USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO

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1 INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO RECIFE - FEVEREIRO/2004

2 LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO COLEGIADO DO CURSO DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO COMO PARTE DOS REQUISITOS PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM SAÚDE MATERNO INFANTIL ORIENTADORA: MELANIA MARIA RAMOS DE AMORIM CO-ORIENTADORA: ISABELA CRISTINA C. DE A. NEIVA COELHO

3 RECIFE FEVEREIRO/2004 DEDICATÓRIA Dedico primeiramente aos meus pais, Luis (in memorian) e Eliane, pelos contínuos esforços investidos em minha educação, alicerce fundamental na minha formação profissional, permitindo hoje realizar esta dissertação de mestrado. A minha esposa, Ana Rosa e minha filha, Ana Luísa, hoje com um ano e meio, nascida durante a elaboração desta dissertação, pelo grande amor e carinho e pela compreensão durante meus longos períodos de ausência enquanto desenvolvia esta dissertação. E a minha orientadora, Dra Melania Amorim que foi a primeira a me ensinar o significado da palavra ciência durante meu primeiro contato no IMIP, tendo tido a grata oportunidade de trabalhar com este tema sobre prematuridade e tocólise com nitroglicerina logo no meu primeiro ano de residência, despertando meu interesse que culminou nesta dissertação.

4 AGRADECIMENTOS Durante o curso do Mestrado e a elaboração da tese muitas pessoas colaboraram com a conclusão desta dissertação. Algumas diretamente sugerindo modificações, aconselhando e atuando na coleta de dados e acompanhamento das pacientes, outras de forma indireta, às vezes nem percebendo sua importância. Portanto agradeço a todos que de algum modo tenham contribuído em alguma etapa na realização desta dissertação de Mestrado, em especial a: Deus, por sua grandeza infinita e razão de ser de tudo. Minha mãe, irmãos, esposa e filha, pela minha ausência em certos períodos e pela contínua e agradável inspiração e incentivo emocional para seguir em frente e contornar as dificuldades durante meu percurso, não desistindo do objetivo final. Minha preceptora, orientadora e acima de tudo amiga Melania Amorim, minha mentora na vida acadêmica e principal colaboradora neste projeto, abrindo meus horizontes científicos e me incentivando a ingressar no Mestrado do IMIP, sem ela esta dissertação não seria possível.

5 Minha co-orientadora Isabela Coutinho e meu amigo Márcio Costa, pela inestimável ajuda e incentivo durante a conclusão da dissertação. Dra Ana Porto, Dra Gláucia Guerra, Dra Vilma Guimarães e Dra Telma Cursino, minhas preceptoras (de ontem, hoje e sempre) e amigas que ora me ajudaram com seu conhecimento, ora me incentivaram nas horas difíceis onde tudo parecia que ia dar errado, dando conselhos e ajudando a conseguir maior apoio dos colegas que fazem parte da equipe médica do IMIP, facilitando o contato com os residentes e plantonistas do serviço através de reuniões clínicas e discussões na enfermaria. Dra Sonia Figueiredo e Dra Ana Laura pelos conselhos e orientações, além de terem viabilizado as drogas do estudo e toda a estrutura técnica necessária para esta pesquisa, flexibilizando meus horários de atividade profissional no IMIP. Dr Luiz Carlos Santos, que apostou na minha carreira profissional desde o início. Aos amigos residentes, médicos e enfermeiras plantonistas de Tocoginecologia do IMIP e da maternidade de Campina Grande, que contribuíram participando do projeto, acompanhando desde a randomização até a evolução das pacientes quando eu não podia estar presente, especialmente: Arlon Breno, Marison e Caroline Armstrong, Emanuelle Valente, Francisco Alírio, Orlando Neto, Alexandre Cardoso, Aldenice Sales, Daniela Lopes, Osman Sarmento, Vamberto Maia, Carlos Noronha, Renato Nóbrega, Brena Melo e Catarina Monteiro, que

6 ativamente participaram na coleta dos dados. Sem vocês seria impossível coletar os dados sozinho. Odimeres, secretária do Mestrado, pelos inestimáveis serviços prestados durante estes dois anos de elaboração da tese. Minha sincera gratidão a todas as pacientes que fizeram parte do estudo. A todos, meu muito obrigado!

7 SUMÁRIO LISTA DE TABELAS LISTA DAS ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS RESUMO ABSTRACT I. INTRODUÇÃO 01 II. OBJETIVOS 27 III. HIPÓTESES 28 IV. MÉTODOS 29 V. RESULTADOS 51 VI. DISCUSSÃO 64 VII. CONCLUSÕES 76 VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 77 ANEXOS 1. APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA DO IMIP APÊNDICES 1. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 2. INSTRUMENTO DE COLETA 3. LISTA DE CHECAGEM 4. ORIENTAÇÕES PARA USO

8 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Comparação das características de pacientes com trabalho de parto prematuro submetidas à tocólise com nitroglicerina ou nifedipina no IMIP e no ISEA, entre agosto de 2003 e janeiro de Comparação da eficácia da terapia tocolítica com nitroglicerina ou nifedipina dentro de 12 horas em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Comparação do tempo decorrido para obtenção da tocólise após administração de nitroglicerina ou nifedipina a gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Comparação da pressão arterial sistólica nas 24 horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Comparação da pressão arterial diastólica nas 24 horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Página

9 Tabela 6 Tabela 7 Comparação da freqüência cardíaca materna nas 24 horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Comparação da freqüência cardíaca fetal nas 24 horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004) Tabela 8 Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Tabela 9 Tabela 10 Freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004). Freqüência de efeitos colaterais durante a tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004)

10 LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS C Graus Celsius AIDS BPM CAM CD CDC Cm CNS Doppler DP DST FC FCF FDA G h HIV Síndrome da imunodeficiência adquirida Batimentos por minutos Centro de Atenção a Mulher Compact disc Center for Diseases Control and prevention Centímetros Conselho Nacional de Saúde Dopplerfluxometria Desvio padrão Doenças sexualmente transmissíveis Freqüência cardíaca Freqüência cardíaca fetal Food and Drugs Administration gramas Horas Vírus da imunodeficiência humana

11 IC 95% Intervalo de confiança a 95% IL IM IMIP INMETRO ISEA Interleucinas Via intramuscular Instituto Materno Infantil de Pernambuco Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial Instituto de Saúde Elpídio de Almeida K + Potássio mg MLCK mmhg n NHBPWG OMS p PAD PAS RN RR Miligramas Myosin Light-Chain Kinase Milímetros de mercúrio Número da amostra National High Blood Pressure Education Program Working Group Organização Mundial de Saúde Nivel de significância Pressão arterial diastólica Pressão arterial sistólica Recém-nascido Razão de risco

12 SDRN TNF TOTG-S USG UTI VDRL VO Síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido Fator de necrose tumoral Teste oral simplificado de tolerância à glicose Ultra-sonografia Unidade de terapia intensiva Veneral Disease Research Laboratory Via oral

13 RESUMO ANTECEDENTES: a nitroglicerina constitui um doador de óxido nítrico que vem sendo utilizado para inibição do parto prematuro, porém não existem ainda evidências suficientes de sua eficácia. OBJETIVOS: comparar os efeitos da administração de nitroglicerina por via transdérmica com a administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro. MÉTODOS: realizou-se um ensaio clínico randomizado no período de agosto de 2003 a janeiro de 2004, no Instituto Materno-Infantil de Pernambuco (IMIP) e no Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande (Paraíba). Pacientes com gestação única, idade gestacional menor que 35 semanas e diagnóstico de trabalho de parto prematuro foram selecionadas randomicamente para receber terapia tocolítica com nifedipina oral (20mg) ou nitroglicerina transdérmica (patch contendo 10mg). Analisaramse os seguintes desfechos: eficácia da tocólise, tempo necessário para tocólise, parâmetros hemodinâmicos maternos e fetais, freqüência de recorrência e progressão para parto prematuro, efeitos colaterais. Utilizou-se os testes qui-quadrado de associação e exato de Fisher, se necessário, para as variáveis categóricas, e o teste t de Student para comparação de médias das variáveis quantitativas, para um nível de significância de 5%. RESULTADOS: A eficácia e segurança da tocólise nas primeiras 12 horas foi semelhante entre as duas drogas (84,6% para nitroglicerina e 87,5% para nifedipina), sendo a freqüência de cefaléia significativamente maior entre as pacientes recebendo nitroglicerina (30,8% versus 8,3%).

14 CONCLUSÃO: a eficácia da nitroglicerina e da nifedipina para inibição do parto prematuro nas primeiras 48 horas foi comparável no presente estudo. PALAVRAS CHAVE: nitroglicerina, nifedipina, parto prematuro, tocólise, ensaio clínico randomizado.

15 ABSTRACT BACKGROUND - Nitroglycerin is a potent nitric oxide donor and it has been used for tocolysis, but enough evidences for its effectiveness are still lacking. OBJECTIVES - To compare the effects of transdermal nitroglycerin administration to the oral nifedipine administration for tocolysis. METHODS - A randomized trial has been performed in women with single gestation, until 35 weeks and diagnosis of premature labour were selected at random to receive tocolytic therapy with oral 20mg nifedipine or Nitroglycerin administrated as a transdermal 10mg patch. Outcomes analysed: tocolysis effectiveness, time dispended to obtain effective tocolysis, maternal and fetal hemodynamic effects, frequency of reccurrence, progression to premature labour and side effects RESULTS The effectiveness and safetyness of tocolysis in the first 12h was equivalent: 84,6% for nitroglycerin and 87,5% for nifedipine. Cephalea was significantly higher when using nitroglycerin (30,8% versus 8,3%). CONCLUSION in this study nitroglycerin effectiveness was equivalent to nifedipine for tocolysis in the first 48h. KEY-WORDS nitroglycerin, nifedipine, premature labour, tocolysis, randomized trial.

16 Lippo, Luis André Marinho. Uso da nitroglicerina transdérmica comparado com nifedipina oral na Inibição do trabalho de parto prematuro: ensaio clínico randomizado / Luis André Marinho Lippo. Recife: O Autor, folhas: il., tab. Dissertação (mestrado) Instituto Materno- Infantil de Pernambuco. Saúde Materno Infantil, Inclui bibliografia, apêndices e anexo. 1. Trabalho de parto prematuro Inibição. 2. Nitroglicerina Trabalho de parto prematuro Uso. 3. Nifedipina Trabalho de parto prematuro Uso. 4. Ensaio clínico randomizado Nitroglicerina e Nifedipina Teste de eficácia. I. Título CDU (2.ed.) UFPE CDD (21.ed.) BC

17 I. INTRODUÇÃO PREMATURIDADE: DEFINIÇÃO E INCIDÊNCIA A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu em 1972 como prematuro o parto que acontece a partir da viabilidade fetal (20 semanas de gestação) até antes de atingir sua maturidade cronológica, isto é, menos de 37 semanas de gestação. A incidência da prematuridade é variada em todo o mundo, devido à influência de vários fatores, destacando-se a população estudada, a qualidade da assistência pré-natal e a conduta de cada instituição frente a um diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Além destes fatores, a freqüência de prematuridade varia em função de diversas intercorrências durante a gravidez, que podem indicar o parto prematuro terapêutico. Estima-se uma incidência de aproximadamente 5 a 10% nos países desenvolvidos da Europa e América do Norte (LEES et al., 1999) e aproximadamente 11% no Brasil (BERTINI e TABORDA, 1997). No Instituto Materno-Infantil de Pernambuco encontrouse uma freqüência de 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003). Esse percentual elevado reflete as características do serviço como centro de referência, recebendo um grande número de gestantes com risco de parto prematuro. Os avanços nos cuidados neonatais têm efetivamente aumentado a sobrevivência e reduzido a morbidade a curto e em longo prazo dos recém-nascidos prematuros (WEISMILLER, 1999), porém a taxa de partos prematuros não tem declinado nos últimos 50 anos, tendo até aumentado em várias regiões (JOSEPH et al., 1998). Nos Estados Unidos, esta taxa aumentou em torno de 20% entre 1981 e Neste último ano, a taxa 1

18 global de partos prematuros foi de 11,6%, encontrando-se uma taxa ainda maior na população negra, em torno de 18% (VENTURA et al., 1999). Estudos para determinar a incidência de prematuridade no IMIP têm evidenciado uma elevação do percentual de partos prematuros de 12% em 1994 (SANTOS et al., 1998) para 16% em 1999 (SANTOS et al., 2001) e para 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003). Esse incremento na incidência em todo o mundo pode ser explicado pelo aumento das intervenções obstétricas em prol da segurança materna e/ou fetal (parto prematuro terapêutico) na presença de doenças que possam levar a risco aumentado para a saúde do concepto e/ou da gestante em se prolongando a gestação (pré-eclâmpsia, crescimento intrauterino retardado, dentre outras), já que no passado não era disponível a utilização em larga escala de tecnologias como a ultra-sonografia (USG) e a Dopplerfluxometria (Doppler) para avaliação do bem-estar fetal (JOSEPH et al., 1998; KRAMER, 1998). Outro fator aventado para a elevação dessas cifras poderia ser o aumento da ocorrência de gestações múltiplas secundárias ao avanço das técnicas de reprodução humana, favorecendo maior número de partos prematuros como conseqüência destas gestações (VENTURA et al., 1999). Além disso, o emprego da ultra-sonografia em idade gestacional precoce permite uma determinação mais acurada da idade gestacional, o que em muitas situações tem reduzido a idade gestacional no momento do parto (IAMS, 2002). MORBIDADE E MORTALIDADE PERINATAL A prematuridade acarreta uma grande morbimortalidade no concepto, sendo responsável por aproximadamente dois terços dos óbitos neonatais. Representa, ainda em nossos dias, a principal causa de morte neonatal precoce, atingindo índices de 75 a 80% da 2

19 mortalidade perinatal nos Estados Unidos e no Brasil (GUYER et al., 1995; MARTINS et al., 2000). A morbidade e a mortalidade perinatal em recém-nascidos pré-termo está inversamente relacionada à idade gestacional e ao peso ao nascer: quanto maiores estes últimos, menor a morbimortalidade. Considerando-se que o fundamento da assistência obstétrica consiste em manter o bem-estar materno e permitir o nascimento de crianças com o menor risco possível de morbidade e mortalidade, freqüentemente os obstetras têm de pesar os riscos do parto prematuro para o recém-nascido contra os riscos potenciais (tanto maternos como fetais) de prolongar a gravidez (IAMS, 2002). O principal problema clínico encontrado em recém-nascidos prematuros é a Síndrome do Desconforto Respiratório do Recém-Nascido (SDRN), decorrente da imaturidade pulmonar e quantidades inadequadas do surfactante endógeno, necessário para prevenir o colabamento dos alvéolos durante a respiração (AVERY e MEAD, 1959). Sua incidência varia em função da idade gestacional (CHARD et al., 1997): entre semanas é de aproximadamente 70%, diminuindo com o evolver da gravidez, de forma que é excepcional sua ocorrência a partir de 37 semanas (JONES et al., 2002). A SDRN representa uma séria complicação da prematuridade, causando significativa morbidade e mortalidade em curto e longo prazo, contribuindo substancialmente para elevados custos dentro das unidades de cuidados intensivos neonatais. Sua importância persiste ainda em nossos dias, apesar dos grandes avanços nesses cuidados intensivos (GUYER et al., 1997) e do real progresso obtido em termos de prevenção ou redução de sua gravidade, promovido em parte pelos avanços obstétricos na prevenção do parto prematuro e na aceleração farmacológica da maturidade pulmonar fetal e, por outro lado, pelo emprego da terapia pós-natal com surfactante exógeno (JOBE et al., 3

20 1993; CROWLEY, 2004). Outras medidas que contribuíram para o declínio da morbidade relacionada à SDRN foram a introdução da ventilação mecânica, e principalmente, o aumento do uso de esteróides no período antenatal (LEE et al., 1999). Com o aumento da taxa de sobrevivência dos recém-nascidos pré-termo afetados por SDRN, têm-se observado que diversas outras entidades nosológicas, principalmente a displasia broncopulmonar, o suporte ventilatório pulmonar por longo período, a enterocolite necrosante e complicações neurológicas, como a hemorragia intraperiventricular e a leucomalácia periventricular, contribuem significativamente para as sérias morbidades experimentadas pelos prematuros (HACK et al., 1995). Por outro lado, a corticoterapia antenatal reduz a incidência e a gravidade destas morbidades (BALLARD e BALLARD, 1996; CROWLEY, 2004). Em longo prazo, os recém-nascidos (RN) pré-termo podem apresentar sérias limitações do desenvolvimento neuropsicomotor, acometendo cerca de 10% dos RN com peso abaixo de 1500g e 15% daqueles com menos de 1000g. Estas limitações incluem problemas como retardo mental, paralisia cerebral, convulsões, cegueira e surdez, e são mais freqüentes nos prematuros de muito baixo peso (abaixo de 1000 gramas). A sobrevida destes recém-nascidos tem aumentado progressivamente nas duas últimas décadas, de forma que o número absoluto de indivíduos com morbidades em longo prazo da prematuridade também aumentou (COOK, 1994; KATZ e BOSE, 1993; LEFEBVRE et al., 1996). Necessidades educativas especiais são necessárias para mais de 60% dos RN com menos de 1000g. Os fatores significativamente associados com alterações do desenvolvimento neuropsicomotor entre os sobreviventes com peso abaixo de 1000gramas entre 18 e 22 meses incluem a doença pulmonar crônica, hemorragia intraperiventricular graus 3 e 4, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, sexo masculino, baixa 4

21 escolaridade materna e raça não-branca (VOHR et al., 2000). São citadas, ainda, as persistências do canal arterial e as maiores incidências de infecções. Em conseqüência destes problemas, muitos recém-nascidos prematuros são rehospitalizados durante o primeiro ano de vida. Há preocupação também que o parto prematuro possa interferir desfavoravelmente no vínculo mãe-filho, aumentando o risco de abuso e separação da família. A morte súbita também é mais freqüente entre prematuros (STEVENSON et al., 1998; IAMS, 2002). PATOGÊNESE A prematuridade tem natureza multifatorial, porem não completamente elucidada, destacando-se diversas condições associadas com aumento do risco de parto prematuro. Estas condições distinguem em geral o parto prematuro espontâneo do parto prematuro terapêutico. Cerca de 75% dos partos prematuros ocorre espontaneamente depois do início do trabalho de parto prematuro ou da ruptura das membranas pré-termo. Nestes casos, pode também haver associação com corioamnionite, incompetência istmocervical ou malformações uterinas (IAMS, 2002). A ruptura das membranas (amniorrexe) representa o principal fator desencadeante do trabalho de parto pré-termo em cerca de 30% dos casos de prematuridade. Enquanto isso, até 50% dos casos de parto prematuro espontâneo podem se desencadear sem causa aparente (GOLDENBERG et al., 1998; IAMS, 2002). Fatores de risco para o parto prematuro espontâneo incluem fatores sócioeconômicos, desnutrição materna, atividade física e profissional, tabagismo, alcoolismo, abuso de drogas, infecções vaginais (vaginose bacteriana, tricomoníase) ou cervicais (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma e Ureaplasma), infecção do 5

22 trato urinário e história prévia de parto prematuro (MEIS et al., 1995; GOLDENBERG et al., 1997; IAMS, 2002). Estes fatores também estão implicados na patogênese da ruptura prematura das membranas, porém alguns estudos demonstram maior freqüência de fatores como baixo nível sócio-econômico, tabagismo e história de sangramento na gravidez atual em pacientes com amniorrexe (MEIS et al., 1987; HADLEY et al., 1990; EKWO et al., 1992). Por outro lado, o parto prematuro terapêutico representa a interrupção da gravidez antes de 37 semanas em decorrência de complicações clínicas ou obstétricas comprometendo tanto o bem-estar materno como fetal: estes fatores incluem as síndromes hipertensivas na gravidez (presente em cerca de 20% dos partos prematuros no IMIP), condições clínicas como diabetes e colagenoses e causas obstétricas como placenta prévia, oligo-hidrâmnio, poli-hidrâmnio, gestação múltipla e restrição do crescimento fetal. As indicações de parto prematuro terapêutico respondem, em conjunto, por cerca de 20% a 30% dos casos de prematuridade em diversos estudos (GOLDENBERG et al., 1998; MEIS et al., 1995; MEIS et al., 1998). PARTO PREMATURO ESPONTÂNEO: MECANISMOS Os mecanismos envolvidos no desencadeamento do que alguns autores chamam síndrome do trabalho de parto prematuro espontâneo (ROMERO et al., 1994; IAMS, 2002) ainda não estão completamente desvendados. Entretanto, considerando a intervenção de fatores diversos como fibronectina fetal, comprimento cervical, infecção materna, citocinas e infecção intra-amniótica, IAMS (2002) propõe a teoria de um modelo de progressão indolente ao invés de um processo agudo. 6

23 Postula-se que, em resposta a um insulto inflamatório crônico no ambiente intrauterino (que pode ser infeccioso ou isquêmico), influenciado pela resposta imune materna e fetal (GOMEZ et al., 1998), as membranas fetais e a decídua produzem citocinas, como o fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucinas (IL-1 e IL-6). Este processo mediado por citocinas pode então acarretar um ou mais dos seguintes eventos: liberação continuada de fibronectina fetal (vazamento) através da interface decídua-membrana; formação de prostaglandinas (PGF 2 α, tromboxano A 2 ) e endoperóxidos lipídicos (leucotrienos B 4 e C 4, ácido hidroperoxieicosatetraenóico 5- HETE) e outros, que estimulam as contrações miometriais e iniciam a liberação de proteases capazes de lesar as membranas e a decídua subjacente, incitando estimulação das prostaglandinas. Estes eventos resultam, finalmente, em apagamento e dilatação cervical e/ou ruptura das membranas, desencadeamento do padrão contrátil do trabalho de parto e, em alguns casos, lesão fetal (cérebro, pulmões ou intestino) (YOON et al., 1997; IAMS, 2002). Evidentemente, esta resposta pode ser modificada por diversos fatores, como comportamentais (atividade física ou sexual, tabagismo, consumo de drogas) e genéticos (comprimento cervical e resposta imune), o que explica porque muitas mulheres com infecção vaginal ou cervical, por exemplo, não apresentam parto prematuro nem morbidade neonatal (IAMS, 2002). Outros fatores envolvidos incluem a ativação prematura do eixo hipotálamohipofisário materno-fetal e/ou a distensão uterina patológica, condições que podem promover o parto prematuro, mas que têm menor probabilidade de promover morbidade neonatal neurológica (IAMS, 2002). 7

24 O estudo de todos estes fatores é importante no sentido de se identificar marcadores preditivos do parto prematuro, que possam ser precocemente identificados no sentido de permitir a prevenção primária, isto é, evitar o desencadeamento do parto prematuro. PREDIÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DO PARTO PREMATURO Devido à importância da prematuridade em todo o mundo, vários testes para identificar pacientes com risco para parto prematuro foram propostos (GOLDENBERG et al., 1998; OLIVEIRA et al., 2000), porém poucos têm eficácia cientificamente comprovada (ALTHABE et al., 1999). Dentre estes, os mais promissores parecem ser a fibronectina fetal e o comprimento do colo uterino medido através da ultra-sonografia transvaginal (IAMS, 2002). Por outro lado, marcadores clínicos também têm sido pesquisados, como os índices ou escores, a história de parto prematuro anterior, história de sangramento genital na gravidez atual, monitorização das contrações uterinas e avaliação das modificações cervicais pelo toque vaginal. Infelizmente, os escores clínicos não têm mostrado utilidade para predição do parto prematuro. O escore de Bishop pode ser tão acurado como a ultrasonografia transvaginal para predição do parto prematuro (IAMS et al., 1996), mas infelizmente o exame não tem boa reprodutibilidade (IAMS, 2002). O marcador clínico mais útil é sem dúvida a história prévia de parto prematuro, uma vez que a recorrência é freqüente e o risco de parto prematuro aumenta na medida em que se aumenta o número de partos prematuros anteriores (IAMS et al., 1998; MERCER et al., 1999). Em relação à fibronectina fetal detectada na secreção cérvico-vaginal, dados obtidos de mulheres incluídas no NICHD Preterm Prediction Study revelaram que um único teste de fibronectina positivo entre 24 e 25 semanas poderia identificar até 60% das 8

25 mulheres destinadas a ter parto prematuro antes de 30 semanas. Entretanto, a sensibilidade deste teste para predição do parto prematuro antes de 35 semanas foi de apenas 25% (GOLDENBERG et al., 1996, 1998). A avaliação do colo uterino pela ultra-sonografia transvaginal tem demonstrado uma correlação inversa entre o comprimento cervical e a freqüência de parto prematuro. Essa mensuração tem um elevado valor preditivo negativo para os casos com comprimento normal, sendo que os valores variam em função da idade gestacional (DIJKSTRA et al., 1999) e diversos estudos demonstram um risco aumentado de parto prematuro quando se verifica um comprimento menor que 2,5cm entre 28 e 30 semanas (IAMS et al., 1996; TAIPALE et al., 1998; ANDREWS et al.,2000; OLIVEIRA et al., 2000; CARVALHO et al., 2002). Uma revisão sistemática evidenciou os pontos de corte de 18mm para o máximo valor preditivo positivo e 30mm para o máximo valor preditivo negativo (LEITICH et al., 1999). ESTRATÉGIAS PARA PREVENÇÃO DA PREMATURIDADE Em 1947, Nicholas Eastman afirmou que apenas quando os fatores subjacentes à prematuridade forem completamente compreendidos qualquer tentativa inteligente de prevenção poderá ser realizada (EASTMAN, 1947). Desde então, muito se avançou na compreensão dos mecanismos relacionados ao desencadeamento do trabalho de parto prematuro, com identificação de diversos fatores preditivos, porém infelizmente a intervenção nesses fatores não é simples, e é pouco provável que qualquer medida isolada seja eficaz, considerando-se as complexas interrelações das diversas causas de prematuridade (IAMS, 2002). 9

26 Do ponto de vista de saúde pública, podemos distinguir três formas de prevenção da prematuridade: a prevenção primária, representada por medidas que pudessem evitar a deflagração do trabalho de parto prematuro, a prevenção secundária, consistindo na inibição do trabalho de parto (tocólise) para evitar o nascimento de recém-nascidos prematuros, e a prevenção terciária, com intervenções para minimizar as complicações e seqüelas da prematuridade (IAMS, 1998). A prevenção primária continua sendo uma meta difícil de alcançar, na atualidade. Embora se conheçam diversos fatores de risco para prematuridade, e estejam disponíveis testes preditivos bastante sensíveis (como a fibronectina e a ultra-sonografia transvaginal), alguns problemas práticos impedem sua utilização de rotina na população geral: primeiro, o custo é elevado, segundo a sensibilidade e especificidade é baixa em populações de baixorisco para parto prematuro; e terceiro, nas populações de alto-risco, em que a acurácia dos testes é elevada, o papel das intervenções antenatais é incerto. As intervenções antenatais visando à prevenção do parto prematuro incluem várias medidas, como o tratamento de infecções, o repouso, a circlagem cervical, o uso de progesterona e as drogas tocolíticas. Em relação à prevenção das complicações da prematuridade, as principais intervenções são representadas pela corticoterapia antenatal e pelo uso de antibióticos. Revisaremos brevemente estas intervenções, com ênfase posterior na terapia tocolítica. Em relação ao tratamento de infecções, apesar de estas se associarem significativamente com o risco de parto prematuro, não há evidências confiáveis de que o rastreamento e tratamento das infecções reduzam este risco. Estão disponíveis na Biblioteca Cochrane três revisões sistemáticas, pertinentes ao tratamento de tricomoníase (GÜLMEZOGLU, 2003), vaginose bacteriana (MAC DONALD et al., 2003) e infecção do 10

27 trato urinário na gravidez (SMAILL, 2003). Nem o tratamento da tricomoníase nem o da vaginose bacteriana reduziu o risco de parto prematuro. A exceção, no caso da vaginose bacteriana, foi um subgrupo de pacientes com parto prematuro anterior, nas quais o tratamento durante a gravidez reduziu significativamente o risco de ruptura prematura das membranas e de parto prematuro. Entretanto, o tratamento da infecção urinária associou-se a redução do risco de bacteriúria e pielonefrite pós-tratamento e também a menor freqüência de parto pré-termo e recém-nascidos de baixo peso. A circlagem cervical representou outra intervenção avaliada em uma revisão sistemática da Cochrane (DRAKELEY et al., 2003). Analisaram-se os resultados de seis ensaios clínicos randomizados comparando a circlagem com conduta expectante (repouso). Consideraram-se tanto os casos de circlagem profilática (realizada em pacientes de risco na ausência de modificações cervicais) e a circlagem em pacientes com encurtamento cervical constatado pela ultra-sonografia transvaginal. A conclusão dos revisores foi de que a circlagem profilática não deveria ser realizada em mulheres de baixo e médio risco, sugerindo-se, todavia, um papel da circlagem em mulheres de alto risco, na presença de modificações cervicais. Entretanto, o número de mulheres avaliadas por ultra-sonografia transvaginal foi muito pequeno para permitir conclusões sobre a eficácia da circlagem. O uso de progesterona durante a gravidez para evitar o desencadeamento do trabalho de parto prematuro foi estudado em dois ensaios clínicos randomizados. MEIS et al. (2003) avaliaram o uso do caproato de 17-α-OH-progesterona em mulheres com parto prematuro anterior, sendo que 310 receberam progesterona e 153 receberam placebo. O risco de parto prematuro foi significativamente menor entre as mulheres do grupo da progesterona (RR=0,66; IC 95%=0,54-0,81). Resultados semelhantes foram descritos por 11

28 FONSECA et al. (2003), usando progesterona natural (100mg), observando-se menor freqüência global de parto prematuro e de parto prematuro abaixo de 34 semanas, embora não se tenha observado declínio das taxas de admissão por ameaça de parto prematuro. A terapia tocolítica compreende as intervenções farmacológicas para inibição do parto prematuro. O objetivo primário é evitar o parto prematuro, porém outros objetivos incluem postergar o parto, permitir o transporte da parturiente até centros terciários, além de reduzir o risco de síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido e outras complicações da prematuridade, permitindo a administração de corticóide (KATZ e FARMER, 1999). A efetividade da tocólise para prevenção do parto prematuro tem sido alvo de diversos ensaios clínicos e revisões sistemáticas. Persistem ainda controvérsias em relação ao tema, mesmo porque são abordados diferentes esquemas, comparando-se as drogas tocolíticas entre si, com o repouso isolado ou com uso de placebo (SMITH et al., 1999; ROMERO et al., 2000). A maioria dos estudos sugere que os tocolíticos não prolongam a gestação até o termo, geralmente postergando o parto em média por 48 (quarenta e oito) a 72 (setenta e duas) horas, justificando seu uso por permitir a administração de corticóide para aceleração da maturidade pulmonar fetal (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003). Uma revisão sistemática incluindo dezoito ensaios clínicos randomizados evidenciou que alguns tocolíticos (betamiméticos, indometacina, atosiban) prolongam a gravidez, reduzindo o risco de parto prematuro dentro de sete dias (OR = 0,6; IC 95%=0,38-0,95), mas não melhoram o prognóstico perinatal, enquanto o sulfato de magnésio não prolongou a gravidez. Efeitos colaterais associados com o uso de tocolíticos (em especial os betamiméticos) incluíram palpitações, tremor, náuseas, hiperglicemia, hipocalemia e necessidade de interrupção do tratamento (GYETVAI et al., 1999). 12

29 Por outro lado, na revisão sistemática da Biblioteca Cochrane, incluindo 12 ensaios clínicos randomizados e 1029 mulheres, o uso de bloqueadores dos canais de cálcio associou-se a redução significativa do parto prematuro abaixo de 34 semanas (RR=0,83; IC 95%=0,69-0,99) e a redução da freqüência de parto dentro de sete dias (RR=0,76; IC 95%=0,60-0,97). Também se evidenciou redução significativa do risco de complicações da prematuridade como síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido (RR=0,63; IC 95%=0,46-0,88), hemorragia intraventricular (RR=0,59; IC 95%=0,36-0,98) e enterocolite necrosante (RR=0,21; IC 95%=0,05-0,96) (KING et al., 2003). A terapia de manutenção com drogas tocolíticas não é capaz de evitar recorrência do parto prematuro nem reduz a freqüência de complicações neonatais (SANCHEZ-RAMOS et al., 1999; BERKMAN et al., 2003; CROWTHER et al., 2003; NANDA et al.,2003). Os resultados da revisão sistemática (12 ensaios clínicos randomizados, 1590 pacientes) não apóiam a administração rotineira de tocolíticos orais depois da inibição bem-sucedida do parto prematuro por via parenteral (SANCHEZ-RAMOS et al., 1999; SANCHEZ-RAMOS et al., 2003). Outras intervenções para o tratamento do parto prematuro também foram avaliadas em revisões sistemáticas. A metanálise disponível na Biblioteca Cochrane (STAN et al.,2003) incluiu dois ensaios clínicos randomizados envolvendo 228 mulheres com parto prematuro e membranas íntegras, comparando a hidratação venosa com o repouso isolado. Não houve redução do risco de parto prematuro (RR=1,09; IC 95%=0,71-1,68) nem da admissão neonatal em UTI (RR=0,99; IC 95%=0,42-2,16), porém os custos foram significativamente maiores no grupo da hidratação. Os revisores concluíram que não existem evidências suficientes para apoiar o uso da hidratação em mulheres com parto prematuro. 13

30 Em relação à antibioticoterapia, foram publicadas duas revisões sistemáticas contemplando seu uso no parto prematuro com membranas íntegras (KING e FLENADY, 2003) e na presença de amniorrexe prematura (KENYON et al., 2004). Nos casos de parto prematuro com membranas íntegras (oito ensaios clínicos, 7428 mulheres), a antibioticoterapia antenatal não demonstrou benefícios, evidenciando-se mesmo um aumento do risco de morte neonatal. Entretanto, a antibioticoterapia com macrolídeos (eritromicina) demonstrou efeitos benéficos nos casos de amniorrexe prematura. Em 13 ensaios clínicos envolvendo mais de 6000 pacientes, o uso de antibióticos reduziu significativamente o risco de parto prematuro dentro de 48 horas e sete dias, assim como o risco de infecção neonatal, necessidade de oxigênio e uso de surfactante. Também se observou redução da infecção materna. Os autores concluíram que existem evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro de antibióticos macrolídeos na presença de ruptura das membranas pré-termo (KENYON et al., 2004). A antibioticoterapia também está indicada para profilaxia da infecção por Streptococcus β-haemolyticus do grupo B, em todos os casos de trabalho de parto prematuro e na presença de amniorrexe com tempo igual ou superior a 18 horas. O esquema preconiza a administração de Ampicilina ou Penicilina Cristalina intra-parto, sendo esta última preferida porque a Ampicilina, por ser droga de amplo espectro, aumenta o risco de resistência bacteriana. A efetividade da antibioticoprofilaxia para Streptococcus do grupo B já foi demonstrada, com uma redução na incidência de 1,7: em 1993 para 0,6: nascidos vivos em 1998 (SCHRAG et al., 2000). 14

31 CORTICOTERAPIA A corticoterapia antenatal como estratégia para redução do risco de complicações da prematuridade merece destaque, uma vez que, nas duas últimas décadas, acumularam-se evidências suficientes de sua efetividade. Esta é a principal justificativa para a tocólise: postergar o parto prematuro o tempo suficiente para realização da corticoterapia, requerendo-se 48 horas para um efeito ótimo (CROWLEY et al., 2004). O uso de corticóides para acelerar a maturação pulmonar do concepto vem sendo empregado desde o início da década de 70. Em 1972, LIGGINS & HOWIE realizaram um ensaio clínico randomizado em humanos, evidenciando uma redução tanto na incidência como na gravidade da SDRN em neonatos entre semanas de gestação. Vários outros estudos se seguiram, em que a eficácia da terapia corticosteróide foi demonstrada, revelando vantagens do ponto de vista farmacológico para os corticóides do tipo fluorado, betametasona e dexametasona. Na revisão sistemática (CROWLEY, 2004) que inclui 18 destes ensaios clínicos, envolvendo mais de 3500 gestantes, evidencia-se uma redução de quase 50 % na freqüência de SDRN com o uso de corticóide, de 22,6 % para 13,3% (RR= 0,53; IC 95%=0,44-0,63), além de outros efeitos favoráveis como redução da necessidade de surfactante (RR=0,4; IC 95%=0,18-0,89), redução da freqüência de hemorragia intraventricular (RR=0,48; IC 95%=0,32-0,72) e redução da morte neonatal (RR=0,60; IC 95%=0,48-0,75). Demonstrou-se que esses efeitos benéficos iniciam-se já com 24 semanas e estendem-se até a 34ª. semana de gravidez. Outros efeitos adicionais têm sido demonstrados em estudos observacionais, como a redução da retinopatia da prematuridade (HIGGINS et al., 1998) e da leucomalácia periventricular (BAUD et al., 1999). A corticoterapia representa um tratamento seguro, eficaz, de baixo custo e facilidade 15

32 de administração, além de poucos efeitos colaterais no que se refere à prevenção da SDRN. Os corticosteróides empregados para a promoção da maturação pulmonar fetal são aqueles capazes de atravessar a barreira placentária (tanto betametasona quanto dexametasona), sendo a sua forma de administração por via intramuscular (IM) na dose total de 24 mg. Não se evidenciou aumento do risco de infecção materna ou fetal com a utilização destes esquemas (CROWLEY, 2004). Existem controvérsias sobre a necessidade de repetição destas doses quando o parto prematuro não ocorre depois de sete dias da dose inicial, porém uma recente revisão sistemática aponta que as evidências sobre riscos e benefícios são insuficientes para recomendar doses repetidas em mulheres com risco de prematuridade. São necessários ensaios clínicos controlados para elucidar esta questão (CROWTHER e HARDING, 2003). Dez anos depois, continuam válidas as conclusões do Consenso de 1994: A corticoterapia antenatal deve ser indicada para todas as mulheres com risco de parto prematuro, com raras exceções, e isto irá resultar em substancial decréscimo da morbimortalidade neonatal, bem como em importante economia nos custos dos cuidados médicos. O uso de corticosteróides para maturação fetal constitui um raro exemplo de uma tecnologia que produz substancial economia de custos em adição a expressiva melhora da saúde (NIH CONSENSUS STATEMENT, 1994). TERAPIA TOCOLÍTICA: INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES A tocólise está indicada em todos os casos de trabalho de parto prematuro abaixo de 35 semanas de gestação, mesmo naqueles com dilatação avançada (exceto se o parto é iminente ou no período expulsivo), estando ausentes contra-indicações maternas ou fetais (IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003). 16

33 São consideradas contra-indicações maternas a hipertensão arterial significativa, cardiopatia, hemorragias peri-parto graves, hipersensibilidade ao fármaco tocolítico e qualquer condição médica ou obstétrica que contra-indique o prolongamento da gravidez. São contra-indicações fetais anomalias graves ou incompatíveis com a vida (fetos inviáveis), óbito fetal, maturidade pulmonar comprovada, sofrimento fetal e corioamnionite (IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003). Os efeitos benéficos da tocólise devem ser destacados, objetivando aumentar a freqüência de utilização. Mesmo com indicações precisas e conhecidas, no Rio de Janeiro SILVA et al., em 1999 encontraram uma freqüência de uso de tocolíticos em apenas 18,7% das pacientes com diagnóstico de parto prematuro nas maternidades públicas do estado. É necessário divulgar os dados das revisões sistemáticas, de forma a incentivar o uso de tocolíticos, selecionando-se a melhor droga com base nas evidências correntemente disponíveis. O uso em pacientes com dilatação avançada já foi descrito em vários estudos (DEVECIANA et al., 1995; AMON et al., 2000), observando-se que, mesmo nestes casos, a tocólise atrasa o parto em mais que 48 horas em 50%-60% dos casos, permitindo assim a utilização de corticóide. DROGAS TOCOLÍTICAS Vários esquemas terapêuticos têm sido propostos para inibição do parto prematuro. A primeira droga utilizada para tocólise foi o etanol, na década de 60, cujo mecanismo de ação era a inibição hipofisária da liberação de ocitocina, porém seus efeitos adversos materno-fetais tornaram a droga proscrita (NORWITZ et al., 1999). 17

34 Outros grupos de drogas foram estudados posteriormente com esta finalidade, como os agonistas beta-miméticos (Terbutalina, Salbutamol, Isoxsuprina, Ritodrina), sulfato de magnésio, bloqueadores de canal de cálcio (Nifedipina, Nicardipina), antagonistas da ocitocina (Atosiban), anti-inflamatórios não esteróides inibidores da síntese de prostaglandinas (Indometacina, Sulindac, Ketoralac, Inibidores da COX 2), inibidores da fosfodiesterase (Aminofilina) e o diazóxido (NORWITZ et al., 1999). Entre essas drogas, as mais estudadas têm sido os beta-miméticos, utilizados há mais de 30 anos (CAUGHEY et al., 2001), sendo a ritodrina a única droga aprovada pelo FDA (Food and Drugs Administration) para a inibição do trabalho de parto prematuro nos Estados Unidos (ELLENHORN 1997). O sulfato de magnésio foi utilizado em diversos serviços como alternativa aos betamiméticos, porém uma recente revisão sistemática de 23 ensaios clínicos (mais de 2000 mulheres) evidenciou que, além de ineficaz para inibição do parto prematuro, o uso de sulfato de magnésio associa-se com aumento da mortalidade perinatal (RR=2,82; IC 95%=1,20-6,62). Não houve redução da freqüência de partos prematuros dentro de 48 horas (RR=0,85; IC 95%=0,58-1,25), nem dos partos prematuros antes de 34 ou 37 semanas (CROWTHER et al., 2003). Da mesma forma, fármacos como a isoxsuprina, a aminofilina e o diazóxido não devem ser utilizados devido à falta de evidências que comprovem sua eficácia e/ou segurança em relação aos outros tocolíticos (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003). Na verdade, desde a publicação da revisão sistemática da Cochrane avaliando o uso dos bloqueadores dos canais de cálcio (principalmente a nifedipina) para a inibição do parto prematuro, evidenciou-se a nítida superioridade destas drogas em relação aos outros tocolíticos (sobretudo os betamiméticos). Além da eficácia para redução do parto prematuro 18

35 e prolongamento da gravidez, já discutida anteriormente, os bloqueadores dos canais de cálcio reduziram significativamente a ocorrência de complicações da prematuridade e acarretaram menor freqüência de efeitos colaterais. Observou-se uma significativa redução do risco de interrupção da terapia tocolítica em decorrência de reações maternas adversas (RR=0,14; IC 95%=0,05-0,36). Os revisores concluíram que, quando a tocólise é indicada em mulheres com parto prematuro, os bloqueadores dos canais de cálcio são preferíveis a outros tocolíticos, principalmente os betamiméticos (KING et al., 2003). Recentemente foi liberado para comercialização no Brasil, com o objetivo de tocólise, o antagonista da ocitocina Atosiban, com o respaldo de várias publicações sobre sua eficácia e segurança (MOUTQUIN et al., 2000; ROMERO et al., 2000; EUROPEAN ATOSIBAN STUDY GROUP, 2001; FRENCH/AUSTRALIAN ATOSIBAN INVESTIGATORS GROUP, 2001; WORLDWIDE ATOSIBAN VERSUS BETA- AGONISTS STUDY GROUP, 2001). Os estudos disponíveis mostram que o Atosiban é tão eficaz quanto os betaadrenérgicos, porém com menor freqüência de efeitos colaterais. Entretanto, ainda não foram publicados ensaios clínicos comparativos entre o atosiban e os tocolíticos atuais de primeira linha (bloqueadores do canal de cálcio). Sua grande desvantagem é o altíssimo custo que impede seu uso rotineiro, visto que outras terapias são financeiramente mais acessíveis. Outras drogas que vêm recentemente sendo usadas para inibição do parto prematuro são os anti-inflamatórios inibidores específicos da COX-2. Estas drogas constituiriam uma alternativa à indometacina, reduzindo o risco de parto prematuro, e teoricamente acarretariam menor risco de efeitos fetais indesejáveis, como o fechamento precoce do ducto arterioso e comprometimento da função renal. Entretanto, o uso clínico não pode 19

36 ainda ser recomendado porque as evidências são escassas, de pequenos ensaios clínicos isolados, devendo sua utilização restringir-se às pesquisas (LOUDON et al., 2003). EFEITOS COLATERAIS Efeitos colaterais mais ou menos importantes são freqüentes com a maioria das drogas tocolíticas (ELLENHORN 1997), como taquicardia, tremor e, nos casos graves, edema agudo de pulmão com o uso de betamiméticos (MURRAY & NADEL 2000); depressão respiratória, alterações na condução elétrica cardíaca e distúrbios da atenção e memória provocados pelo sulfato de magnésio (GHIA et al., 2000) e danos fetais como enterocolite necrosante, hemorragia ventricular e fechamento precoce do canal arterial (com a indometacina) (GEORGE et al., 2001). A freqüência de efeitos colaterais é significativamente menor quando são empregados bloqueadores dos canais de cálcio (RR=0,32; IC 95%= 0,24-0,41). NIFEDIPINA PARA TERAPIA TOCOLÍTICA Os bloqueadores ou antagonistas de canais de cálcio foram introduzidos na clínica médica nos anos 60, sendo hoje o grupo de drogas mais utilizado no tratamento das doenças cardiovasculares. Atuam bloqueando os canais de cálcio tipo-l, obtendo o relaxamento da musculatura lisa. Sua atividade como agente tocolítico pode ser explicada porque o cálcio é essencial para a ativação da MLCK (myosin light-chain kinase enzima kinase da miosina de cadeia leve), que controla a fosforilação da miosina e, portanto, a interação actina-miosina, necessária à contração do músculo liso. Este efeito não é específico para o útero, porém acarreta um profundo relaxamento do miométrio humano (SAADE et al., 1994). 20

37 Drogas como a nifedipina (OEI et al., 1999) e a nicardipina (LARMON et al., 1999) têm sido estudadas como agentes tocolíticos porque inibem seletivamente as contrações uterinas, em relação a outros agentes, como o verapamil. Sua efetividade para prevenção do parto prematuro já foi demonstrada em numerosos ensaios clínicos controlados e corroborada pelos resultados da revisão sistemática, comparando-a favoravelmente com outras drogas tocolíticas (KING et al., 2003). Peculiaridades da farmacocinética da nifedipina, à diferença de outros tocolíticos, permitem sua utilização por via oral, com rápida absorção, concentrações-pico entre 15 e 90 minutos e uma meia-vida de 81 minutos. A duração do efeito de uma dose isolada chega até seis horas (FERGUSON et al., 1989, 1990). A dose ótima e a melhor via de administração ainda não estão estabelecidas, propondo-se esquemas diversos, que incluem tanto o uso sublingual como oral, e doses variando entre 10 e 40mg. No ensaio clínico que evidenciou melhores resultados em termos de prevenção do parto prematuro, utilizou-se uma dose inicial de 40mg, sem repercussões deletérias para o binômio mãe-feto e com menor freqüência de complicações neonatais (PAPATSONIS et al., 1997, 2000). Não foi possível determinar a superioridade de um esquema em relação a outro na revisão sistemática da Cochrane, e os revisores sugerem que novos ensaios clínicos sejam realizados, comparando diversos esquemas (alta e baixa dose) em relação ao tempo necessário para relaxamento uterino e cessação das contrações, bem como à formulação (cápsulas para uso sublingual ou tabletes para administração oral). Inicialmente, um grande temor dos obstetras que dificultou a aceitação da nifedipina como droga tocolítica deveu-se a estudos animais iniciais evidenciando redução do fluxo útero-placentário, bradicardia fetal e depressão miocárdica com agentes como verapamil, nicardipina e diltiazem (HARAKE et al., 1987). Entretanto, estes efeitos não foram 21

38 demonstrados com a nifedipina. Na verdade, estudos com dopplervelocimetria da circulação útero-placentária durante o uso de nifedipina evidenciaram ausência de alterações na artéria cerebral média, artéria renal, ducto arterioso, artéria umbilical e vasos maternos (MARI et al., 1989; MEYER et al., 1990; GARCIA-VELASCO e GONZALEZ GONZALEZ, 1998). Estudos observacionais documentaram a ausência de complicações neonatais como baixos escores de Apgar ou acidose neonatal relacionadas ao uso de nifedipina (MURRAY et al., 1992; RAY E DYSON, 1995). O risco de baixos escores de Apgar na revisão sistemática foi de 0,77 (IC 95%=0,35-1,71) em relação a outros tocolíticos, e na verdade o uso de nifedipina reduziu a chance de internação em UTI neonatal (RR-0,78; IC 95%=0,64-0,95). Efeitos colaterais maternos são significativamente menos freqüentes com a nifedipina em relação a outros tocolíticos (KING et al., 2003). Redução da pressão arterial e aumento da freqüência cardíaca foram descritos por alguns autores, assim como episódios esporádicos de hipotensão (FERGUSON et al., 1989, 1990). Esses efeitos, entretanto, são bem menos freqüentes que durante a administração de betamiméticos (PAPATSONIS et al., 2003). Outros efeitos colaterais incluem cefaléia, rubor facial e náuseas (FERGUSON et al., 1989, 1990). A associação com betamiméticos é contra-indicada, tanto o uso simultâneo como seqüencial imediato, descrevendo-se um caso de infarto agudo de miocárdio em paciente de 29 anos que recebeu ritodrina e nifedipina (OEI et al., 1999). Foram relatados eventos coronarianos e infarto agudo do miocárdio associados ao uso da nifedipina em pacientes tratados clinicamente para hipertensão arterial (ABERNETHY et al., 1999, OEY et al., 1999), porém ainda não está claro seu verdadeiro papel neste fenômeno, visto que esses eventos são raros em pacientes não-cardiopatas. 22