os outros inibidores da DPP-4. A biodisponibilidade oral da linagliptina é aproximadamente 30%; ela é rapidamente absorvida e produz mais de 80% de inibição em um intervalo de dosagem de 24 horas. [31] É, principalmente, excretada inalterada nas fezes por meio de excreção biliar, ao invés da predominante excreção renal dos outros inibidores da DPP-4, tornandoa particularmente adequada para pacientes com disfunção renal. Uma análise recente de estudos clínicos de fase 3, nos quais a linagliptina foi adicionada a sulfonilureias de fundo (a metformina não estava sendo usada porque não é recomendada em estágios mais avançados de DRC), demonstrou que a linagliptina reduziu significativamente a HbA1c, em comparação com pacientes submetidos a placebo com disfunção renal moderada ou grave (Figura 6). [46]

29 Figura 6. Eficácia e segurança da linagliptina como terapia complementar às sulfonilureias em pacientes com diabetes tipo 2 e disfunção renal moderada ou grave. Uma análise post-hoc incluiu dados de três estudos de fase 3 randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo da linagliptina 5 mg dose diária. Noventa e um pacientes tinham disfunção renal moderada ou grave (58 linagliptina, 33 placebo). A linagliptina resultou em diminuições significativamente maiores (P <,05) na hemoglobina glicada (HbA1c), em comparação com o placebo, nos estudos 1 e 2, e uma tendência a uma diminuição numericamente maior na HbA1c no estudo 3 (P =,06). EP = erro padrão. Adaptado de Von Eynatten M et al. [46] Essa transcrição foi editada em termos de estilo e clareza.