ÍNDICES DOPPLERVELOCIMÉTRICOS DAS ARTÉRIAS UTERINAS NO PRIMEIRO TRIMESTRE GESTACIONAL

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA ÍNDICES DOPPLERVELOCIMÉTRICOS DAS ARTÉRIAS UTERINAS NO PRIMEIRO TRIMESTRE GESTACIONAL Bárbara Fonseca Binda Dissertação submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Área de concentração: Radiologia. Linha de Pesquisa: Ultra-som doppler das artérias uterinas. Orientadores: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch Prof. Dr. Jorge Rezende Filho Rio de Janeiro 2005 FICHA CATALOGRÁFICA

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3 1. Introdução e Objetivos 2 Binda, Bárbara Fonseca Índices dopplervelocimétricos das artérias uterinas no primeiro trimestre gestacional / Bárbara Fonseca Binda. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, xvi, 97 f. : il. ; 31 cm Orientadores: Hilton Augusto Koch e Jorge Rezende Filho Dissertação (mestrado) UFRJ / Faculdade de Medicina/Radiologia Referências bibliográficas: f Fluxometria por laser-dopler. 2. Útero irrigação sanguínea. 3. Complicações cardiovasculares na gravidez prevenção e controle. 4. Ultra-sonografia pré-natal. 5. Primeiro trimestre da gravidez. 6. Radiologia - Tese. I. Koch, Hilton Augusto. II. Rezende Filho, Jorge. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Radiologia. IV. Título. UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

4 1. Introdução e Objetivos 3 ÍNDICES DOPPLERVELOCIMÉTRICOS DAS ARTÉRIAS UTERINAS NO PRIMEIRO TRIMESTRE GESTACIONAL Bárbara Fonseca Binda Orientadores: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch Prof. Dr. Jorge Rezende Filho Banca Examinadora: - Profa. Maria Célia Resende Djahjah - Prof. Carlos Antônio Barbosa Montenegro - Profa. Maria de Lourdes Almeida Lima Rio de Janeiro 2005

5 1. Introdução e Objetivos 4 DEDICATÓRIA À minha querida avó Janette Made Fonseca, e à força da suavidade da alma feminina, nela imortalizada dentro de nossos corações.

6 1. Introdução e Objetivos 5 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Hilton Augusto Koch, por ter me recebido em seu Serviço na Santa Casa da Misericórdia RJ, pela oportunidade de cursar o Mestrado e, por todas aquelas coisas que são invisíveis aos olhos, mas aquecem nosso coração: gestos, palavras, apoio. Tenha certeza que o senhor é muito especial para mim e minha família. Ao Prof. Jorge Rezende Filho, pelas orientações precisas, parceria e disponibilidade. Costumava dizer que meu orientador é on-line. Minha admiração por seu caráter íntegro. Ao Prof. Carlos Antônio Barbosa Montenegro, sem suas diretrizes, esse trabalho não seria possível. Muito obrigada pelo carinho com que sempre me recebeu. O seu entusiasmo com a ciência, e empenho para que se aplique aquilo que se sabe me surpreenderam. Às Profas. Maria Célia Resende Djahjah e Maria de Lourdes Almeida Lima, por terem aceito de imediato o convite de participarem da Banca Examinadora e pelas contribuições feitas a esse trabalho. Aos Drs. Max A. Amaral e Bartholomeu Jorge Burlamaqui, tenho certeza que, apesar de não convivermos mais diariamente, acompanharam e torceram pelo meu crescimento. Sinto-me emocionada! Vocês são eternos Gigantes vivos em meu coração. Ao corpo de staffs do Serviço de Radiologia da Santa Casa da Misericórdia RJ, pelos valiosos ensinamentos. À minha querida amiga Melissa Vieira Koch-e-Castro, querida Mel, como sempre se empenhou em ser e transparecer, com quem aprendi e exercitei a dádiva da amizade.

7 1. Introdução e Objetivos 6 Aos colegas e amigos da Residência e da Pós-graduação em Radiologia, pela adorável convivência. A todos os funcionários dos Serviços de Radiologia da Santa Casa da Misericórdia RJ e da UFRJ, cujos papéis são fundamentais para o andamento dos Cursos. À Regina Fonseca Binda, diplomada na faculdade de maior mérito que possa existir: na Garra e no Imensurável Amor Maternal, cuja força nos mantém firmes, esperançosos e vibrantes. Muito obrigada por nunca ter desistido de nós! Ao Benivaldo Zunta Binda, que me despertou para aspectos muito humanos da nossa existência. Nem o melhor nem o pior, é o único pai que amo e tenho. Ao meu irmão, Dr. Fabrício Fonseca Binda, sabemos que podemos contar um com o outro. Desejo que construa uma linda trajetória de vida. Minha família, avô, tios, primos, em especial, minha madrinha e também mãe: Dra. Maria de Fátima Fonseca, que não poupou esforços em se dividir em dez para que pudesse estar sempre perto, nos tranqüilizando e fortalecendo. Ao Dr. Fernando Luiz Medeiros Xavier Rodrigues, pelo empenho e satisfação em compartilhar da confecção dessa dissertação. Pela generosidade em me ajudar e apoiar no percurso da vida, e acima de tudo, por dividi-lo comigo, tornando-o suave e mágico. Meu respeito a todas as pacientes, é por vocês e para vocês todo o nosso esforço. Bárbara Fonseca Binda RESUMO

8 1. Introdução e Objetivos 7 A pré-eclampsia é a principal causa de mortalidade materna e perinatal em nosso país, constituindo verdadeiro problema de saúde pública. A detecção dessa condição, ainda no primeiro trimestre, permite a profilaxia precoce, reduzindo seqüelas maternas e fetais. Foi realizado um estudo longitudinal prospectivo, utilizando o exame ultrasonográfico transvaginal com doppler-colorido, em 143 pacientes no primeiro trimestre gestacional (11-14 semanas) referidas à Ultra-Sonografia de Botafogo, RJ. Foi elaborada a estatística descritiva dos parâmetros estudados. Avaliando a presença de incisura diastólica nas artérias uterinas, 66,4% (95) das pacientes apresentaram incisuras bilaterais. Os valores do índice de pulsatilidade (PI) da artéria uterina direita situaram-se entre 0,49 e 3,39, sendo a mediana 1,64 e a média 1,72. Os da artéria uterina esquerda situaram-se entre 0,39 e 3,37, sendo a mediana 1,62 e a média 1,68. Os valores do índice de resistência (RI) da artéria uterina direita situaram-se entre 0,23 e 0,94, sendo a mediana 0,75 e a média 0,73. Os da artéria uterina esquerda situaram-se entre 0,15 e 0,97, sendo a mediana 0,75 e a média 0,72. Os valores de PI e RI foram significativamente mais altos na presença de incisura (p<0,01). Os percentis 5 e 95 do PI-médio são 0,91 e 2,91; do RI-médio, 0,41 e 0,92. Com o aumento da idade gestacional, há uma diminuição do PI, RI e da presença de incisura. Na ausência de incisura bilateral no 1. o trimestre, dispensa-se o doppler de uterina de 2. o trimestre. ABSTRACT The pre-eclampsia is the main cause of maternal and perinatal deaths in our country, constituting a true problem of public health. The detection of this condition, still in the first trimester, allows a precocious prophylactic, decreasing maternal and fetus sequels.

9 1. Introdução e Objetivos 8 A prospective longitudinal study was carried through, using the transvaginal ultrasonografic examination with colorful doppler, in 143 patients in the first gestational trimester (11-14 weeks) sent to Ultra-Sonografia de Botafogo, RJ. The descriptive statistics of the studied parameters was elaborated. Evaluating the presence of diastolic notch in the uterine arteries, 66.4% (95) of the patients had presented bilateral notches. The values of the index of pulsatility (PI) of the right uterine artery were between 0,49 and 3,39, being medium 1,64 and average 1,72. Of the left uterine artery they were between 0,39 and 3,37, being medium 1,62 and average 1,68. The values of the index of resistance (RI) of the right uterine artery were between 0,23 and 0,94, being medium the 0,75 and average 0,73. Of the left uterine artery they were between 0,15 and 0,97, being medium the 0,75 and average 0,72. The values of PI and RI had been significantly higher in the presence of notch (p<0,01). The percentiles 5 and 95 of the PI-medium are 0.91 and 2,91; of the RImedium, 0.41 and 0,92. With the increase of the gestational age, it has a reduction of the PI, RI and at the presence of notch. With bilateral notch absent in the 1 st trimester, doppler of uterine in the 2 nd trimester is not necessary. LISTA DE ABREVIATURAS A/B ou S/D relação entre a sístole e a diástole AFPSM alfa-feto proteina sérica materna cgmp monofosfato cíclico de guanosina CID coagulação intravascular disseminada CIR crescimento intra-uterino restrito DPP descolamento prematuro de placenta EDRF fator relaxante derivado do endotélio

10 1. Introdução e Objetivos 9 HELLP hemólise, aumento das enzimas hepáticas e plaquetopenia IL-1 interleucina-1 IL-6 interleucina-6 NIH Instituto Nacional de Saúde NO Óxido Nítrico OR odds ratio PAI-1 inibidor do ativador do plasminogênio-1 PAI-2 inibidor do ativador do plasminogênio-2 PGI2 prostaciclina 2 PI índice de pulsatilidade PIG baixo-peso ao nascer RI índice de resistência RM ressonância magnética SAR síndrome da angústia respiratória TAV time average mean velocity TC - tomografia computadorizada TN translucência nucal TNF fator de necrose tumoral TxA2 tromboxano A2

11 1. Introdução e Objetivos 10 LISTA DE FIGURAS: Figura 1 Mudanças multissistêmicas na préeclampsia...17 Figura 2 Suprimento sangüíneo para o útero...34 Figura 3 Suprimento sangüíneo para o endométrio...35 Figura 4 Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário...37

12 1. Introdução e Objetivos 11 Figura 5 Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário 1.º trimestre...37 Figura 6 Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário 2.º trimestre...39 Figura 7 - Leito placentário invasão trofoblástica deficiente na toxemia...40 Figura 8 - Leito placentário invasão trofoblástica deficiente na toxemia e sua representação dopplervelocimétrica...41 Figura 9 - Incisura da artéria uterina na onda dopplervelocimétrica...48 Figura 10 Distribuição da idade materna segundo a idade gestacional no momento do exame...54 Figura 11 Distribuição por idade gestacional...55 Figura 12 Incisura diastólica em mulheres entre 11 e 13 semanas de gestação...56 Figura Distribuição dos valores obtidos do PI da art. ut. D. segundo a idade gestacional...58

13 1. Introdução e Objetivos 12 Figura 14 - Distribuição dos valores obtidos do PI da art. ut. E. segundo a idade gestacional...59 Figura 15 - Comparação dos valores do PI da art. ut. direita e esquerda...61 Figura 16 - Distribuição dos valores obtidos do RI da art. ut. D. segundo a idade gestacional...62 Figura Distribuição dos valores obtidos do RI da art. ut. E. segundo a idade gestacional...63 Figura 18 - Comparação dos valores do RI da art. ut. direita e esquerda...65 Figura 19 Correlação dos valores de PI da art. ut. direita, com a presença ou ausência de incisura...67 Figura 20 Correlação dos valores de RI da art. ut. direita, com a presença ou ausência de incisura...67 Figura 21 Correlação dos valores de PI da art. ut. esquerda, com a presença ou ausência de incisura...69

14 1. Introdução e Objetivos 13 Figura 22 Correlação dos valores de RI da art. ut. esquerda, com a presença ou ausência de incisura...69 Figura 23 Prevenção da toxemia gravídica pelo doppler de artéria uterina e pela dilatação fluxo-mediada da artéria braquial...80 LISTA DE TABELAS: Tabela 1 Critérios diagnósticos para desordens hipertensivas na gravidez...8 Tabela 2 - Idade materna e idade gestacional no exame...54 Tabela 3 Mulheres grávidas segundo a idade gestacional no exame e presença de incisura...56 Tabela 4. Incisura diastólica nas artérias direita e esquerda em mulheres entre 11 e 13 semanas de gestação...57 Tabela 5 - Estatísticas descritivas do Índice de Pulsatilidade na artéria direita, segundo idade gestacional...58

15 1. Introdução e Objetivos 14 Tabela Estatísticas descritivas do Índice de Pulsatilidade na artéria esquerda, segundo idade gestacional...59 Tabela 7 -. Percentis 5 e 95 do PI médio no período de 11 a 14 semanas de gestação...60 Tabela 8 -. Índice de Pulsatilidade nas artérias direita e esquerda em mulheres entre 11 a 13 semanas de gestação...60 Tabela 9 - Estatísticas descritivas do Índice de Resistência na artéria direita, segundo idade gestacional...62 Tabela 10 Estatísticas descritivas do Índice de Resistência na artéria esquerda, segundo idade gestacional...63 Tabela 11 Percentis 5 e 95 do RI médio no período de 11 a 14 semanas de gestação...64 Tabela 12 - Índice de Resistência nas artérias direita e esquerda em mulheres entre 11 a 13 semanas de gestação...64 Tabela 13 - PI e RI na artéria direita segundo incisura diastólica na artéria direita em mulheres entre 11 a 13 semanas de gestação...66 Tabela 14 -PI e RI na artéria esquerda segundo incisura diastólica na artéria esquerda em mulheres entre 11 a 13 semanas de gestação...68

16 1. Introdução e Objetivos 15 SUMÁRIO Ficha catalográfica......ii Dedicatória...iv

17 1. Introdução e Objetivos 16 Agradecimentos......v Resumo...vi i Abstract vii i Lista de Abreviaturas... ix Lista de Figuras xi Lista de tabelas xiii 1. Introdução e objetivos Revisão da literatura Desordens hipertensivas na gravidez Pré-eclampsia superposta a hipertensão crônica Pré-eclampsia / eclampsia Histórico...9

18 1. Introdução e Objetivos Definição Epidemiologia Etiologia Fisiopatologia Efeitos em Sistemas Específicos Complicações Maternas Complicações Fetais Diagnóstico Eclampsia Diagnóstico Diferencial Tratamento Prevenção Recentes Avanços Dopplervelocimetria das Artéria Uterinas Anatomia e desenvolvimento da circulação úteroplacéntaria...33

19 1. Introdução e Objetivos Instrumental e técnica de exame Formato da onda dopplervelocimétrica da circulação útero-placentária normal Útero não gravídico Primeiro trimestre Segundo e terceiro trimestres Influência do local de amostra e da implantação placentária na onda dopplervelocimétrica Previsão da pré-eclampsia e do crescimento intrauterino restrito Pacientes Material e Método Resultados Discussão Conclusões Referências Bibliográficas...83 Anexos...9 2

20 1. Introdução e Objetivos Introdução e Objetivos

21 1. Introdução e Objetivos Introdução e Objetivos Grave morbimortalidade associada à pré-eclampsia teve um declínio substancial nos países desenvolvidos, mas permanece entre os problemas mais importantes que afetam as gestações nos dias atuais. Esse fato é particularmente verdadeiro nos países em desenvolvimento, onde os avanços tecnológicos e terapêuticos nos cuidados perinatais diminuíram a morbidade, porém não são disponíveis para a população que mais necessita. Além disso, houve um limitado progresso no entendimento das causas, fisiopatologia e, sobretudo, prevenção dessa complexa condição 48. Estima-se que a hipertensão complica 5% de todas as gestações (aproximadamente 11% das primíparas). Destas, cerca da metade, deve-se ou estão associadas à préeclampsia 48.Cerca de um quinto de todas as mortes maternas, e pelo menos mortes infantis, são causadas por doenças hipertensivas na gravidez nos Estados Unidos a cada ano (Chesley e cols 7 ). Na Jamaica, as causas mais comuns de morte materna também são os distúrbios hipertensivos na gravidez, com uma taxa estimada de 282/10 6 de nascimentos comparados com 17/10 6 no Reino Unido 35. Segundo dados do Ministério da Saúde do Brasil de , a pré-eclampsia é a principal causa de mortalidade materna e perinatal em nosso país, constituindo verdadeiro problema de saúde pública. A detecção precoce da pré-eclampsia permite um pré-natal atento, avaliando o momento ideal do parto, para evitar seqüelas sérias maternas e fetais 9. Baseada nessas estimativas e em taxas de casos fatais, calcula-se que

22 1. Introdução e Objetivos 21 mais de mulheres, a maioria em países em desenvolvimento, podem morrer devido a pré-eclampsia/eclampsia a cada ano 48. Assim, antes do advento da técnica dopplervelocimétrica, o diagnóstico dos transtornos da placentação baseava-se nas suas conseqüências, ou seja, na ocorrência de crescimento inadequado do feto ou de distúrbios de sua oxigenação caracterizados pelo sofrimento fetal. Mudanças radicais tiveram lugar quando pioneiramente, em 1977, Fitzgerald; Drumm 16, combinando a técnica da ultra-sonografia com o dispositivo de doppler contínuo, desenvolveram novo método que possibilitava o estudo do fluxo sangüíneo nas artérias e na veia umbilicais, de forma não-invasiva e segura. Subseqüentemente, muitas pesquisas foram levadas a cabo demonstrando que a dopplervelocimetria das artérias uterinas e umbilicais é muito útil no diagnóstico da insuficiência placentária identificando as gestações nas quais os fetos são submetidos a elevado risco de hipoxemia. Vislumbrava-se assim o uso desta nova técnica na avaliação qualitativa da placenta precedendo os distúrbios no compartimento fetal 18,24. Em face das possibilidades de se atestar em humanos o que já se sabia há muito tempo em animais, por meio de experimentos laboratoriais, a dopplervelocimetria, uma técnica ainda inusitada e tida como promissora, mobilizou inúmeros pesquisadores que se dedicaram aos seus estudos experimentais em laboratórios com modelos animais e clínicos, desvendando todos os detalhes de que se tem conhecimento atualmente. Por razões exclusivamente técnicas, os métodos qualitativos sobrepujaram os quantitativos prevalecendo na abordagem do produto conceptual, feto e placenta 18. Como forma de interpretação dos sonogramas, a par dos índices criados, levando-se em conta a velocidade máxima sistólica, a velocidade mínima no final da diástole e a velocidade média em todo o ciclo cardíaco, desde logo, as formas da onda também chamaram a atenção de muitos pesquisadores 18.

23 1. Introdução e Objetivos 22 A dopplervelocimetria da circulação útero-placentária tem sido proposta como exame de rastreamento de mulheres com alto risco de desenvolverem pré-eclampsia e fetos que cursem com crescimento intra-uterino restrito (CIR). Todavia, a profilaxia dessa síndrome com aspirina e/ou vitaminas para as pacientes identificadas com base no formato anormal das ondas dopplervelocimétricas das artérias uterinas entre semanas de gestação tem se mostrado pouco eficiente 17. O ultra-som está encarando uma nova era. A difusão do teste de translucência nucal (TN) entre 11 e 14 semanas, a melhor resolução dos equipamentos e um maior conhecimento, estão trazendo o diagnóstico pré-natal para o primeiro trimestre 17. Com o estabelecimento da curva de normalidade do fluxo sangüíneo das artérias uterinas, no primeiro trimestre de gestação, pode-se identificar gestantes de risco ao processo toxêmico, permitindo o tratamento profilático já a partir dessa fase, maximizando, assim, as chances de prevenção de desfechos perinatais adversos, e minimizando os riscos de tratamentos desnecessários. Objetivos 1. Avaliação no primeiro trimestre gestacional (11 a 14 semanas), dos índices dopplervelocimétricos: índice de pulsatilidade (PI) índice de resistência (RI)

24 1. Introdução e Objetivos Identificação da presença de incisura diastólica nesse período gestacional. Os objetivos supracitados permitirão futuros estudos sobre: a avaliação da utilidade e do significado da dopplervelocimetria das artérias uterinas no 1.º trimestre, com eleição do seu melhor parâmetro; sugestão de protocolo ultra-sonográfico de investigação e seguimento das pacientes.

25 2. Revisão da Literatura 6

26 2. Revisão da Literatura Revisão da Literatura 2.1 Desordens Hipertensivas na Gravidez Os distúrbios hipertensivos são as complicações médicas mais comuns da gravidez, incidindo em 5-10 %. O termo hipertensão na gravidez é normalmente usado para descrever amplo espectro de pacientes, que podem ter apenas discretas alterações da pressão arterial, ou hipertensão grave com várias disfunções orgânicas 46. A classificação das desordens hipertensivas na gravidez foi muito variável no passado, levando a confusões, tanto no tratamento clínico, quanto em relação aos esforços de pesquisa sobre a sua etiologia 13. Uma classificação recente (2002) é recomendada pelo grupo de estudo de hipertensão na gravidez do Instituto Nacional de Saúde (NIH) 50 dos Estados Unidos. As categorias nessa classificação, geralmente separadas por anamnese cuidadosa, exame físico e achados laboratoriais, estão resumidas na tabela 1. TABELA 1 Critérios diagnósticos para desordens hipertensivas na gravidez Hipertensão crônica Hipertensão presente antes da gravidez ou diagnosticada antes de 20 semanas Pré-eclampsia Eclampsia Hipertensão ligada à gravidez, diagnosticada após 20 semanas de gestação e associada com proteinúria; eclampsia se houver convulsões Pré-eclampsia superposta à hipertensão Início agudo ou piora da proteinúria, um crônica súbito aumento na pressão arterial, trombocitopenia ou aumento das enzimas hepáticas após 20 semanas de gestação, em mulher com hipertensão pré-existente.

27 2. Revisão da Literatura 26 Hipertensão gestacional Hipertensão transitória Hipertensão diagnosticada após 20 semanas de gestação, sem proteinúria A hipertensão se resolve até 12 semanas após o parto Hipertensão crônica A hipertensão se mantém além de 12 semanas após o parto Adaptado do Grupo de Estudo de Hipertensão na Gravidez do Instituto Nacional de Saúde (NIH), A morbimortalidade associada a distúrbios hipertensivos na gravidez é alta, e vários estudos têm mostrado que está relacionada com a gravidade da hipertensão Pré-eclampsia superposta à hipertensão crônica Mulheres com hipertensão crônica de longa data, principalmente aquelas mal controladas, que engravidam, e então desenvolvem pré-eclampsia, têm um risco muito maior de morbidade e mortalidade materno fetal, do que em cada condição isoladamente 19. Acometimento simultâneo de órgãos alvos, como hipertrofia do ventrículo esquerdo e descompensação cardíaca, predispõe essas mulheres a complicações mais freqüentes e sérias. Elas toleram menos a hipertensão, mudanças de volume e hiperalbuminemia que ocorrem na pré-eclampsia. O risco de desenvolvimento da síndrome em mulheres com

28 2. Revisão da Literatura 27 hipertensão devida a doença renal ou a alterações do tecido conectivo, foi determinado como maior que 40% Pré-eclampsia / Eclampsia Histórico Há relatos de ocorrência de convulsões em mulheres grávidas, descritos desde o século IV DC por Hipócrates, corroborando a suspeita de que a eclampsia foi inicialmente confundida com a epilepsia, não sendo considerada como uma entidade separada até A condição foi chamada de eclampsia - uma palavra grega traduzida literalmente como brilho súbito. O uso do termo foi atribuído a Gutsch em 1776, mas isso não foi bem documentado. Pouco se sabia sobre eclampsia até 1843, quando Lever do Guy s Hospital identificou que muitas das mulheres que tinham convulsões apresentavam albumina na urina 32. Entretanto, só com o difundido uso do esfingmomanômetro, foi conhecida a associação dessa condição com a pressão arterial sistêmica alta. Por ser identificado que a albuminúria e a hipertensão poderiam preceder o quadro convulsivo, o termo pré-eclampsia foi criado, embora essa nomenclatura seja atualmente criticada, porque somente pequena parte das pacientes com pré-eclampsia subseqüentemente desenvolvem eclampsia 39. Por causa das toxinas que acreditava-se existirem nas gestantes, a desordem foi também comumente chamada de toxemia gravídica, termo cunhado há pelo menos 150 anos Definição

29 2. Revisão da Literatura 28 A pré-eclampsia, e se não tratada, a progressão para convulsões, ou eclampsia, é uma desordem hipertensiva exclusiva de mulheres grávidas, e é diagnosticada somente quando a hipertensão e a proteinúria ocorrem após 20 semanas de gestação. É mais comumente acompanhada por edema e hiperreflexia. A síndrome de pré-eclampsia não foi descrita em outros animais 44. A pré-eclampsia é uma doença progressiva com modo de apresentação muito variável. De todos os achados da síndrome, hipertensão, proteinúria induzida pela gestação, ganho excessivo de peso e o edema são as manifestações clínicas clássicas. Outros achados incluem: trombocitopenia, hiperuricemia, testes de função hepática anormais, hemoconcentração, hipoalbuminemia e eclampsia 39. A hipertensão na gravidez foi definida (Chesley e cols 8 ) por um ou mais dos critérios a seguir: 1. aumento de 30 mmhg ou mais na pressão sistólica. 2. aumento de 15 mmhg ou mais na pressão diastólica. 3. pressão sistólica de 140 mmhg ou maior. 4. pressão diastólica de 90 mmhg ou maior Epidemiologia A pré-eclampsia e a eclampsia são mais comuns em países tropicais, onde os cuidados pré-natais são limitados. Há diferenças geográficas na apresentação clínica da doença 35, em países industrializados: complica 4,5% a 11,2% das gestações, é mais

30 2. Revisão da Literatura 29 provável de ocorrer em ambos os extremos da idade reprodutiva, mas sua incidência é maior em mulheres menores de 20 anos de idade 44. Grande fator de risco para a pré-eclampsia é a primeira gravidez. Vários investigadores mostraram que a incidência de pré-eclampsia em multíparas é menor do que em primíparas, porém maior se as mulheres multíparas tiverem diferentes parceiros. Esse achado suporta a hipótese que o risco é reduzido com exposições repetidas a antígenos apud 44 específicos do mesmo parceiro. Entretanto, muito recentemente, Skjaerven e cols forneceram dados comprovando que o efeito protetor de gravidez prévia com o mesmo parceiro foi provavelmente confundido pelo intervalo de tempo entre os partos. Esses investigadores usaram dados obtidos do registro de nascimentos da Noruega compreendendo 31 anos e 1,8 milhões de nascimentos para mostrar que o risco de préeclampsia em gestações subseqüentes é relacionado ao tempo que decorreu desde a última gravidez e não à mudança de parceiros. Quando o intervalo entre os partos foi maior que 10 anos, o risco das multíparas foi o mesmo das primíparas. Este intrigante achado ainda deve ser confirmado. Também, recentes informações sugerem que um curto intervalo de relacionamento sexual antes da gravidez é associado ao aumento no risco de préeclampsia. A hipótese do autor é que a pré-eclampsia é um fenômeno imunológico da primiparidade. Mulheres com relacionamentos sexuais de maior duração antes da gravidez são mais expostas aos antígenos paternos, e presumivelmente, tornam-se mais tolerantes. A pré-eclampsia ocorre apenas quando existe tecido placentário, e mais freqüentemente, quando há excesso desse, mesmo sem a presença do feto. Mulheres com gestações múltiplas (placentas múltiplas), ex. gêmeos ou trigêmeos, são mais sujeitas ao

31 2. Revisão da Literatura 30 desenvolvimento de pré-eclampsia, assim como, mulheres com gravidez molar total ou parcial. Interessantemente, mulheres com fetos hidrópicos ou extremamente edemaciados (placentas hidrópicas, edemaciadas), também podem mostrar sinais e sintomas da síndrome que, geralmente, se resolvem após o parto 44. A pré-eclampsia ocorre mais comumente em mulheres com hipertensão, ou outras doenças crônicas, como doenças auto-imunes, doenças renais e diabetes. O risco de préeclampsia associado à hipertensão já existente é de aproximadamente 25%. Mulheres com história familiar de hipertensão são mais susceptíveis à síndrome 44. Mulheres com trombofilias, herdadas ou adquiridas, podem ser mas suscetíveis ao desenvolvimento de pré-eclampsia. Esta tendência foi sugerida para mulheres que têm síndrome antifosfolipídios, deficiência do fator V de Leiden, deficiência de proteína C/proteínas e hiperomocisteinemia 44. Outras anormalidades lipídicas, diferentes das desordens de oxidação dos ácidos graxos, podem ser associadas ao desenvolvimento de pré-eclampsia 44. VLDL versus atividade de prevenção da toxicidade Em compensação ao aumento da demanda energética durante a gravidez, ácidos graxos não esterificados são mobilizados. Em mulheres com baixa concentração de albumina, o transporte extra de ácidos graxos não esterificados dos tecidos adiposos para o fígado parece reduzir a atividade antitóxica da albumina até um ponto em que a toxicidade das VLDL se manifesta 14.

32 2. Revisão da Literatura Etiologia A etiologia da pré-eclampsia ainda é desconhecida. Uma explicação completa e unificadora não surgiu até os dias atuais. Assim sendo, parece haver várias causas ou predisposições associadas, com efeitos que implicam num grupo comum de sinais e sintomas, que denominamos com o termo pré-eclampsia eclampsia 44. Apesar da etiologia ser desconhecida, alguns fatores da apresentação clínica são consistentes: a) a condição desaparece quando o útero é esvaziado b) formas graves podem ser prevenidas com o tratamento precoce c) a lesão renal é reversível 35 O vasoespasmo ou a reatividade vascular aumentada, e a disfunção das células endoteliais podem ser achados comuns para diferentes mecanismos fisiopatológicos 38. Isso é baseado na observação direta de minúsculos vasos no fundo de olho, e tem sido suspeitado por mudanças histológicas observadas nos órgãos afetados 35. O órgão incitante da síndrome pré-eclampsia eclampsia é a placenta. Este órgão é fetal na origem e, assim como o feto, tem haplotipos paternos e maternos, e determinantes genéticos. A mãe é tolerante aos antígenos placentários estranhos, e não parece desencadear resposta imune a eles. Dos antígenos de histocompatibilidade, apenas o HLA G é expresso na superfície dos trofoblastos, a célula placentária mais íntima ao sistema materno. Diferenças na expressão das proteínas HLA G podem estar associadas com a

33 2. Revisão da Literatura 32 ocorrência de pré-eclampsia eclampsia. Uma causa imunológica para a pré-eclampsia foi especulada por vários anos, e é baseada na resposta materna aos antígenos paternos Fisiopatologia A pré-eclampsia é uma desordem multissistêmica em que as mudanças fisiopatológicas começam antes que a gestante mostre sinais ou sintomas. O volume intravascular da mulher com pré-eclampsia não é aumentado como na mulher com gestação normal, mas sim, reduzido quando comparado àquele da mulher não-grávida. A gravidade da redução do volume intravascular é paralela à da doença. Cerca de 30% a 40% de redução do volume intravascular pode ser visto em mulheres com a forma grave, quando comparado com gestantes normais. O fluido intersticial é aumentado marcadamente, quando comparado com gestantes normais. Assim, muitas mulheres com pré-eclampsia têm edema tecidual maior que aquele associado com a gravidez. O aumento do líquido intersticial é primariamente decorrente do dano endotelial e extravasamento capilar de fluido e proteínas, que é exacerbado na hipertensão, e fisiologicamente promovido pela baixa pressão coloidosmótica. Durante o parto cesáreo, não é incomum achar fluido ascítico na cavidade peritoneal, em mulheres com pré-eclampsia. É importante notar que o tratamento agressivo da contração do volume intravascular usando fluidos e eletrólitos para expandir esse compartimento, também provoca acréscimo do líquido intersticial (edema) e aumenta o risco de desenvolvimento de edema pulmonar 44. Segundo estudo de Seligman e cols 45, níveis circulantes de nitrito estão diminuídos em pacientes com pré-eclampsia. Este fato reforça o conceito de que a síntese diminuída de óxido

34 2. Revisão da Literatura 33 nítrico contribui para as mudanças fisiopatológicas observadas Efeitos em Sistemas Específicos A pré-eclampsia/eclampsia tem efeitos em aproximadamente todo o organismo materno, mas predominantemente nos sistemas vascular, hepático, renal, cerebral e de coagulação, essas alterações estão agrupadas na figura 1 2,12,30,31,36,39,44,49. Figura 1: Mudanças Multissistêmicas na pré-eclampsia Feto CIR Parto pretermo DPP

35 2. Revisão da Literatura 34 Rins Fígado Proteinúria FGR Creatinina Plasmática Endoteliose glomerulocapilar Falência renal - NTA - Necrose Cortical Sistema Cardiovascula Disfunção endotelial Alterações hematológicas Fatores Humorais? Cérebro TFH alterado Necrose hepática periportal Hemorragia subcapsular Depósito de fibrina Síndrome HELLP Pulmões Volume plasmático RVP e PA PCP ou PVC Contratilidade geralmente mantida Encefalopatia hipertensiva Isquemia e infarto Vasoespasmo Hemorragia Edema Eclampsia Extravasamento capilar Edema pulmonar SARA Legenda: FGR = Taxa de filtração glomerular renal; NTA = Necrose tubular aguda; PA = Pressão arterial; PCP = Pressão capilar pulmonar; PVC = Pressão venosa central; CIR = Crescimento intra-uterino restrito; DPP = Descolamento prematuro da placenta; TFH = Testes de função hepática; HELLP = Hemólise, elevação das enzimas hepáticas, e plaquetopenia; SARA = Síndrome da angústia respiratória do adulto Complicações Maternas As complicações maternas são aquelas relacionadas a : 1) efeitos da pré-eclampsia nos sistemas orgânicos individuais como citados acima 2) aquelas associadas à hipertensão

36 2. Revisão da Literatura 35 3) aquelas associadas ao parto. As complicações do parto podem incluir: hemorragia, DPP, coagulação intravascular disseminada (CID), edema pulmonar, retardo na cicatrização e sangramento pós-operatório. As complicações são maiores se a pré-eclampsia for grave ou se ocorrer eclampsia. Mulheres com eclampsia têm um risco de 10% de DPP, de 11% de síndrome HELLP (hemólise, aumento das enzimas hepáticas, plaquetopenia), de 6% de CID, 6% de risco de déficit neurológico, 7% de pneumonia de aspiração, 5% de edema pulmonar, 4% de ataque cardíaco, 4% de falência renal e 1% de morte Complicações Fetais As complicações fetais são resultado de DPP, perfusão placentária inadequada ou parto pretermo. A taxa de complicações fetais se correlaciona com a gravidade da síndrome, e é maior do que aquela encontrada em mulheres hipertensas crônicas com o mesmo nível de elevação pressórica. Em 1976, Friediman & Neff apud 44 mostraram que a mortalidade fetal é associada com a elevação de pressão diastólica e com o grau de proteinúria. A taxa de mortalidade fetal em mulheres que tem pressão diastólica maior que 105 mmhg e proteinúria de ++++ foi de 11,1%. Isso foi substancialmente maior que as taxas de mulheres com pressões menores e proteinúria mais baixa. Fetos de gestantes com pré-eclampsia geralmente apresentam crescimento restrito e são pequenos para a idade gestacional 44.

37 2. Revisão da Literatura 36 Fetos que são pouco perfundidos, ou cronicamente privados de nutrientes (em particular oxigênio) em grau leve, podem compensar redirecionando o seu fluxo sangüíneo para órgãos vitais como o cérebro e as glândulas supra-renais, permitindo adequado crescimento cerebral. Se a restrição de nutrientes ocorrer muito cedo na gravidez, ou for moderada a grave, pode ocorrer restrição do crescimento cerebral ou até microcefalia. Isso resulta num potencial de desenvolver algum grau de atraso no desenvolvimento ou retardo mental 44. Quanto mais precoce o diagnóstico da pré-eclampsia, mais provavelmente o parto será antecipado. Fetos muito pretermo têm risco de complicações como: síndrome da angústia respiratória (SAR), doença pulmonar crônica, hemorragia intraventricular, paralisia cerebral, sepse, enterocolite necrotizante e falha na sobrevida. Intrigantemente, apesar da profunda trombocitopenia da mãe, as contagens plaquetárias fetais mantêm-se normais Diagnóstico A pré-eclampsia tem sido tradicionalmente diagnosticada quando a tríade de hipertensão, proteinúria e edema é vista após 20 semanas de gestação, e raramente antes, quando existe gravidez molar. Os critérios diagnósticos atuais incluem a presença de hipertensão e proteinúria. O edema não é um dos critérios diagnósticos mas um achado comum. Pequeno número de mulheres tem mínimo ou nenhum edema. Os valores pressóricos para o

38 2. Revisão da Literatura 37 diagnóstico da pré-eclampsia devem ser maiores ou iguais a 140 x 90 mmhg. Essa pressão arterial elevada deve ser avaliada em pelo menos duas ocasiões diferentes. Mulheres com pressões que se aproximam desses valores devem ser acompanhadas cuidadosamente 23,44. Embora a medida da pressão sangüínea seja importante para o diagnóstico e monitoramento da préeclampsia/eclampsia, esta recebe pouca prioridade nos cuidados clínicos prénatais tanto nos países desenvolvidos, quanto nos em desenvolvimento 48. Excreção urinária de proteína maior do que 300mg em 24 horas é necessária para se fazer o diagnóstico 44. Estudos laboratoriais usados no diagnóstico da pré-eclampsia devem incluir: hemograma completo com contagem plaquetária, dosagem de enzimas hepáticas, uréia nitrogenada sangüínea, creatinina sérica, ácido úrico e a coleta de urina em 24 horas para avaliação da excreção de proteína e da depuração de creatinina 44. Mapeamento genético O desenvolvimento da pré-eclampsia pode ser baseado num único gene recessivo ou num gene dominante com penetrância incompleta. A penetrância pode ser dependente do genótipo fetal. A possibilidade do mapeamento genético deve ser considerada nas futuras investigações da pré-eclampsia 14. Somando-se à medição da pressão arterial e à proteinúria, que são usados tanto para o diagnóstico quanto para o rastreio da pré-eclampsia, vários outros testes estão sendo sugeridos para a identificação de mulheres de risco para o

39 2. Revisão da Literatura 38 desenvolvimento da pré-eclampsia precocemente na gravidez, ainda na sua fase pré-clínica. O alto nível dos procedimentos técnicos da maioria desses testes, os tornam impraticáveis na prática clínica dos cuidados de rotina mesmo em países industrializados 48. Foi feita uma revisão sistemática para avaliar esses métodos de rastreio da pré-eclampsia/eclampsia entre os anos de 2002/ ; os resultados serão publicados brevemente. Resultados preliminares mostraram que a maioria dos testes de rastreio apresentara um valor preditivo muito baixo. Testes identificados como possíveis de serem usados foram aqueles que avaliam manifestações precoces de redução da perfusão placentária ou disfunção da resistência vascular como o ultra-som doppler, testes de exercício isométrico ou calicreína urinária. Além disso, as diferentes combinações de índices bioquímicos do endotélio e disfunção do estresse oxidativo no plasma são promissores e necessitam avaliação futura em grandes séries de estudos prospectivos. Mesmo esses testes promissores encontrando vários problemas, esses devem ser superados, para que se possa aplicá-los na população em geral. Por exemplo, a medida da calicreína no tecido renal necessita de reagentes específicos. Assim como, combinações de índices bioquímicos no plasma requer extração sangüínea e submeter a amostra a procedimentos especiais e a caros testes de imunoensaios. Já o ultra-som doppler

40 2. Revisão da Literatura 39 requer apenas um equipamento de boa resolução, operador treinado e índices normais estipulados para a interpretação dos resultados, que nem sempre são evidentes. Vários desses testes são, principalmente, mais úteis quando utilizados precocemente na gestação, porém muitas mulheres em países em desenvolvimento procuram cuidados prénatais numa fase mais tardia da gravidez. Em vista disso, estratégias de promoção de cuidados pré-natais são igualmente importantes para que se possa desenvolver qualquer outra tecnologia 1,48. Segundo Joerm e cols 27, a dopplervelocimetria da artéria uterina é um método indicado para a predição de complicações na gravidez em uma população de baixo risco e deve ser,portanto, usado como uma ferramenta de rastreamento. Uma pesquisa crítica a respeito dos testes de rastreio mostra que a sua maioria está sendo desenvolvida e avaliada em hospitais de referência com uma população de

41 2. Revisão da Literatura 40 alto risco. Esses mesmos testes podem mostrar-se pobres quando implantados na população de baixo risco. A prioridade deveria ser o desenvolvimento e avaliação rigorosa dos testes de rastreio que são facilmente executáveis, de baixo custo e com pequenas taxas de falso positivo. Um teste com essas qualificações pode ser implementado para todas as mulheres grávidas, num estágio precoce da gestação. Outros testes que são mais complexos, porém também efetivos, devem ser reservados para a população de alto risco selecionada Eclampsia A eclampsia é a ocorrência de convulsões generalizadas durante a gestação, parto ou até 7 dias após, exceto por epilepsia ou outras desordens convulsivas. A incidência de eclampsia é de 1 em cada 2000 ou 3000 gestações. Embora ela geralmente ocorra quando os sinais e sintomas da pré-eclampsia são ignorados ou não detectados por pré-natais deficientes, a maioria das convulsões, pelo menos nos países desenvolvidos, ocorre em mulheres bem acompanhadas e até mesmo internadas 44. As convulsões e variações do estado mental são relacionadas à encefalopatia hipertensiva. O edema cerebral é o achado mais comum nas neuroimagens obtidas após

42 2. Revisão da Literatura 41 convulsão eclâmptica, mas a hemorragia intracraniana e as petéquias são os mais comuns após a morte. Cundingham e Twickler também notaram herniação transtentorial, através de Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia Computadorizada (TC) em mulheres eclâmpticas com edema cerebral sintomático Diagnóstico diferencial Pode ser difícil diagnosticar a pré-eclampsia pela similaridade com outras alterações. Pode haver confusão com estados iniciais de esteatose hepática aguda ou hepatite viral durante a gravidez. A trombocitopenia, a anemia hemolítica microangiopática e a falência renal podem mimetizar a púrpura trombocitopênica trombótica ou a síndrome urêmica hemolítica 44. O início recente de hipertensão e proteinúria, como manifestações de doença renal oculta, podem ocorrer na gravidez, e ser erroneamente diagnosticados como préeclampsia Tratamento Dependendo da avaliação dos estados materno e fetal decide-se sobre a necessidade de acompanhamento, hospitalização ou parto 46. mmhg 4. O objetivo do tratamento é manter a pressão arterial diastólica em torno de

43 2. Revisão da Literatura 42 Metildopa é a droga de escolha devido a sua segurança na mãe e também nos fetos. Betabloqueadores aparecem como drogas de 2ª escolha, mas devemos estar atentos aos riscos de retardo no crescimento fetal intrauterino e de bradicardia fetal. Bloqueadores dos canais de cálcio têm-se mostrado promissores, mas ainda sem maiores experiências. Diuréticos podem ser usados na hipertensão crônica, principalmente se já estavam em uso antes da gestação, mas devem ser evitados na pré-eclampsia. Sulfato de Magnésio deve ser usado para prevenir convulsões na pré-eclampsia grave ou na eclampsia. Na iminência do parto a hipertensão pode ser tratada com Hidralazina venosa (5 mg) ou com Nifedipina oral (5 mg), segundo o III Consenso Brasileiro de Hipertensão Arterial, em O tratamento definitivo é o parto da placenta, o órgão incitante, que necessariamente, exige o parto do feto. Pré-eclampsia de qualquer grau diagnosticada após 38 semanas de gestação é indicação de indução do parto 44. Em resumo, gestações complicadas por hipertensão requerem um plano de controle bem formulado. Mulheres com hipertensão crônica devem ser avaliadas previamente à gravidez. No início da gestação, elas devem ser classificadas em grupos de baixo-risco ou alto-risco. A maioria das gestantes no grupo de

44 2. Revisão da Literatura 43 baixo-risco terá um bom desfecho perinatal, sem uso de medicamentos anti-hipertensivos. Em geral, esses medicamentos devem ser reservados para aquelas consideradas de alto-risco. Em todos os casos as gestantes devem ter acompanhamento próximo, durante a gravidez Prevenção Recentes Avanços Cálcio Há hipóteses que sugerem que suplementos de cálcio têm um potencial efeito na redução da pré-eclampsia. Cálcio intracelular estimula a contração das células musculares lisas, enquanto cálcio extracelular tem o efeito oposto. Cálcio extracelular ativa a fosfolipase de membrana a produzir prostaglandinas e pode aumentar o índice prostaglandina/tromboxano 17. Óleo de peixe e ácido linoleico Antes do desenvolvimento da doença, mulheres com pré-eclampsia têm depleção de HDL e excesso de LDL, VLDL e triglicerídeos. A combinação do aumento de ácidos graxos e a maior produção de citocinas [fator de necrose tumoral (TNF), interleucina-1 (IL-1) e IL-6] é associada à liberação de radicais livres reativos. Eles causam ativação plaquetária e aumento da ativação de tromboxano, inibição da produção de prostaciclina, aumento da liberação de endotelina (vasoconstrictor), inativação do Óxido Nítrico (NO - vasodilatador), ativação de células brancas e lesão endotelial direta 17. Óleos de peixe reduzem os níveis de LDL e são preferencialmente metabolizados a prostaciclinas, ao invés de tromboxanos. É esperado que uma suplementação dietética com estes componentes pode ter efeito protetor no endotélio por diminuir a produção excessiva de radicais livres reativos, observados nessas pacientes 17.

45 2. Revisão da Literatura 44 Aspirina Pequenas doses de aspirina (50 a 150 mg/dia) têm sido exaustivamente investigadas como agente profilático para mulheres com risco de insuficiência e trombose vascular uteroplacentária ou umbilical. Um desequilíbrio favorecendo a produção de tromboxano A2 (TxA2) ao invés de prostaciclina (PGI2), dois prostanóides derivados do metabolismo do ácido araquidônico, que são tidos como importantes na patogênese da préeclampsia e em menor grau de CIR. Pequenas doses de aspirina irreversivelmente inibem quase toda a ativação plaquetária da cicloxigenase, assim bloqueando a produção de TxA2, um potente vasoconstrictor e agente agregador plaquetário, e tem sido proposta como agente profilático na prevenção do desenvolvimento da pré-eclampsia 17. Segundo estudo randomizado de Knight e cols 29, a maioria das evidências aponta para baixas doses de aspirina, este deve ser o agente anti-plaquetário utilizado na prática clínica para prevenção da préeclampsia. Como a redução do risco é de discreta a moderada, um número relativamente grande de mulheres deverá ser tratado para que se consiga prevenir apenas um pequeno percentual de complicações. O tempo ideal para administração parece ser antes de 12 ou 16 semanas de gestação 29.

46 2. Revisão da Literatura 45 Baixas doses de aspirina trazem benefícios discretos a moderados quando utilizados na prevenção da pré-eclampsia. Mais informações são necessárias para determinar que mulheres são mais propícias ao benefício, quando o tratamento deve ser iniciado, e em qual dose 29. Várias questões restam sobre o papel de baixas doses de aspirina. Estas incluem se existe um grupo particular de mulheres com alto risco que pode ter um benefício maior, se o tratamento antes de 12 semanas pode trazer benefícios adicionais sem o aumento de efeitos colaterais, e se uma dose maior pode ser mais eficaz 29. Profilaxia com aspirina em pacientes com fluxo velocimétrico anormal das artérias uterinas Segundo Coomarasamy e cols 11, o exame dopplervelocimétrico das artérias uterinas identifica mulheres em que o tratamento com aspirina resulta numa significativa redução da pré-eclampsia. Goffinet e cols apud 11,realizaram um estudo controlado, randomizado, multicêntrico abrangendo uma população de 3317 mulheres grávidas de baixo-risco. No grupo doppler, o estudo da artéria uterina foi realizado entre semanas. Mulheres com resultado anormal receberam 100 mg de aspirina diariamente até 35 semanas. Chegaram a conclusão de que não há justificativa para a utilização do doppler da artéria uterina como teste de rastreamento em uma população de baixo risco, mesmo que resultados anormais sejam seguidos com tratamento com aspirina e aumento nos cuidados pré-natais 14. Futuros estudos podem levar a testes preditivos realizados precocemente na gravidez que podem

47 2. Revisão da Literatura 46 identificar populações de alto risco para pré-eclampsia e crescimento intra-uterino restrito. Apenas quando todas essas condições são conhecidas, a aspirina ou outros tratamentos podem provar a sua eficiência. Baixas doses da aspirina podem mostrar seus benefícios em populações de alto risco, reduzindo a incidência de pré-eclampsia em aproximadamente 70% e CIR em 50%. A aspirina, entretanto, não parece eficaz em populações com baixo a moderado risco, apesar de que muitas pacientes que desenvolvem pré-eclampsia ou CIR são nulíparas, ou multíparas sem história relevante. Assim, é essencial achar uma maneira de detectar as mulheres que podem se beneficiar desse tratamento 21. Doadores de Óxido Nítrico Embora o desequilíbrio entre PGI2 e TxA2 explique muitas das características clínicas da pré-eclampsia (vasoconstricção, destruição de plaquetas e redução do fluxo sangüíneo útero-placentário), ele não esclarece todo o espectro fisiopatológico associado com essa doença. Endoteliose glomerular, mudanças ultra-estruturais observadas no leito placentário e em outras partes da circulação são evidências de que uma disfunção endotelial global contribui substancialmente para a patogênese da pré-eclampsia 17. O Óxido Nítrico, também conhecido como fator relaxante derivado do endotélio (EDRF), é um mediador altamente instável produzido pelo endotélio vascular em resposta à ação de uma família de enzimas conhecidas como NO sintetase. O precurssor biológico do gás é a L-arginina e o subproduto L-citrulina pode ser medido como um marcador tecidual da atividade da NO sintetase. O Óxido Nítrico causa relaxamento da musculatura lisa atuando na enzima intracelular guanilato ciclase, estimulando a produção de

48 2. Revisão da Literatura 47 monofosfato cíclico de guanosina (cgmp) a partir de trifosfato de guanosina, e a desfosforilação das cadeias leves de miosina. Ele também inibe a agregação plaquetária, tendo assim, efeito anti-trombótico. O Óxido Nítrico é produzido pelo endotélio em uma taxa basal e é liberado em resposta a acetilcolina, bradicinina, e nitro vasodilatadores. Se necessário, uma maior quantidade de NO pode ser produzida em um curto período por macrófagos, músculo liso vascular, e tecido tromboplástico em resposta a citocinas e inflamação. A atividade do Óxido Nítrico é potencializada pela superóxido dismutase e L- arginina. O efeito relaxante é abolido pela destruição do endotélio, inibido pela oxihemoglobina e L-nitro-arginina metil éster, e inativada por ânions superóxidos 17. Existe uma evidência ligando a deficiência na síntese ou no metabolismo de Óxido Nítrico com a pré-eclampsia:. O endotélio é focalmente rompido por trofoblastos na síndrome;. A administração de L-nitro-arginina metil éster (inibidor da atividade do NO) causa aumento dose dependente na pressão sangüínea e da proteinúria em ratos, redução dose dependente no peso ao nascer, maior mortalidade perinatal em ratos, e reverte a refratariedade aos agentes vasopressores induzida pele gravidez;. Os níveis circulatórios do metabólito do NO, nitrito, estão diminuídos em pacientes com pré-eclampsia;. A inibição da síntese de NO em ratas grávidas produz sinais semelhantes àqueles da pré-eclampsia;. Existe drástica redução da liberação de NO pelo endotélio de vasos do cordão umbilical de pacientes que apresentam fetos com CIR e aumento da pressão de perfusão da artéria e da veia;

49 2. Revisão da Literatura 48. Na pré-eclampsia, existem evidências da ativação de plaquetas e elas também tem uma exagerada resposta intracelular ao NO 17. Combinando aspirina e doadores de NO Foi sugerida a combinação de aspirina e doadores de NO como nova abordagem para lidar com fetos com alto risco de insuficiência útero-placentária. Baixas doses de aspirina e doadores de NO têm mecanismos de ação diferentes, mas possivelmente, sinérgicos. Baixas doses de aspirina aumentam a relação prostaciclina-tromboxano do endotélio e plaquetas. Doadores de Óxido Nítrico aumentam o Óxido Nítrico na circulação com ação direta no endotélio vascular com relaxamento 17. Antioxidantes Existe uma grande evidência sugerindo que o papel normal de proteção do endotélio vascular materno está gravemente comprometido em mulheres com pré-eclampsia. A diminuição da síntese endotelial de prostaciclinas, a diminuição da biodisponibilidade do NO, maior permeabilidade celular, aumento

50 2. Revisão da Literatura 49 da expressão endotelial das moléculas de adesão celular e o aumento da disponibilidade de fatores pró-trombóticos são consistentes com a disfunção celular endotelial. Radicais livres surgiram como prováveis mediadores da disfunção vascular materna. Ânion superóxido e marcadores da ativação lipídica (exemplo: malondialdeído e 8 epiprostaglandina-f2α) estão aumentados no plasma de mulheres com préeclampsia. O inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) é sintetizado predominantemente pelas células endotelias, e acha-se que é um marcador da ativação das células endotelias. O PAI-2 é sintetizado pela placenta. A relação entre PAI-1 e PAI-2 diminui na gravidez normal, mas é alta na pré-eclampsia sugerindo ativação celular endotelial e insuficiência placentária 17. Vitamina C e Vitamina E A investigação isolada mostrou que a terapia antioxidante com 1000mg de vitamina C/dia e 400 UI/dia de vitamina E seria capaz também de prevenir a toxemia. Além disso, a administração profilática de vitamina C e de vitamina E seriam igualmente úteis para evitar a rotura prematura das membranas ovulares, antes do termo da

51 2. Revisão da Literatura 50 gravidez. A rotura prematura das membranas pré-termo é responsável por 30% da prematuridade, outra entidade obstétrica de notável importância clínica pela elevada morbiletalidade perinatal e também problema de saúde pública 37. Muitos carotenóides naturais da dieta (pró-vitamina A) têm propriedades antioxidantes que protegem a célula endotelial contra a ação lesiva de radicais livres 37. O achado de níveis baixos de carotenóides, de ácido ascórbico e de tocoferol no soro materno e na placenta em mulheres toxêmicas sugere que a carência dessas substâncias possa ter influência na fisiopatologia da doença 37. Siraj e cols 47 estudaram o efeito da suplementação de vitamina E (100 mg/dia) em um grupo de 113 pacientes no primeiro e segundo trimestres, no formato de onda dopplervelocimétrica da artéria uterina e constataram que a suplementação precoce dessa vitamina, começando no primeiro trimestre, deve ser útil na promoção da invasão trofoblástica no leito placentário assim reduzindo a incidência de incisura na artéria uterina no segundo trimestre. 2.2 Dopplervelocimetria das Artérias Uterinas Anatomia e desenvolvimento da circulação útero-placentária O suprimento sangüíneo do útero é fornecido pelas artérias uterinas e ovarianas. As artérias uterinas são ramos da artéria ilíaca interna. Ao chegar à porção ístmica do útero, elas ascendem pela parede lateral até se anastomosarem com as artérias ovarianas no corno

52 2. Revisão da Literatura 51 uterino (figura 2). O suprimento sangüíneo das paredes anterior e posterior é fornecido pelas artérias arqueadas, que correm circunferencialmente ao redor do útero. Figura 2: Suprimento sanguíneo para o útero 17. Ramos radiais se estendem a partir das artérias arqueadas em ângulos retos através do endométrio, onde se dividem em duas ou mais artérias espiraladas (figura 3) 17.

53 2. Revisão da Literatura 52 Figura 3: Suprimento sanguíneo para o endométrio 17. As artérias no endométrio e miométrio superficial que formam o suplemento materno para a placenta e o feto são as artérias espiraladas. As paredes dessas artérias têm um complemento normal de tecido muscular e elástico similar ao de outras artérias médias e pequenas do corpo, e assim sendo, são vasorreativas. De modo a conduzir o aumento de dez vezes o fluxo sangüíneo, essas artérias se transformam em vasos de baixa resistência 28. No início da gravidez o trofoblasto extra-viloso, também chamado de trofoblasto intermediário, derivado inicialmente do citotrofoblasto primitivo e mais tarde das vilosidades infiltradas no endométrio materno (não decidualizadas) e do miométrio superficial. Dois subtipos dessa população extra-vilosa podem ser identificados topograficamente. Os trofoblastos intersticiais de infiltram na decídua e miométrio e

54 2. Revisão da Literatura 53 tendem a se agregar ao redor das artérias espiraladas. O outro subtipo chamado trofoblasto endovascular, coloniza as artérias espiraladas de uma maneira retrógrada, a partir do momento em que as artérias espiraladas rompem a concha citotrofoblástica primitiva, para se comunicar com os espaços intervilosos, aproximadamente na sexta semana de gestação 28 ( figuras 4 e 5). Por mecanismo ainda a esclarecer, esta interação entre o trofoblasto extra-viloso e o tecido materno leva a mudanças vasculares fisiológicasp 28.

55 2. Revisão da Literatura 54 Figura 4: Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário Sonografia Botafogo RJ) (Ultra- Figura 5: Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário 1.º trimestre (Ultra-Sonografia Botafogo RJ) Inicialmente os trofoblastos endovasculares formam plugs ao redor das aberturas das células espiraladas, assim controlando a pressão arterial no espaço interviloso. A

56 2. Revisão da Literatura 55 seguir, eles substituem o endotélio, se tornam embebidos na parede vascular que agora é depletada de tecido muscular e elástico substituído por material fibrinóide. Essas mudanças vasculares são temporal e espacialmente relacionadas à migração trofoblástica endovascular. (figura 6). A primeira fase, aproximadamente entre 6 e 12 semanas de gestação, envolve os segmentos intra-deciduais das artérias espiraladas, e a segunda fase, entre 16 e 22 semanas de gestação, envolve os segmentos intra-miometriais das artérias espiraladas 28. Conversão estrutural das artérias espiraladas de pequeno calibre no útero não gravídico para as artérias útero-placentárias de grande calibre que são agora livres de tecido vasorreativo muscular e elástico é completada pela dilatação passiva, devido ao aumento do volume sangüíneo na segunda metade da gravidez 28.

57 2. Revisão da Literatura 56 Figura 6: Leito placentário invasão pelo trofoblasto extravilositário 2.º trimestre (Ultra-Sonografia Botafogo RJ) Uma característica notável do leito placentário em gestações complicadas por préeclampsia ou crescimento intra-uterino restrito é a ausência de mudanças vasculares fisiológicas. Esta observação foi estendida para incluir gestações complicadas por rotura de membrana pré-termo e aborto 28. As alterações vasculares fisiológicas podem ser deficientes em sua profundidade e extensão. Mais comumente a ausência de mudanças pode ser confinada a apenas para os segmentos intra-miometriais das artérias espiraladas, correspondendo a um defeito da segunda onda de migração endovascular trofoblástica. A ausência de mudanças fisiológicas também pode ocorrer em todo o comprimento das artérias espiraladas, da sua origem a partir das artérias radiais até sua abertura nos espaços intervilosos, implicando em um defeito na primeira onda de migração trofoblástica endovascular. A preservação dos tecidos musculares elásticos dentro das artérias espiraladas resulta em um pequeno calibre dessas artérias, semelhante àqueles de estados gestacionais que são vasorreativos incapazes de fornecer um aumento do fluxo sangüíneo necessário durante a gravidez 28 (figura 7).

58 2. Revisão da Literatura 57 Figura 7: Leito placentário invasão trofoblástica deficiente na toxemia (Ultra- Sonografia Botafogo RJ) A falha da invasão trofoblástica normal resulta em uma alta impedância ao fluxo sangüíneo na circulação útero-placentária e é associado ao desenvolvimento posterior de pré-eclampsia na gravidez. A dopplervelocimetria das artérias uterinas tem o potencial de detectar a alta impedância do fluxo sangüíneo, traduzida pela incisura protodiastólica e, assim, identificar pacientes com alto risco de desenvolverem pré-eclampsia e fetos pequenos para idade gestacional 17 (figura 8). Figura 8: Leito placentário invasão trofoblástica deficiente na toxemia e sua representação dopplervelocimétrica (Ultra-Sonografia Botafogo RJ) Acredita-se que a ausência de mudanças fisiológicas é o resultado de uma falha na invasão trofoblástica e na interação com as artérias espiraladas nos estágios iniciais da gravidez. Entretanto, a presença de trofoblasto endovascular é importante na efetivação das

59 2. Revisão da Literatura 58 mudanças fisiológicas reais. A presença de trofoblastos intersticiais também é importante, como evidenciado pela redução em seu número no leito placentário em casos de aborto e pré-eclampsia. Os mecanismos que levam à diminuição da migração de trofoblastos não são claros, apesar de extensa pesquisa. Alguns mecanismos prováveis incluem caminhos imunológicos envolvendo granulócitos endometriais, citocinas derivadas de linfócitos, expressão diferencial de moléculas de adesão nos trofoblastos, tensões de oxigênio diferenciais e diferenças em receptores de vários tecidos como proteinases ou apoptose- Fas-FasL nos trofoblastos 28. A segunda lesão vascular é a ateromatose aguda, um termo cunhado por causa da sua semelhança com ateroma. Essa vasculopatia é caracterizada pela presença de células espumosas, necrose fibrinóide e infiltrado linfocíticos perivasculares. As células espumosas podem obliterar o lumem e a lesão é associada com a trombose dos vasos maternos 28. Essas anormalidades vasculares correlacionam-se com uma redução no fluxo sangüíneo útero-placentário e foram documentados na pré-eclampsia, crescimento intrauterino restrito e parto pré-maturo. O efeito no desenvolvimento e crescimento placentário pode ser uma função do número de artérias espiraladas sem mudanças fisiológicas e na profundidade dessa deficiência 28.

60 2. Revisão da Literatura Instrumental e técnica de exame O ultra-som doppler é um procedimento não invasivo que é regularmente usado para avaliar a hemodinâmica fetal e materna. Esse teste é baseado num princípio de que a circulação fetal, placentária ou uterina deficiente pode levar a um desfecho adverso da gravidez, e que essas anormalidades podem ser detectadas com o uso da dopplervelocimetria 14. O ultra-som por via transvaginal é utilizado para estudos realizados durante o primeiro trimestre. A proximidade com as estruturas pélvicas, o uso de transdutores de alta freqüência e o pequeno ângulo de insonação melhoram a qualidade da imagem e os sinais doppler 15. As medidas obtidas através do formato espectral da onda dopplervelocimétrica permitem o cálculo do índice doppler ângulo-independente [relação sístole-diástole (S/D ou A/B), índice de resistência (RI), e índice de pulsatilidade (PI)] que refletem o grau de resistência à frente do ponto avaliado 17. O formato de onda patológica é descrito como a presença de alta impedância, na forma de alto índice de pulsatilidade (PI), índice de resistência (RI) ou relação A/B, presença de incisura no formato de onda de uma ou ambas as artérias uterinas. Essa incisura é presente na maioria das mulheres não grávidas e no início da gravidez, mas desaparece no segundo trimestre da gravidez normal 14, Formato da onda dopplervelocimétrica da circulação útero-placentária normal

61 2. Revisão da Literatura Útero não gravídico As ondas das artérias uterinas obtidas do útero não gravídico se caracterizam por uma alta impedância ao fluxo sangüíneo. Os índices doppler (S/D, PI e RI) variam de acordo com a fase do ciclo menstrual. Velocidades diastólicas finais ausentes e incisuras diastólicas precoces são mais pronunciadas na fase folicular. No estudo de 150 mulheres normais, Kurjak e cols relataram que a média da RI da artéria uterina durante a fase proliferativa é de 0,88 +/- 0,04 (2 SE). O RI começou a diminuir um dia depois da ovulação, atingiu um patamar de 8,84 +/- 0,04 (2SE) no 18 o dia, e se manteve nesse valor no resto do ciclo 17. infertilidade. A alta resistência ao fluxo durante a fase média luteínica é associada com Primeiro trimestre Nas gestações humanas, a circulação materna intervilosa só é completamente estabelecida em aproximadamente 11 a 12 semanas. Antes das 12 semanas, o espaço interviloso da placenta definitiva é separado da circulação uterina por uma camada trofoblástica, e tampões trofoblásticos obliteram as pontas das artérias útero-placentárias. Assim, uma quantidade muito pequena de sangue materno chega aos espaços intervilosos nessa fase, e sinais de doppler-colorido geralmente não são vistos na substância placentária. Isso é consistente com a observação clínica das amostras de vilo-coriônico obtidas antes da 12. a semana, raramente são atingidas por sangue em comparação com as amostras obtidas no segundo trimestre ou após. A detecção de fluxo sangüíneo no espaço

62 2. Revisão da Literatura 61 interviloso durante o segundo trimestre é associada a altos índices de perdas gestacionais. Depois de 12 semanas, o fluxo sangüíneo pode ser sistematicamente detectado pelo doppler-colorido da substância placentária 17. Em contraste, as ondas dopplervelocimétricas podem ser obtidas no local de implantação tão cedo quanto 5 semanas após a última menstruação, e são caracterizadas por baixa impedância ao fluxo sangüíneo. Um componente diastólico proeminente é observado com o RI médio alcançando de 0,41 +/- 0,10 (SD) a 0,48 +/- 0,08 (SD). O RI gradualmente diminui entre 6 a 12 semanas. Ondas dopplervelocimétricas obtidas das artérias uterinas são caracterizadas por elevados S/D, reduzidas velocidades diastólicas finais e a presença de incisura no início da diástole. A resistência vascular diminui à medida que a gestação avança para o segundo trimestre 17. Coppens e cols apud 17 conduziram um estudo longitudinal do fluxo sangüíneo úteroplacentário em 37 gestações humanas normais. O fluxo da artéria uterina foi caracterizado por padrão de alto componente sistólico e baixo fluxo diastólico final, associado com uma proeminente incisura diastólica precoce, consistentemente presente entre 8 e 14 semanas de gestação Segundo e terceiro trimestres O segundo trimestre é caracterizado por progressivo aumento da área seccional da artéria uterina principal, aumento na velocidade de pico e no volume de fluxo e progressiva diminuição na resistência ao fluxo sangüíneo. A incisura diastólica e a diferença entre o

63 2. Revisão da Literatura 62 S/D de amostras medidas na placenta e fora dela devem desaparecer entre 24 e 26 semanas 17,40. O estudo de Chung e cols 10 incluiu 179 mulheres entre 26 e 28 semanas de gestação com alfa feto proteína sérica materna (AFPSM) maior ou igual a 2,5, em que a presença de incisura diastólica precoce ou índice de resistência de 0,6 foram considerados achados anormais do exame dopplervelocimétrico. As pacientes que apresentaram achados anormais dopplervelocimétricos mostraram aumento na incidência de pré-eclampsia, parto prematuro, CIR e morte intra-uterina, comparado com aquelas que apresentaram apenas aumento da AFPSM (p<0.05). Não foram encontradas diferenças na incidência de baixo peso ao nascer. Os valores preditivos positivos de complicações obstétricas foram significativamente maiores no grupo com elevados AFPSM e alterações dopplervelocimétricas, comparado com o grupo com apenas elevação de AFPSM (p<0.05). A dopplervelocimetria da artéria uterina no segundo trimestre pode contribuir com a elevação inexplicada de AFPSM na prevenção de complicações obstétricas Influência do local de amostra e da implantação placentária na onda dopplervelocimétrica Muita controvérsia tem sido gerada comparando estudos com diferentes locais de amostra. Estudos avaliando as artérias radiais, arqueadas e espiraladas durante o segundo trimestre são sujeitos a erros de amostragem e difíceis de serem reproduzidos. Além do

64 2. Revisão da Literatura 63 mais, ondas obtidas a partir desses locais não necessariamente refletem o estado de toda a circulação útero-placentária, porque somente pequena área é examinada. Ondas das artérias uterinas principais fornecem um cenário mais acurado do estado perfusional, refletindo o somatório das resistências no leito vascular útero-placentário. Como mencionado anteriormente, o doppler-colorido permite uma fácil identificação da artéria uterina principal quando ela cruza a artéria ilíaca externa, assim, aumentando a reprodutibilidade. Ondas obtidas neste local são comparadas às obtidas da artéria uterina principal perto da sua origem na artéria ilíaca interna 17. As amostragens das duas artérias uterinas também são importantes. Os índices RI, PI e S/D são menores no lado ipsilateral à implantação placentária. Essa diferença é mais pronunciada durante a primeira metade da gravidez, e deve desaparecer gradualmente à medida que se avança para o terceiro trimestre 17. Essas observações sugerem que, as mudanças na dopplervelocimetria da artéria uterina observadas na pré-eclampsia, não são mediadas por uma alta pressão sanguínea, mas sim, conseqüência da elevação anormal da resistência vascular útero-placentária, expressa por elevações dos índices doppler e a presença de incisura diastólica, tudo conseqüência da remodelação das artérias arqueadas Previsão da pré-eclampsia e de crescimento intra-uterino restrito A onda dopplervelocimétrica anormal da artéria uterina é caracterizada por elevação dos índices RI, PI, ou S/D e a presença de incisura diastólica (Figura 9). Como discutido anteriormente, gestações complicadas por pré-eclampsia e, em menor grau, CIR,

65 2. Revisão da Literatura 64 mostram evidências de uma invasão trofoblástica prejudicada na porção miometrial das artérias espiraladas 17. Figura 9: Incisura da artéria uterina na onda dopplervelocimétrica (Ultra-Sonografia Botafogo RJ) Divergências entre estudos são atribuídas a diferenças na seleção dos pacientes, idade gestacional para rastreamento, tipo do equipamento usado (CW, PW, ou Color Doppler), múltiplas definições de ondas velocimétricas anormais, diferentes vasos examinados e heterogenicidade no critério de seguimento 17. Harrington e cols apud 17 examinaram a possibilidade da previsão de pré-eclampsia e CIR entre 12 e 16 semanas com a dopplervelocimetria transvaginal das artérias uterina e umbilical. Os parâmetros avaliados incluem a presença ou ausência de incisura diastólica precoce, diâmetro do vaso, RI, PI, time averaged mean velocity (TAV), velocidade sistólica máxima, o volume de fluxo das artérias uterinas, o RI e o PI das artérias