2.7. Referir conceitos gerais subjacentes à farmacocinética populacional.

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1 2.7. Referir conceitos gerais subjacentes à farmacocinética populacional. ANÁLISE DA INFORMAÇÃO FARMACOCINÉTICA DA POPULAÇÃO A análise de um fármaco num grande grupo de sujeitos pode revelar muita informação do mesmo na população. Ao contrário da informação dum único individuo recolhida ao longo do tempo, em que é necessária ter em conta as variações inter e intrasujeito. O modelo não-linear de efeito misto (NONMEM) Usa fatores fixos (peso, idade, sexo, concentração de creatinina) e fatores aleatórios (diferenças inter e intrasujeito). Este programa estatístico permite estimar os parâmetros farmacocinéticos de Bayesian, usando um algoritmo denominado método de 1ª ordem (FO) NONMEM ajusta informação da concentração plasmática do fármaco para todos os sujeitos no grupo simultaneamente e estima o parâmetro populacional e a sua variância. O modelo descreve a concentração plasmática do fármaco observada (C i ) em termos de modelo com: 1. P k = parâmetros de efeito fixos ( parâmetros farmacocinéticos ou parâmetros do doente). Ex.: P1 é CL (clearance), P2 é um coeficiente multiplicativo que inclui o fator da creatinina, e P3 é o coeficiente multiplicativo para o peso. 2. Parâmetros de efeito aleatório: a variância do parâmetro estrutural P k ou a variabilidade intersujeito numa população ω 2 k; e a variância intrasujeito residual devido a erros de medição, flutuações nos valores dos parâmetros individuais e todos os outros erros que não foram tidos em conta nos outros parâmetros. Existem dois tipos de aproximação 1. Método padrão de 2 fases (STS): estima parâmetros da concentração plasmática do farmaco. a. 1ª fase a informação recolhidanb é individual, posteriormente a informação de todos os sujeitos é combinada para se estimar os parâmetros para a população. Este método resulta bem quando existe suficiente informação relacionada com a concentração-tempo do fármaco. 2. Método de 1ª ordem (FO) (menos percebido): tenta ajustar a informação e divisão das diferenças imprevisíveis entre valores teóricos e observados em termos de erro aleatório. Quando este modelo inclui efeitos concomitantes modelo estatístico de efeito misto. A a. Vantagem: é aplicável mesmo quando a quantidade de informação do tempo-concentração de cada indivíduo, incluído num grupo grande, é escassa. Exemplo: A clearance do fármaco é afetada por diversos fatores (peso corporal, clearance da creatinina e clearance do fator P1), descritos na seguinte equação: CL fármaco j = P1 + P2 (C creatinina j ) + P3 (peso j ) + η CLj onde η CLj é o erro intersujeito da clearance e a sua variância é ω 2 CLj. DECISÕES DE ANÁLISE ENVOLVENDO TESTES DE DIAGNÓSTICO Os testes de diagnóstico são utilizados para determinar a presença ou ausência de doença. verdadeiro positivo ( a ), indica que o teste de laboratório previu corretamente a doença; falso positivo ( b ), demonstra que o teste previu incorretamente a doença no doente; verdadeiro negativo ( d ), indica um teste negativo para um doente que não tem a doença; falso negativo ( c ) dá incorretamente um teste negativo quando o paciente tem a doença.

2 Exemplo Clínico: Um novo teste de diagnóstico para HIV + /AIDS foi desenvolvido e testado em usuários de drogas injetáveis (tabela 17.17). A partir dos resultados, um total de indivíduos tiveram um teste positivo de diagnóstico para AIDS/HIV + e 2909 indivíduos tiveram resultado negativo para teste de diagnóstico de AIDS/HIV +. Novos testes nestes sujeitos mostram que pessoas tiveram realmente HIV + /AIDS, apesar de 211 destes indivíduos apresentarem resultados negativos nos testes de diagnóstico. Além disso, 107 pessoas que tiveram um resultado positivo do teste de diagnóstico, na verdade, não têm HIV + /AIDS, após terem sido feitos novos testes. 1. A previsibilidade positiva do teste: probabilidade de que o teste consiga prever corretamente a doença caso seja positivo: 2. A previsibilidade negativa do teste: probabilidade de que o doente não tenha a doença caso o teste seja negativo: 3. A previsibilidade total do teste: probabilidade de que a doença seja prevista corretamente: 4. A sensibilidade do teste: probabilidade de que o resultado do teste seja positivo num doente com a doença e é estimada como: 5. A especificidade do teste é a probabilidade de que um resultado do teste seja negativo num doente sem a doença e é estimada como: A análise dos resultados mostra que num resultado positivo do novo teste para HIV + /AIDS, a doença é prevista corretamente só em 94,5% dos casos. Portanto, o clínico deve utilizar outras medidas para prever se o doente tem a doença o diagnóstico físico do doente, outros testes laboratoriais, a incidência normal da doença na população de doentes e da experiência do médico. Cada teste tem diferentes valores preditivos Entender a aplicação da modelização farmacocinética na monitorização clínica e os métodos usados para ajuste de dados (em particular a estimação bayesiana).

3 A monitorização de concentrações séricas de fármacos consiste em duas etapas: determinação das concentrações séricas e interpretação das mesmas. A fiabilidade da estratégia depende da qualidade e fiabilidade da informação obtida e da utilização adequada de critérios farmacocinéticos, o que não supõe apenas o conhecimento dos principais modelos farmacocinéticos mas também os princípios e possíveis erros subjacentes na sua aplicação. A interpretação dos resultados requer conhecimento de dados clínicos, tempos precisos de recolha das amostras, tratamentos concomitantes e dispõe de uma margem terapêutica ou concentração alvo previamente definidos, adaptados à população à qual pertence o paciente. A aplicação de Farmacocinética Clínica constitui o passo posterior que permite a previsão de uma dose eficiente e a programação de dosagem adequad., utilizando um número de amostras de sangue limitado e geralmente um algoritmo de estimação bayesiana. Atualmente, a monitorização considera-se uma intervenção individualizada que tem como objetivo conseguir a melhor relação benefício/risco no contexto clínico. As contribuições mais recentes: caracterização da farmacocinética de populações, a definição de concentrações alvo para alguns fármacos e os ensaios clínicos aleatórios e controlados pelas concentrações de fármaco. INFORMAÇÃO NECESSÁRIA Fatores a ter em conta para interpretar os dados de concentrações séricas de um fármaco : Características do doente; A sua doença; Tratamento recebido; Condições da amostragem; Utilização clínica dos dados. O quadro 17.5 informação necessária para garantir uma adequada interpretação e utilização dos dados de concentrações séricas necessidades específicas de informação variam em função do fármaco e/ou doente em concreto. Ex.: dados do doente: a superfície corporal, consumo de tabaco, funcionamento renal, balanço de líquidos ou outros (albumina, potássio, função tiroideia, etc.) devem ser conhecidos para garantir a interpretação das concentrações de alguns fármacos, contudo são desnecessários para outros. De igual modo, os fatores que podem alterar o significado farmacocinético-farmacodinâmico das concentrações séricas são específicos para cada fármaco. O tipo de doente (ex. ambulatório, recém-nascido, intoxicação, insuficiência renal, dialisado, etc.) condiciona o tipo de informação que a priori que é necessária para interpretar corretamente os dados. TEMPOS DE AMOSTRA Tempos inapropriados não só constituem um inconveniente para o doente e levam a um gasto desnecessário, como podem condicionar a dosagem dando lugar a resultados de tratamento indesejáveis. O número limitado de amostras que se podem obter na prática da monitorização, supõe a necessidade de selecionar previamente aqueles tempos de amostra que permitam obter a máxima informação farmacocinética e clínica.

4 Os ensaios clínicos realizados com o fármaco monitorizado devem demonstrar que existe uma correlação entre os efeitos clínicos e as suas concentrações séricas. Para que as concentrações séricas sejam úteis devem ser obtidas de acordo com os seguintes critérios: a) A obtenção de amostras deve realizar-se uma vez finalizados os processos de incorporação e distribuição (equlibrio). As concentrações séricas obtidas na fase pré-distributiva: difíceis de interpretar farmacocinéticamente e não apresentam relação com a resposta clínica. Apenas quando o equilíbrio de distribuição é alcançado as concentrações séricas podem constituir um índice válido das concentrações no local de ação; b) Em situação de steady state e as concentrações se mantém constantes ou flutuem de maneira constante entre um valor máximo e mínimo simplifica os cálculos farmacocinéticos e podem correlacionar-se melhor com a resposta clínica observada. O tempo necessário para alcançar o steady state por determinada via de administração depende quase exclusivamente da constante de velocidade de eliminação (k e ) ou tempo de meia vida de eliminação (t 1/2 ) do fármaco. Para efeitos práticos 3 e 5 t 1/2 (90 a 95% de equilíbrio, respetivamente). a. Excepção: quando se recorre a formulações de libertação controlada, além da influência de k e, também a constante de velocidade de libertação do fármaco (k 1 ) e a fração biodisponível na forma de dosagem (F) influenciam, de modo que o tempo para alcançar o equilíbrio aumenta quando k e e k 1 diminuem e F aumenta; c) O tempo de amostra dentro do intervalo posológico deve corresponder com as concentrações para as quais existe uma maior correlação com a resposta e para as que se definiu a margem terapêutica. correspondentes geralmente as concentrações mínimas, médias ou máximas dentro do intervalo posológico. Este tempo também é condicionado pela via de administração do fármaco. Via oral: as concentrações mínimas frequentemente proporcionam a informação mais útil, já que a esse tempo os processos de absorção e distribuição têm uma influência mínima e informam sobre se concentrações eficazes persistem ao longo do intervalo. Perfusão endovenosa continua: as amostras podem ser obtidas a qualquer tempo dentro do intervalo, dada a sua constância e estabilidade. Via endovenosa tipo bólus ou perfusão intermitente, habitualmente interessa, as concentrações máximas e/ou mínimas, dependendo do fármaco monitorizado. d) O tempo de amostra pode depender das razões clínicas. Ex.: no caso de suspeita de toxicidade, a amostra idealmente deve ser obtida no momento em que se manifestam os sintomas tóxicos, com independência de outros critérios. De igual modo, a obtenção de concentrações antes da administração da primeira dose, pode ser necessária para assegurar a eficácia terapêutica ou evitar toxicidade num paciente de risco. O quadro 17.6 representa os tempos de amostragem, selecionados de acordo com os critérios anteriores. De uma maneira geral, é necessária a seleção prévia dos tempos de amostragem que garantam e simplifiquem a interpretação farmacocinética e farmacodinâmica das concentrações séricas de um fármaco. Desta seleção deve considerar-se: características cinéticas do fármaco, via de administração e a forma de dosagem utilizadas, incluindo o tipo de doente ou o motivo que leva à monitorização. O fator crítico e essencial para a interpretação correta dos resultados é o conhecimento exato e preciso do tempo de obtenção das amostras em relação à administração do fármaco.

5 Em geral as concentrações máximas são as mais difíceis de caracterizar, já que dependem da forma de dosagem e podem ser alcançadas antes da fase pós-distributiva. As concentrações mínimas, contudo, são mais reproduzíveis e quase sempre se assume que se encontram na fase pós-distributiva. Em qualquer caso, a utilização de uma ou outra concentração está determinada pelas evidências de que a concentração de fármaco obtida a esse tempo se correlaciona bem com a resposta farmacológica e clínica. Exemplo: para os aminoglucosídeos e vancomicina utilizam-se habitualmente as concentrações máximas ou mínimas, para os antiarrítmicos, lítio, antidepressivos tricíclicos, carbamazepina e ácido valpróico as concentrações mínimas ao final do intervalo e para digoxina, fenitoína e fenobarbital a um tempo de amostra próximo da metade do intervalo de dosagem. Para outros fármacos como os imunossupressores, antineoplásicos ou alguns antibióticos, uma ou duas amostras não refletem adequadamente o grau de exposição do doente ao fármaco, preferindo-se a estimação da AUC. utilizam-se diferentes estratégias de otimização de tempos de amostra: selecionar o mínimo número de tempos de amostra e o tempo ao qual têm de ser obtidas para conseguir uma estimação aceitável da AUC análise de regressão múltipla passo a passo: discrimina-se a melhor combinação de tempos de amostra, número de amostras e AUC (estimada a partir de uma amostra convencional). Desvantagem: limita os tempos de amostra aos selecionados inicialmente de forma empírica, que podem não ser os mais adequados. A aplicação prévia de técnicas de otimização de amostra poderia resolver esse aspeto. As técnicas de otimização dos tempos de amostra também podem ser utilizados na monitorização com o objetivo de aumentar a exatidão e precisão dos parâmetros estimados a partir de um número reduzido de amostras. Neste sentido uma estratégia válida é baseada no critério da D-otimização, que consiste em maximizar o determinante da matriz de informação de Fisher. De maneira geral, é necessária a seleção prévia dos tempos de amostra que garantam e simplificam a interpretação farmacocinética e farmacodinâmica das concentrações séricas de um fármaco. FLUIDOS AMOSTRADOS A utilização das concentrações de fármacos para otimizar os tratamentos farmacológicos pressupõe obter as amostras do fluido biológico que se encontre em equilíbrio com o lugar de ação. Assim, o fluido biológico geralmente utilizado na monitorização é o plasma ou soro obtidos a partir de sangue venoso. Já que os fármacos não se unem de forma significativa às proteínas implicadas na coagulação sanguínea, os termos concentração sérica e concentração plasmática consideram-se equivalentes. Geralmente as técnicas analíticas utilizadas na monitorização quantificam a concentração total de fármaco no soro ou plasma. Os efeitos farmacológicos assumem-se condicionados apenas pela fração livre, que é a que se encontra em equilíbrio com a fração nos tecidos. Na maior parte dos casos a fração livre no soro é uma percentagem mais ou menos constante do total, de modo que a concentração total é indicativa dos efeitos farmacológicos esperados. Contudo, quando a união a proteínas plasmáticas se modifica por diversas causas, a interpretação das concentrações totais e sua utilização para a toma de decisões terapêuticas é mais problemática (especialmente para fármacos com extensa ligação proteica). Nestas situações, a determinação de concentrações de fármaco livre ou o uso de outros fluidos biológicos alternativos, como a saliva, pode ser conveniente. Estas técnicas analíticas, geralmente mais complexas, estão sujeitas a maior possibilidade de erro e apresentam um maior custo das determinações e um atraso substancial na emissão de resultados, pelo que não está justificado o seu uso sistemático. A utilização de diversos fluidos biológicos está limitada a fármacos muito concretos e não parece ser superior à determinação de fármaco livre no soro.

6 A tabela 3 mostra os fármacos habitualmente monitorizados para os quais a determinação das concentrações de fármaco livre podem ter maior interesse, assim como os critérios que apoiam a sua utilidade. Inclusive para estes fármacos a determinação das concentrações livres estaria limitada a certo tipo de doentes como os que padecem de uma patologia que modifique a fração livre, os submetidos a terapia simultânea com fármacos capazes de deslocar o fármaco de interesse da sua ligação a proteínas e aqueles que mostram uma resposta inesperada ou anómala para uma determinada concentração total. Se não se dispõe de dados de concentrações de fármaco livre, é possível utilizar e interpretar as concentrações totais em função de determinado critérios. O efeito da alteração no grau de união sobre as concentrações totais e livres pode ser antecipado considerando o tipo de clearance (restritivo ou não restritivo) do fármaco prever a necessidade ou não de modificações na posologia. Um fármaco com clearance restritivo, as concentrações de fármaco livre num doente com hipoalbuminémia são previsivelmente normais, apesar de que as concentrações totais apareçam diminuídas e não se espera alterações na resposta nem na necessidade de dosagem. Alternativamente, a capacidade de interpretação das concentrações totais pode ser melhorada estimando à priori e a partir de dados bibliográficos, as correspondentes concentrações de fármaco livre. Estas podem posteriormente ser comparadas com a margem terapêutica para concentrações livres, a qual é determinada a partir da margem habitual de concentrações totais multiplicado pela fração normal de fármaco livre. Exemplo: Se a concentração total de fenitoína num recém-nascido é 6,5 mg/l, a concentração livre pode ser estimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, sendo 0,2 a fração livre característica deste tipo de doentes. Portanto, concentrações totais aparentemente subterapêuticas devem ser corretamente interpretadas no contexto clínico do doente. A saliva é o único fluido usado com êxito como alternativa ao sangue na monitorização. Embora apresente uma boa capacidade de estimação de concentrações de fármaco livre, a sua utilidade limita-se a fármacos muito concretos e não parece ser superior à determinação de fármaco livre no soro. pode constituir uma estratégia adequada na monitorização de doentes pediátricos. Exemplos de fármacos :fenitoína, carbamazepina, primidona, etossuximida e lamotrigina, teofilina, cafeína, digoxina, quinidina, nitracepam e alguns fármacos de abuso. Ocasionalmente, a sua utilidade limita-se a conhecer o cumprimento do regime prescrito, como é o caso da monitorização do indinavir na saliva. A determinação da concentração de fármacos e metabolitos noutros fluidos biológicos diferentes só se utiliza excecionalmente (caro e difícil de realizar. O sangue fetal, líquido amniótico e leite materno são úteis para determinar o grau de exposição fetal e perinatal a certos fármacos. Por último, resta mencionar a monitorização de fármacos em fluidos como o muco cervical e fluido seminal, cujas concentrações podem estar associadas com modificações morfofisiológicas e efeitos genotóxicos. INTERPRETAÇÃO FARMACOCINÉTICA Utilizar um modelo farmacocinético, que simplifique o sistema biológico e os processos que o fármaco nele experimenta.

7 permite caracterizar o comportamento cinético básico do fármaco a nível de distribuição e eliminação, mediante equações que descrevam a evolução das concentrações do fármaco no organismo em função do tempo. Estas equações farmacocinéticas permitem por sua vez o cálculo dos parâmetros cinéticos no indivíduo e, em função dos mesmos e das características farmacodinâmicas, a programação ou individualização da posologia. Modelo Farmacocinético A seleção do modelo deve basear-se nas características cinéticas inerentes ao fármaco, assim como na informação experimental e clínica disponível. Uma vez que o número de amostras obtidas do paciente é limitado, é necessário recorrer a modelos cinéticos simples, habitualmente mono e bicompartimentais. O modelo monocompartimental: Considera o organismo como um sistema homogéneo, pelo que a evolução temporal das concentrações séricas representa adequadamente a evolução em qualquer ponto do mesmo. Os cálculos que permitem determinar os parâmetros que descrevem o perfil cinético do fármaco são relativamente simples e podem realizar-se a partir de um número reduzido de dados experimentais. Além disso, estes parâmetros permitem realizar previsões adequadas, tanto das concentrações do fármaco como das necessidades de dosagem para um grande número de fármacos. É o mais utilizado na monitorização. O modelo bicompartimental: É preferível utilizar para alguns fármacos que se distribuem amplamente no organismo e acedem a uma menor velocidade a alguns tecidos. Apresenta uma maior realidade fisiológica e uma melhor capacidade preditiva para fármacos com uma marcada fase de distribuição, como é o caso da vancomicina. A sua correta utilização supõe a disponibilidade de maior informação experimental, sendo também necessária a adequada seleção dos tempos de amostragem que permitam caracterizar as fases de disposição lenta e rápida. Se não se dispõe de dados suficientes e se opta por assumir o modelo mais simples, é necessário considerar à priori os possíveis erros, tanto nos parâmetros como nas recomendações posológicas subsequentes que se derivam deste (infra-estimação de concentrações máximas ou supra-estimação da clearance). Deve assinalar-se que o uso de métodos bayesianos na monitorização tem flexibilizado consideravelmente a seleção do modelo cinético, ao diminuir as necessidades de informação experimental e de critérios estritos em tempos de amostragem. Na atualidade os dados são geralmente interpretados com ajuda de programas informáticos de Farmacocinética Clínica, que incluem diferentes modelos farmacocinéticos. Quando o parâmetro

8 monitorizado é a AUC, a estimação pode ser realizada por técnicas independentes do modelo (regra dos trapézios ou log-trapezoidal), incluídas em alguns destes programas. A utilização deste modelos simples e a seleção previa de tempos de amostragem permite, a partir de poucos dados de concentração, a estimação dos parâmetros cinéticos relevantes e/ou das necessidades individuais de dosagem tanto após administração de doses iniciais como em situações de equilíbrio. As equações então mais utilizadas na monitorização, correspondentes ao modelo monocompartimental são: É também possível calcular a dose de manutenção (D) de um fármaco que determina uma concentração média desejada no equilíbrio (C cc ) a partir de um único dado de concentração sérica obtido depois da administração da primeira dose (D 1 ) a um tempo previamente selecionado (C 1 t*). A base matemática deste cálculo é a relação existente, para fármacos com cinética linear, entre a concentração média no equilíbrio (C cc ) e a concentração a um tempo t*, na fase terminal de eliminação, depois da administração de uma dose inicial (C 1 t*), que se expressa através da seguinte equação: (17.1) Reordenando: (17.2) Onde O método assume que o termo Ø se mantém constante para a ampla gama de valores que K el pode adotar numa população, o qual é válido sempre e quando t* corresponde à média da distribuição 1/K el na dita população e Ø calcula-se assim a partir do valor médio. Se a informação disponível de concentrações séricas na fase terminal de eliminação após administração da primeira dose for maior (2 ou 3 concentrações) é possível a estimação das necessidades de dosagem a partir de métodos gráficos sensíveis.

9 A obtenção dos dados de concentração na fase terminal de eliminação e ao mesmo tempo dentro do intervalo, depois da administração da primeira e segunda dose, como se observa na figura seguinte, possibilita assim mesmo, a estimação de parâmetros e individualização posológica no início do tratamento. Quando as concentrações determinadas correspondem à situação de estado de equilíbrio estacionário, os cálculos farmacocinéticos são mais sensíveis de realizar, especialmente se o único dado de concentração for representativo ou corresponde à concentração média (C cc ). Neste caso, as necessidades individuais de dosagem podem estabelecer-se por uma simples regra de proporcionalidade baseada na relação definida pela seguinte equação que permite estimar a depuração do fármaco (Cl): (17.3) A disponibilidade de um ou mais dados de concentração no equilíbrio correspondentes a concentrações máximas, mínimas ou a outros valores distintos a C cc dificulta notavelmente a estimação de parâmetros cinéticos e a resolução do cálculo da dose. No entanto, é possível que se obtenha pelo menos dois dados de concentrações dentro do mesmo intervalo posológico, tal como se especifica na situação de não equilíbrio. A resolução das equações correspondentes tanto depois das primeiras doses como no equilíbrio para fármacos com cinética não linear, é problemática a partir de um único dado de concentração sérica. No equilíbrio, a relação entre a velocidade de administração e as concentrações alcançadas para um fármaco deste tipo (equação 17.4), sendo necessária a estimação individual de dois parâmetros (V max e K m ) para a determinação da posologia correta. (17.4) Métodos de Ajuste de Dados Na prática clínica a caracterização dos parâmetros cinéticos individuais realiza-se ajustando os dados experimentais de concentração-tempo, disponíveis por paciente, às equações matemáticas dependentes do modelo cinético utilizado mediante diversas técnicas de ajuste de dados. Regressão Linear A análise da regressão consiste em ajustar uma série de dados experimentais a uma equação regida por parâmetros únicos, com o fim de predizer os valores que tomará a variável dependente em função da variável independente. Quando as variáveis se relacionam mediante a equação de uma linha reta, fala-se de análise de regressão linear. Este método tem sido amplamente usado devido à facilidade para linearizar as equações farmacocinéticas mediante transformações logarítmicas. Esta técnica pretende ajustar uma série de dados experimentais (concentração-tempo) a uma equação farmacocinética, regida por parâmetros únicos, com a finalidade de encontrar os parâmetros que fazem o mínimo valor do somatório (SS), denominado habitualmente soma de quadrados: n - número de concentrações disponíveis; C i - concentração observada no momento t i ; P m - parâmetros a estimar; f(t,p m ) - a equação linearizada do modelo que se destina a ajustar os dados.

10 Vantagens: Sensibilidade, rapidez e simplicidade de cálculo. Desvantangens: Pode causar erros na estimativa dos parâmetros e precisa da transformação de concentrações nos seus logaritmos correspondentes, não permitindo esta transformação nas variâncias ou erros a elas associados. Os parâmetros têm uma capacidade limitada de previsão para um período determinado e curto tempo, utilizando apenas informações experimentais correspondente a um determinado intervalo posológico, excluindo outros dados experimentais (pré ou pós) disponíveis. No entanto, esta metodologia resulta da grande utilidade na maioria dos casos apresentados na monitorização, bem como em situações onde não há recursos informáticos. Regressão Não Linear Na atualidade empregam-se com mais frequência as técnicas de regressão não linear, cuja diferença fundamental é que não requerem a linearização da equação ou transformação das variáveis originais. Neste caso, utiliza-se a equação correspondente ao modelo sem transformar e o ajuste dos dados realiza-se, igual ao da regressão linear, por mínimos quadrados de acordo com a seguinte equação: O termo W i é um fator de ponderação estatística que considera os diferentes graus de incerteza ou erro dos dados experimentais e determinam a sua maior ou menor influência no ajuste. Para o ajuste das funções utilizam-se algoritmos, que partindo de um valor inicial dos parâmetros (estimativas inicias), os vão modificando até encontrar aqueles valores que tornam mínimo o valor da soma de quadrados. Podem utilizar-se algoritmos de pesquisa direta que conseguem uma boa estimação mesmo que as estimativas iniciais estejam muito afastadas das reais, ou algoritmos de gradiente, mais precisos mas mais sensíveis a erros nos valores das estimativas iniciais (também proporcionam informação sobre a fiabilidade dos parâmetros estimados, ao incorporar erros de estimação). As técnicas de regressão não linear permitem usar equações mais complexas, utilizar toda a informação disponível de concentrações ao longo do tempo e introduzir nas mesmas, determinadas variáveis clínicas relacionadas com os parâmetros (ex: peso, clearance de creatinina), fazendo com que a sua capacidade preditiva seja maior. A estimação dos parâmetros apenas considera a informação experimental obtida no paciente. Inconveniente: Requer um número mínimo de dados superior ao número de parâmetros a estimar. Na prática clínica, o número de dados de concentração disponíveis pode ser insuficiente para caracterizar corretamente os parâmetros farmacocinéticos mediante este método de regressão. Estimação Bayesiana Uma técnica alternativa e de utilização crescente em monitorização que tem como vantagem a melhoria na estimação dos parâmetros farmacocinéticos do doente. A sua particularidade é a incorporação no ajuste de dados ao modelo proposto, a informação experimental obtida no indivíduo e a informação conhecida à priori sobre o comportamento cinético do fármaco numa população com características fisiopatológicas semelhantes ao do doente tratado (informação populacional).

11 No desenvolvimento de um regime posológico: 1. é avaliado o historial médico do doente 2. uso da média ou parâmetros farmacocinéticos populacionais apropriados à condição do doente dose inicial. 3. obtidas as concentrações no plasma ou soro avaliar a dosagem adequada. Processo de feedback e permite o reajuste de certos parâmetros. A aplicação da estimação bayesiana exige dispor de informação sobre a farmacocinética na população de estudo. Os parâmetros populacionais necessários para a sua implementação num algoritmo bayesiano são de três tipos: 1. Parâmetros de Efeitos Fixos, que quantificam o comportamento cinético médio da população e as relações entre diferentes variáveis fisiopatológicas (idade, clearance de creatinina, sexo) e os parâmetros farmacocinéticos (P i ); 2. Parâmetros de Efeitos Aleatórios Interindividuais, que quantificam a magnitude da variabilidade interindividual de cada um dos parâmetros farmacocinéticos do modelo ao qual se ajusta o fármaco (ω 2 P i ); 3. Parâmetros de Efeitos Aleatórios Residuais, que quantificam a magnitude da variabilidade residual, a qual influencia fundamentalmente a variabilidade intraindividual e o erro analítico das determinações (σ 2 C i ). A estimação individualizada dos parâmetros mediante esta técnica é similar à empregada na regressão não linear. Neste caso, a soma de quadrados inclui um termo adicional que avalia as diferenças entres os parâmetros estimados no paciente, a partir das suas concentrações séricas, e os parâmetros previstos considerando a população à qual pertence o paciente, adotando então a seguinte equação: Deduz-se que: P - número de parâmetros a estimar P i - valores médios populacionais dos parâmetros farmacocinéticos P j - parâmetros farmacocinéticos estimados no indivíduo σ 2 pi - variância interindividual dos parâmetros na população n - número de concentrações conhecidas no individuo C i - valores observados das concentrações f(p,t) - valores de concentração prevista de acordo com o modelo cinético proposto σ 2 Ci - variância residual das concentrações observadas.

12 Quando a informação individual de concentrações é alta, o primeiro termo do somatório perde influência na estimação dos parâmetros e o método se assemelha a uma regressão não linear. Quando se dispõe de uma informação experimental limitada, a influência dos parâmetros de população no ajuste é grande, evitando assim obter valores de parâmetros individuais muito diferentes aos previstos de acordo com as suas características fisiopatológicas (ex: 500 ml/min de clearance frente a um valor populacional de 100±20 ml/min). O valor da variância dos parâmetros limita a faixa de valores que os parâmetros estimados podem apresentar, de modo que quanto menor for a variância, menor será a amplitude da faixa ao redor do valor médio que podem tomar os parâmetros individuais. O valor da variância das concentrações determina a contribuição das mesmas na estimação dos parâmetros. Assim, quanto menor for esta variância maior será a contribuição das concentrações na estimação dos parâmetros e vice-versa. Os algoritmos bayesianos mais a utilizados estão baseados em parâmetros de população obtidos a partir de métodos paramétricos (ex: NON-MEM), que assumem uma distribuição conhecida para os parâmetros cinéticos do modelo (normal ou logaritmo normal), de forma que os parâmetros populacionais estão caracterizados por valores únicos (média, variância). Assumir este tipo de distribuição pode supor a inclusão de erros na estimação de parâmetros, especialmente se a elevada variabilidade que apresentam pode ser atribuída a sub-populações diferentes (ex: metabolizadores eficientes e deficientes). Alternativamente, foi proposto o uso de parâmetros de população estimados com métodos não paramétricos, que não assume uma distribuição conhecida. Neste caso obtêm-se múltiplos conjuntos de estimativas dos parâmetros na população, associados cada um à sua probabilidade. A representação de um modelo deste tipo, conhecido como modelo múltiplo (MM), por suas múltiplas soluções, aplicado à vancomicina. Limitações: a sua dificuldade de incorporação nos programas de Farmacocinética Clínica habituais, onde se incorporam valores médios e variabilidades dos parâmetros farmacocinéticos. Vantagens: Informação experimental mínima. Teoricamente o número de amostras necessário será menor que o necessário para estimar os parâmetros farmacocinéticos individuais mediante regressão não linear (n>1). Isto pode contribuir para melhorar a relação custo-efetividade da monitorização. No entanto, é requerida a sua confirmação mediante estudos clínicos que o demonstrem para cada fármaco e sub-população em particular; Flexibilidade em tempos de amostragem. A seleção de tempos de amostragem é menos crítica quando se utilizam métodos bayesianos, devido à maior contribuição dos parâmetros da população na estimação, especialmente quando o número de concentrações obtidas no paciente é mínimo (1 ou 2 dados). Esta vantagem adquire especial importância no contexto clínico, já que para muitos fármacos o tempo ótimo de amostra pode não corresponder com o mais adequado para o tratamento do paciente; Versatilidade de modelos farmacocinéticos. Embora os fármacos monitorizados habitualmente tenda a ajustar-se a modelos simples, como o mono ou bicompartimental, as técnicas bayesianas tem mostrado a sua utilidade para modelos mais complexos como o tricompartimental. A utilização de modelos não lineares e de concentrações em situação de não equilíbrio podem ser contemplados por esta técnica; Consistência nos resultados. A estimação bayesiana evita obter parâmetros muito afastados da margem de variação dos parâmetros populacionais, minimizando, entre outros, os riscos inerentes à técnica analítica e

13 erros de medicação. Proporcionam, além disso, recomendações de dosagem consistentes, vantagem importante quando os programas de monitorização implicam a participação de pessoas diferentes. Limitações: Complexidade de cálculo. A aproximação bayesiana, do ponto de vista metodológico, é complexa e requer um software específico. No entanto, têm sido desenvolvidos numerosos programas de utilização fácil que realizam este tipo de estimação; Fiabilidade dos parâmetros de população. Uma seleção inadequada da informação populacional ou uma caracterização incorreta da mesma, influenciam notavelmente na fiabilidade e capacidade preditiva dos métodos bayesianos, especialmente se a informação individual é limitada. Embora idealmente o paciente deva ser representativo do grupo de população, em muitas ocasiões utilizam-se parâmetros populacionais, obtidos de fontes bibliográficas, que podem não corresponder com o paciente monitorizado. A ausência de informação populacional limita a utilização desta estratégia para novos fármacos ou para populações específicas como pediatria, geriatria, pacientes críticos, etc. Assim, a estimativa individual de parâmetros cinéticos e a correção posológica na função dos mesmos, pode ser relativamente fácil ou complexa dependendo da quantidade de informação experimental obtida e das suposições farmacocinéticas realizadas (modelo, tempos de amostragem, etc.). No entanto, na atualidade existem diversos programas informáticos que não só facilitam estes cálculos, mas também permitem ao utilizador o desenho dos seus próprios modelos de equações, a utilização de toda a informação de concentrações obtida no doente ao longo do tratamento e resolver o problema da estimação de parâmetros de forma relativamente simples. Exemplo: Depois de diagnosticar um doente, o médico deu-lhe uma probabilidade de 0,4 de ter uma doença. Pediu então um teste laboratorial. Um valor positivo do teste de laboratório teve uma probabilidade de 0,8 de forma positiva a identificação da doença em doentes com a doença (verdadeiro positivo) e uma probabilidade de 0.1 de identificação positiva da doença em indivíduos sem a doença (falsos positivos). A partir da informação prévia (diagnóstico médico) e os dados atuais do doente específico (teste de laboratório), qual é a probabilidade posterior do doente ter a doença usando o método Bayesiano?

14 SOLUÇÃO: A probabilidade de o doente atualmente ter a doença pode ser melhor avaliada incluindo os resultados de laboratório. Para este mesmo doente, a probabilidade de um teste laboratorial ser positivo é de 0,8 para a deteção da doença em doentes positivos (com a doença) e a probabilidade de 0,1 em doentes negativos (sem doença) é igual a uma proporção de 0.8/0.1 ou 8 / 1. Esta proporção é conhecida como a razão de verossimilhança. Combinando com a probabilidade anterior de dois terços, a razão de probabilidade posterior é O teste de laboratório que estima a razão de verossimilhança e da avaliação do diagnóstico preliminar são ambos usados na determinação da probabilidade posterior. Os resultados destes cálculos mostram que, com um diagnóstico positivo por parte do médico e um valor positivo para o teste de laboratório, a probabilidade de que o doente tem a doença, na verdade, é de 84,2%. A teoria da probabilidade Bayesiana quando aplicada a dose de um fármaco envolve um determinado parâmetro farmacocinético (P) e de concentração plasmática ou sérica de fármacos (C), conforme mostrado na Equação A probabilidade de um doente com um determinado parâmetro farmacocinético P, tendo em conta a concentração medida, se Prob (P / C): Método adaptativo ou doseamento com feedback: No doseamento de fármacos com janelas terapêuticas estreitas, a dose inicial é calculada com base na média dos parâmetros farmacocinéticos da população. Depois de administrada a dose, obtêm-se as concentrações plasmáticas do fármaco do doente. Quantas mais amostras de sangue do paciente houver, mais seguro será o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos individuais. A esta aproximação denominou-se método adaptativo Bayesiano com feedback, quando se utiliza o algoritmo dos quadrados mínimos (software). O objetivo dos logaritmos é estimar parâmetros com menor falsidade e boa previsão. A vantagem do método de Bayesiana é a capacidade de incorporar informação conhecida no programa, para que assim a procura de parâmetros farmacocinéticos seja mais eficiente e precisa. Método com aproximação de Bayesiana incorporado com método regular dos quadrados mínimos, OBJOLS: Este método não é adequado quando a informação é escassa, mas é útil quando estão disponíveis suficientes informações e boas estimações iniciais. Estimador de Bayes Quando o parâmetro farmacocinético P é estimado a partir de uma concentração plasmática (C i ), tendo diversas fontes de erro com diferente variância, o método regular dos quadrados mínimos não é adequado.

15 A variação intersujeito, variância intrasujeito e o erro aleatório devem ser minimizados de modo a permitirem uma eficiente estimação. A função do peso dos quadrados mínimos permite minimizar o desvio dos quadrados (1ª parte da equação) e o desvio dos quadrados dos parâmetros da população (2ª parte da equação). n - número de dados da concentração plasmática do fármaco; C i concentração; ^C i - concentração estimada; σ 2 - variância do erro aleatório; P k - parâmetros da população; ^P k - parâmetro estimado para a população; ω 2 - variância do erro. Ao comparar a eficácia do método de Bayesiano com outros métodos de dosagem de fármacos, verificouse, que na presença de vários níveis de erro, o método de Bayesiano demonstrou uma maior eficácia de estimação. O sucesso deve-se a habilidade do algoritmo de minimizar os erros dos mínimos quadrados. Numa situação onde existem várias probabilidades de erro, a aproximação de Bayesiano parece adequada, porque utiliza a informação prévia. PROGRAMAS INFORMÁTICOS Ocorreu o desenvolvimento de programas informáticos desenhados especificamente para a monitorização de fármacos. Os programas disponíveis apresentam diferentes prestações no que diz respeito a considerações farmacocinéticas subjacentes, lista de fármacos disponíveis, complexidade de manuseamento, necessidade de hardware ou características do software. O objetivo geral é ajudar o clínico no desenho de regimes de dosagem individualizados e facilitar a automatização de funções num serviço de monitorização de fármacos. Estes programas utilizam os critérios gerais de interpretação farmacocinética, aplicando os modelos e equações que mais se ajustam às características de cada fármaco ou permitindo a sua seleção para o utilizador. Consideram as diferentes técnicas (regressão linear, não linear ou estimativa bayesiana) utilizadas e possibilitam a utilização tanto de parâmetros cinéticos individualmente estimados como populações, na individualização posológica. Permitem fazer simulações de distintos regimes de dosagem para um doente concreto e análise da história de dosagem real do doente no que diz respeito às concentrações séricas nele obtidas. No entanto, a sua exige o conhecimento prévio dos critérios farmacocinéticos implícitos, com o objetivo de assegurar a correta interpretação dos resultados obtidos na sua utilização. Assim, o cálculo farmacocinético

16 constitui apenas um aspeto parcial da interpretação de concentrações séricas, que devem ser consideradas sempre dentro do contexto clínico do doente e dos sinais de eficácia e/ou toxicidade. BENEFÍCIOS CLÍNICOS DA MONITORIZAÇÃO A utilização das concentrações séricas de fármacos constitui um aspeto habitual no controlo de certos tratamentos farmacológicos, podendo ser considerada um componente essencial da terapêutica. permitiu demonstrar os principais benefícios clínicos derivados da monitorização. Benefícios diretos O objetivo da monitorização é o desenho de critérios de dosagem individualizados que determinam a máxima eficácia no menor tempo possível e com o mínimo risco de toxicidade, centrando-se no melhor tratamento possível para o doente. Deve assinalar-se que a monitorização permite a supressão de determinados incertezas clínicas como a ausência de resposta, compliance, suspeita de intoxicação, presença de efeitos adversos, etc. Como consequência de tudo isto, utilizada adequadamente, a monitorização determina uma série de benefícios diretos fáceis de identificar e quantificar. Entre os benefícios diretos temos: Redução do tempo de internamento hospitalar; Diminuição dos efeitos adversos; Diminuição dos custos derivados dos mesmos; Melhores resultados terapêuticos (aumento da sobrevivência, diminuição da mortalidade morbilidade, melhores taxas de cura, menor duração da terapia, simplificação do tratamento, menor número de reincidências); Redução dos custos do tratamento (menor tempo de tratamento, diminuição da quantidade e/ou número de doses, alterações na via de administração, supressão de fármacos ineficazes, redução de amostras incorretamente obtidas, etc.). Porém, existem muito poucos que, prospectivamente e com um desenho correto, tenham demonstrado que os benefícios clínicos derivados da monitorização superam os custos desta estratégia. Assim, os escassos dados relativos à relação custo-benefício ou custo-efetividade da monitorização, constituem a chave fundamental de crescente ceticismo existente na atualidade sobre a utilização clínica da monitorização. Benefícios indiretos Enquanto que parece evidente que a monitorização supõe uma notável melhoria na terapia individual, a sua importância pode ver-se reduzida se se considerar que apenas afeta determinados doentes tratados com um número reduzido de fármacos. Assim, é importante considerar os benefícios clínicos indiretos que podem afetar outros doentes ou terceiras pessoas e inclusive fármacos que não são habitualmente monitorizados. Contribuição na educação sanitária que afeta todas as pessoas envolvidas no processo. Não supõe apenas um menor conhecimento, em geral, da farmacocinética e dos fatores que afetam a eficácia-toxicidade dos fármacos, mas também melhora os hábitos terapêuticos do clínico ou a melhor compliance do doente. Compilação de dados farmacocinéticos-farmacodinâmicos que permitem em muitos casos a realização de trabalhos de investigação clínica. Assim, a utilização de determinadas metodologias permite aproveitar esta informação para a caracterização de parâmetros populacionais, o desenho de regimes de dosagem a priori em função das características dos doentes e a identificação de populações de risco nas quais a monitorização pode ser mais necessária.

17 A prática da monitorização implica uma série de custos que também podem ser considerados diretos e indiretos. o Custos diretos: custo tanto das extrações como de determinações analíticas e custos atribuídos ao tempo empregue por todo o pessoal envolvido no processo. o Custos indiretos: risco de ineficácia e toxicidade por utilização inadequada das concentrações e custos associados ao aumento do tempo de internamento ou na dose e/ou frequência de administração. O quadro seguinte expõe os principais aspetos que condicionam a relação custo-efetividade da monitorização: 3. Perceber os conceitos subjacentes à realização de estudos de biodisponibilidade/bioequivalência e o seu interesse dos pontos de vista científico e regulamentar. INTRODUÇÃO Medicamento de várias origens (medicamento genérico) - medicamento que contém a mesma substância ativa na mesma forma de dosagem farmacêutica e é comercializado por mais de um fabricante de produtos farmacêuticos. Medicamentos de fonte única - medicamentos para os quais a patente ainda não tenha expirado ou tenha determinadas exclusividades, de modo que apenas um fabricante o pode fazer. são geralmente medicamentos de marca (inovadores). Após a patente e outras exclusividades para o medicamento de marca expirarem, uma empresa farmacêutica pode fabricar um medicamento genérico que pode ser substituído pelo medicamento de marca. O fabricante de medicamentos genéricos deve demonstrar que o medicamento genérico é bioequivalente e terapeuticamente equivalente ao medicamento de marca. Para facilitar as decisões de seleção de medicamentos e substituição do produto genérico do fármaco, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) publica anualmente o Orange Book. Este identifica medicamentos aprovados com base na segurança e eficácia pelo FDA e contém avaliações de equivalência terapêutica aprovadas para a prescrição de produtos de várias origens. Estas avaliações servem como informação pública e conselhos para as agências estaduais de saúde, médicos e farmacêuticos para promover a educação pública na área de seleção do medicamento e promover a contenção dos custos dos cuidados de saúde. DEFINIÇÕES Biodisponibilidade - é a taxa e a extensão pela qual o princípio ativo ou fração ativa é absorvida e se torna disponível no local da ação. Para medicamentos que não se destinem a ser absorvidos pela corrente sanguínea, a biodisponibilidade pode ser avaliada por medidas destinadas a refletir a taxa e a extensão pela qual o princípio ou fração ativa se torna disponível no local da ação. Requisitos de Bioequivalência - os requisitos impostos pelo FDA para o testes in vitro e/ou testes in vivo de medicamentos específicos. Medicamentos Bioequivalentes - descreve equivalentes farmacêuticos ou produtos alternativos que exibem biodisponibilidade comparável, quando estudados sob condições experimentais similares. Para os medicamentos absorvidos sistemicamente, o teste (genérico) e referência (de marca) são considerados bioequivalentes se:

18 (1) a taxa e a extensão da absorção do fármaco teste não mostra uma diferença significativa da taxa e extensão da absorção do fármaco de referência, quando administrados na mesma dose molar da substância terapêutica sob condições experimentais similares, numa dose única ou doses múltiplas; (2) a extensão da absorção do fármaco em estudo não mostra uma diferença significativa na extensão de absorção do fármaco de referência, quando administrados na mesma dose molar da substância terapêutica sob condições experimentais similares, numa dose única ou doses múltiplas e a diferença entre o fármaco de referência da taxa de absorção do fármaco é intencional, é refletida na sua rotulagem proposta, não é essencial para atingir concentrações efetivas de fármaco no corpo em uso crónico e é considerado medicamente insignificante para o fármaco. Quando os métodos acima não são aplicáveis (por exemplo, para medicamentos que não se destinem a ser absorvidos pela corrente sanguínea), outros métodos de ensaio in vitro ou in vivo para demonstrar a bioequivalência podem ser apropriados. Bioequivalência às vezes pode ser demonstrada usando um padrão de bioequivalência in vitro, especialmente quando o teste in vitro tem sido correlacionado com dados humanos de biodisponibilidade in vivo. Noutras situações, a bioequivalência pode ser demonstrada através de ensaios clínicos comparativos ou estudos de farmacodinâmicos. Medicamentos bioequivalentes podem conter diferentes ingredientes inativos, desde que o fabricante identifique as diferenças e forneça informações para que as diferenças não afetem a segurança ou eficácia do produto. Marca nome comercial do medicamento. Este nome é de propriedade privada do fabricante ou distribuidor e é usado para distinguir o medicamento específico de produtos concorrentes (por exemplo, Tylenol, McNeil Laboratories). Nome Químico - nome utilizado pelos químicos orgânicos para indicar a estrutura química do fármaco (por exemplo, N-acetil-p-aminofenol). Abbreviated New Drug Application (ANDA) - os fabricantes de fármacos devem apresentar um ANDA para a aprovação para comercializar um medicamento genérico. O fabricante de genéricos não necessita de realizar de estudos de eficácia clínica ou estudos toxicológicos não-clínicos para a ANDA. Medicamento - forma de dosagem final (por exemplo, comprimidos, cápsulas ou solução) que contém o princípio ativo do fármaco, em geral, mas não necessariamente, em associação com os ingredientes inativos. Seleção do medicamento - processo de escolha ou seleção do medicamento na forma de dosagem especifica. Substância do Fármaco - é o ingrediente farmacêutico ativo (API) ou componente do medicamento que envolve a atividade farmacodinâmica. Equivalência - relação em termos de biodisponibilidade, resposta terapêutica ou um conjunto de padrões estabelecidos de um medicamento para outro. Nome genérico - nome estabelecido, não-proprietário ou nome comum do fármaco ativo de um medicamento (por exemplo, acetominofeno). Substituição Genérica - processo de distribuição de uma marca diferente ou um medicamento sem marca, em substituição do medicamento prescrito. O medicamento substituído contém o mesmo princípio ativo ou fração terapêutica ativa como o mesmo sal ou éster da mesma forma farmacêutica, mas é feita por um fabricante diferente. Por exemplo, uma prescrição da marca Motrin do ibuprofeno pode ser dispensado pelo farmacêutico como marca Advil de ibuprofeno ou como ibuprofeno genéricos sem marca, se a substituição de genéricos é permitida e desejada pelo médico. Alternativas Farmacêuticas - medicamentos que contenham as mesmas frações ativas terapêuticas, mas com diferentes sais, ésteres, ou complexos. Por exemplo, o fosfato de tetraciclina ou equivalente cloridrato de tetraciclina de 250 mg de tetraciclina base são consideradas alternativas farmacêuticas. Diferentes formas de dosagem e a intensidade dentro de uma linha de produtos por um único fabricante são alternativas