Modelo Matemático Aplicado para Imunologia de HIV 1

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1 TEMA Tend. Mat. Apl. Compt., 7, No. 2 (2006, c Uma Plicação da Sociedade Brasileira de Matemática Aplicada e Comptacional. Modelo Matemático Aplicado para Imnologia de HIV 1 G.I. POLI 2, H.M. YANG 3, Departamento de Matemática Aplicada, Institto de Matemática, Estatística e Comptação Científica, UNICAMP e La Epifisma, Cx.P. 6065, Campinas, SP, Brasil. Resmo. Neste traalho desenvolvemos e analisamos m modelo simples qe descreve a interação do vírs HIV com o sistema imnológico (SI. O modelo considera apenas a ação de anticorpos para netralizar vírs HIV circlante no sange. Otendo-se o valor de ifrcação, discte-se a possiilidade de SI eliminar HIV circlante. 1. Introdção O estdo e a compreensão do sistema imnológico foram implsionados extraordinariamente drante as das últimas décadas como parte essencial do esforço de pesqisa sore AIDS. O conhecimento resltante, todavia, deverá ter m impacto mito mais arangente, em particlar, e de maneira especial, no aperfeiçoamento das estratégias de tratamento e prevenção de doenças infecciosas estdadas pela epidemiologia. Os modelos matemáticos têm sido sados com astante scesso para descrever a transmissão de micro o macro-parasitas 1] 2] 3] 4]. A tilização de modelos matemáticos e estatísticos em fenômenos io-médicos tem como finalidade principal ajdar na compreensão dos mecanismos de propagação 7] 6]. Neste sentido, é preciso analisar o sistema de eqações resltante da modelagem matemática tanto estático (estailidade dos pontos de eqilírio como dinamicamente (trajetórias do sistema. Uma vez tendo demonstrado qe o modelo proposto descreve com certo realismo o fenômeno iológico, o mesmo pode vir a nortear pesqisas posteriores. A síndrome de imnodeficiência adqirida (AIDS é ma das doenças infecciosas qe mais mata no mndo, em especial adltos jovens. Segndo dados da Organização Mndial de Saúde (OMS, 40 milhões de pessoas são infectadas. A AIDS não tem cra e já mato cerca de 20 milhões de pessoas desde o início da epidemia. Em geral a incidência de AIDS é mais intensa em regiões onde a infra-estrtra para prevenção e tratamento é mito limitada. A doença é casada pelo vírs HIV (vírs da imnodeficiência hmana, qe ataca as céllas do sistema imnológico, impedindo ma resposta adeqada a m ataqe externo como, por exemplo, actérias e 1 Apoio financeiro Fapesp (Projeto temático e CNPq (Edital BIC e Edital Universal 2 Bolsista BIC (poli@ime.nicamp.r 3 Bolsista CNPq (hynyang@ime.nicamp.r

2 328 Poli e Yang otros vírs. Com a progressão da doença, o organismo torna-se mais sscetível às doenças oportnistas, fazendo com qe o indivído morra devido a essas infecções secndárias. O HIV sofre algmas modificações genéticas, desde qe passo do macaco para o homem, formando diferentes stipos de vírs. O HIV1 é o casador da epidemia mndial de AIDS e pode ser dividido em três grpos: M, O e N. O grpo M é o mais andante no mndo e evoli geneticamente para formar stipos qe vão de A a J. No Brasil, encontramos o stipo B como predominante (80% das infecções, segidos dos stipos F e C (com maior prevalência na região Sl do Brasil. O HIV2 ocorre na África Ssaariana, região onde a doença evoli mais rapidamente. O sistema imnológico é dividido em dois sistemas principais: o primeiro é o sistema imnológico inato inato no sentido de qe o corpo nasce com a hailidade de reconhecer certos micróios imediatamente e destri-los, e o segndo é o sistema imnológico adaptativo, no qal os anticorpos ocpam m papel fndamental. O sistema imnológico inato pode destrir mitos patógenos no primeiro encontro, porém a imnidade inata não pode proteger contra todas as infecções. Aqeles micróios qe se desenvolvem mito rapidamente não podem ser comatidos nicamente pelas defesas inatas do organismo, as qais, comparativamente, desenvolvem-se lentamente. O sistema imnológico adaptativo hailita o organismo a reconhecer e a responder contra qalqer tipo de micróio, mesmo qe nnca tenha tido contato prévio. Este sistema compreende dois tipos de respostas: ma, dita imnidade hmoral e a otra, imnidade cellar. A primeira ocorre através da ação de anticorpos, os qais são prodzidos por linfócitos denominados céllas B, as qais são formadas na medla óssea (one marrow e é particlarmente importante no comate a patógenos circlantes na corrente sangüínea. A segnda envolve linfócitos qe se originam no timo e por isso são chamados de céllas T. Estas são divididas em dois tipos, as céllas T CD4 e T CD8, estas últimas sendo chamadas de céllas T citotóxicas por destrirem céllas infectadas. As céllas T citotóxicas são fndamentais para comater infecções virais. A infecção com vírs HIV reslta em ma evolção característica no indivído. A ma fase inicial de elevada viremia, qe compreende os primeiros seis meses após a infecção, sege-se fase assintomática, de aixa virema, qe dra algns anos. Finalmente, com o vírs consegindo vencer o sistema imnológico, manifesta-se o comprometimento da resposta imnológica. Para estdar a ação de sistema imnológico, desenvolve-se m modelo matemático considerando apenas a ação de anticorpos para netralizar vírs HIV circlante no sange. A análise do modelo em eqilírio estacionário fornece dois pontos, cjas estailidades são determinadas por m parâmetro de ifrcação. Na secção 2 propomos e estdamos m modelo matemático, com discssão e conclsão dadas na secção Modelo Matemático Neste traalho procramos desenvolver e analisar m modelo simples qe descreve a interação do vírs HIV com as céllas do sistema imnológico. Qando m indivído é infectado por vírs HIV em concentração acima da qe o sistema inato

3 Modelo Matemático de Imnologia de HIV 329 possa controlar, ocorre a disseminação na corrente sangüínea, onde tamém circlam os linfócitos. Em especial os linfócitos T-CD4 têm na sa sperfície receptores para HIV, pelos qais o vírs penetra no interior da célla. Dentro da célla ocorre a mltiplicação do vírs, e conseqente lieração com morte cellar. Mas o sistema imnológico responde a essa infecção, em qe céllas T-CD4 são estimladas por céllas apresentadoras de antígenos qe, por sa vez, ativam as céllas B. Essas céllas plasmas diferenciam-se e se proliferam, prodzindo e lierando anticorpos na corrente sangüínea qe netralizam vírs HIV circlantes. O prolema da infecção por HIV é jstamente o alvo do vírs ser a célla qe axilia na ativação tanto de céllas B para prodzir anticorpos qanto de céllas T-CD8 responsáveis pela destrição de céllas infectadas. O modelo qe desenvolvemos estda apenas a destrição de vírs HIV circlantes na corrente sangüínea pela ação de anticorpos. A prodção de anticorpos por parte das céllas B ativadas é considerada indiretamente, isto é, a prodção depende de céllas T-CD4 qe ativam as céllas B. As céllas T-CD4 qando infectadas tornamse fáricas de prodção de vírs HIV, qe são lierados na corrente sangüínea com a morte cellar. Não consideramos nenhm tipo de tratamente. Assim, o modelo considera apenas concentração de vírs HIV na corrente sangüínea, e poplações de céllas T-CD4 não infectadas responsáveis pela ativação na prodção de anticorpos por céllas B, e de céllas T-CD4 infectadas por vírs HIV. A dinâmica da interação entre céllas do sistema imnológico com o vírs de HIV considera as segintes poplações: 1. v(t, número de vírs livres no instante de tempo t, 2. y(t, número de céllas sscetíveis o não infectadas do sistema imnológico no instante de tempo t, e 3. z(t, número de céllas infectadas no instante de tempo t. A interação entre céllas do sistema imnológico com vírs é descrito pelos segintes parâmetros do modelo: 1., taxa de replicação defeitosa do vírs, 2. a, qantidade de vírs lierada pelas céllas T-CD4 infectadas qando morrem, 3., taxa de mortalidade natral das céllas T-CD4 (y e z, 4. γ, taxa de eliminação de vírs circlante por anticorpos prodzidos pelas céllas B, ativadas pelas céllas T-CD4, 5. 1, taxa de mortalidade adicional de céllas T-CD4 infectadas pelo vírs, 6. α, taxa de prodção das céllas T-CD4 sscetíveis, e 7. β, taxa pela qal as céllas T-CD4 sscetíveis são infectadas, atráves do contato com o vírs.

4 330 Poli e Yang O modelo spõe-se qe: (i O vírs cresce a ma taxa proporcional ao número de novos vírs replicados no interior das céllas: a( + 1 z. (ii As céllas não infectadas do sistema imnológico decrescem por dois motivos: (ii.1 Por morte natral, a ma taxa proporcional ao número de céllas y: y. (ii.2 Pela infeção casada pelo vírs, o seja, a ma taxa proporcional ao prodto de densidades das céllas T e dos vírs livres no organismo: βyv. (iii As céllas infectadas crescem à mesma taxa com a qal as céllas não infectadas decrescem: βvy. Para o encontro entre vírs e céllas e conseqente infecção, tiliza-se a lei da ação das massas. (iv As céllas infectadas decrescem a ma taxa proporcional a z: ( + 1 z. Assim a dinâmica entre o vírs e o sistema imnológico pode ser representada pelo sistema de eqações diferenciais ordinárias dv dt = a( + 1z γyv v dy dt = α y βvy (2.1 dz dt = βvy z 1z. O sistema dinâmico (2.1 apresenta dois pontos de eqilírio. O primeiro ponto analisado é o ponto trivial P 0, com as coordenadas dadas pelos valores v = 0 y = α (2.2 z = 0. Esse ponto representa a asência (sem contato com vírs o infecção deelada de vírs, e a poplação consiste apenas de céllas T-CD4 sscetíveis. A estailidade do eqilírio trivial P 0 é determinada pelos atovalores associados à matriz Jacoiana (linearização do sistema dinâmico em torno do valor de eqilírio J calclada com as coordenadas dadas em (2.2, dada por J = ( + αγ 0 a( + 1 βα 0 βα 0 ( + 1 Os atovalores são as solções da eqação característica det(j Iλ = 0, onde I é a matriz identidade 3 3. Calclando o polinômio característico, temos: ( λ λ 2 + ( + + αγ + 1 λ + ( + 1 aαβ ( ( + αγ 1 + ] 1 = 0. (2.3

5 Modelo Matemático de Imnologia de HIV 331 O valor de m dos atovalores do polinômio é facilmente otido: λ =. Em vez de calclar os valores dos otros dois atovalores associados ao polinômio, tiliza-se o critério de Roth-Hrwitz 5] 8]. Segndo o critério de Roth-Hrwitz, para qe o polinômio de ordem 2, por exemplo, λ 2 + a 1 λ + a 2 = 0, tenha raízes com parte real negativa, devemos ter: a 1 > 0 e a 2 > 0. Se todas as raízes reais forem negativas, o se todas as raízes tiverem parte real negativa, então o ponto de eqilírio é localmente e assintoticamente estável. Aplicando ao polinômio entre colchetes de (2.3 o primeiro critério de Roth- Hrwitz, a 1 > 0, tem-se + + αγ + 1 > 0, qe é sempre satisfeito, pois todas as variáveis do modelo são positivas. Para a segnda condição a 2 > 0, tem-se o ( ( + 1 aαβ ( + αγ γ a + αa > β > 0, Logo, para qe o ponto de eqilírio trivial seja localmente e assintoticamente estável, devemos ter: β < β th γ a + αa, (2.4 onde β th é a taxa de contato limiar entre vírs e céllas T-CD4; e é instável para: β > β th. A interpretação de β th é dada na próxima secção. Os coeficientes de λ do polinômio entre colchetes de (2.3, designados por a 1 e a 2, são tais qe a 2 1 4a 2 > 0. Logo, o eqilírio trivial é classificado como nódlo. Assim, para β < β th, todas as trajetórias aproximam de eqilírio trivial exponencialmente. O segndo ponto de eqilírio do sistema (2.1, o ponto de eqilírio não trivial P, é dado pelos valores: ( v = +aαβ αγ β y = (2.5 z = ( α (aβ γ aβ γ ( Como não tem significado falar em números de vírs e de céllas negativos, para qe o ponto analisado tenha significado iológico, devemos ter:. (v,y,z 0. (2.6

6 332 Poli e Yang Assim, o valor de β em (2.5, para qe condição (2.6 seja satisfeita, deve ser: β β th, onde β th é dada pela eqação (2.4. A estailidade do eqilírio não trivial P é determinada pelos atovalores associados à matriz Jacoiana J calclada com as coordenadas dadas em (2.5, dada por J = ( + γ aβ γ β aβ γ β aβ γ ( γ +aαβ αγ ( β + +aαβ αγ a( + 1 +aαβ αγ ( + 1 0, cjos valores são solções da eqação λ ( α γ (aβ γ + aβ γ ( + 1 α γ (aβ γ + ] λ 2 ] + aβ γ + α(aβ γ λ +( + 1 α (aβ γ] = 0. (2.7 Com respeito ao polinômio (2.3, consegiríamos oter analiticamente os atovalores, porém havíamos aplicado o critério de Roth-Hrwitz de ordem 2. Porém no polinômio acima de terceiro gra, devemos aplicar o critério de Roth-Hrwitz de ordem 3, pois não foi possível oter analiticamente m o mais atovalores. Segndo o critério de Roth-Hrwitz, para qe o polinômio de ordem 3, λ 3 +a 1 λ 2 +a 2 λ+a 3 = 0, tenha todas as raízes com parte real negativa, devemos ter: a 1 > 0, a 3 > 0 e a 1 a 2 > a 3. Aplicando para polinômio (2.7 a primeira condição de Roth-Hrwits, a 1 > 0, tem-se + ( α (aβ γ + γ aβ γ > 0. A eqação acima é satisfeita para β > γ a, qe é a mesma condição para qe y tenha significado iológico. Para a 3 > 0 temos: Como ( + 1 > 0, logo: e otemos: ( + 1 α (aβ γ] > 0. α (aβ γ > 0, β > β th. O último critério de Roth-Hrwitz é dado por a 1 a 2 > a 3. Antes, porém, vamos simplificar o coeficiente a 2 para facilitar as contas. A primeira simplicação consiste em definir aβ γ = x, qe, sstitído em a 2, reslta: ( α ( + 1 x + αx + γ x.

7 Modelo Matemático de Imnologia de HIV 333 Dessa forma a condição a 1 a 2 > a 3 pode ser re-escrito como: + ( γ x + αx ] ( α ( + 1 x + αx + γ ] > ( + 1 (αx. x Expandindo o primeiro memro, temos: ( γ x γ x o, eqivalentemente: αx + γα + 2αx + ( ] αx + αx + 2 γ 2 x 2 + αγ + αγ + α2 x 2 > ( + 1 (αx, ( γ x γ x ] αx + γα + αx + ( αx + + αx + 2 γ 2 x 2 + αγ + αγ + α2 x 2 > 0. O único termo qe possi sinal negativo é o termo em x, x = aβ γ. Logo a 1 a 2 > a 3 é satisfeito com folga se β > γ a, mesmo valor encontrado para a 1 > 0. Conclindo, para qe o ponto não trivial seja estável, devemos ter: β > β th γ a + aα. Oserve qe, se β > β th, então β > γ a é atomaticamente satisfeita. Assim, se o coeficiente independente de λ, a 3, for positivo, então o ponto de eqilírio não trivial é localmente e assintoticamente estável 9]. O eqilírio trivial P 0, dada pelas coordenadas da eqação (2.2, é localmente e assintoticamente estável se β < β th ; e instável se β > β th. Por otro lado, eqilírio não trivial P, dada pelas coordenadas da eqação (2.5, é localmente e assintoticamente estável se β > β th. Assim a ifrcação ocorre no valor β = β th. 3. Discssão e Conclsão A imnologia tem avançado mito na descrição da interação do SI com elementos estranhos qe invadem o organismo. A forma de resposta do organismo varia de acordo com o invasor (parasita. Mesmo dentro da classe de micro-parasitas, a resposta do SI difere em se tratando de actérias, fngos e vírs. Temos como exemplo o vírs HIV qe tem como céllas alvo os linfócitos T-CD4 para se replicar, enqanto o vírs da varicela-zóster aloja-se em céllas dos gânglios dos nervos espinais o cranianos, como ma resposta evasiva a ma ação vigorosa do SI. Neste traalho apresentamos m modelo simples qe descreve a interação do SI com o vírs HIV, em qe o vírs é destrído pelos anticorpos prodzidos pelas céllas B ativadas por céllas T-CD4 ativadas. O resltado do modelo estaelece qe, para β < β th,

8 334 Poli e Yang temos m único ponto de eqilírio, o trivial, qe é estável, o seja, o sistema imnológico otém scesso e o vírs é deelado do organismo pelo SI. Mas, para β > β th 1 a γ + 1 a α, srge m otro ponto de eqilírio estável, o não trivial, sendo qe o eqilírio trivial torna-se instável. Nesse caso o vírs não é deelado pelo organismo e a infecção torna-se crônica. A análise do modelo foi feita do ponto de vista de capacidade infectiva de vírs (parâmetro β, e não da capacidade de resposta imnológica (parâmetro γ. Todo vírs apresenta estratégias em definidas para sa perpetação. Nesse sentido cada vírs estaelece modos particlares na qestão de invasão do hospedeiro, modo de replicação dentro das céllas e mecanismos de infectar novos hospedeiros. O vírs HIV (restrito apenas à infecção por ato sexal infecta o ser hmano atravessando arreiras físicas (mcosas dos órgãos sexais. Mesmo qe consiga ltrapassar essa arreira, a maioria de vírs é destrída por ma vigorosa resposta imnológica inata. Porém, qando há feridas nas mcosas, o a inoclação é extremamente elevada, então o vírs vence as primeiras atalhas facilmente e invade a corrente sangüínea. A essa invasão ocorre a resposta imnlógica adaptativa. A taxa de contato β é m valor poplacional, da qal podemos escrever β = β N v, onde β é a taxa de contato per-capita e N v é a poplação total de vírs. Assim, o valor limiar β th traz consigo qantidade mínima inoclada para qe nova infecção ocorra. Estdemos até qanto ma resposta imnológica pode deelar ma infecção. A taxa de contato limiar é composta de dois termos. Uma contriição é 1 a α Oserve qe α é a concentração de céllas-alvo em eqilírio (capacidade de sporte, e a é a qantidade de novos vírs lierados por céllas infectadas drante o período médio de sorevivência de vírs 1. Uma vez qe novas infecções ocorrem conforme a lei da ação das massas, o prodto entre concentrações de vírs orindos da morte de céllas infectadas e de céllas alvo, a α, descreve a eficácia do encontro das das poplações e conseqente infecção. Por isso, a qantidade de vírs qe deve ser inoclada para resltar novas infecções depende inversamente desse prodto. Otra contriição é dada por 1 a. γ Como a é a qantidade de novos vírs qe ma célla infectada prodz e 1 γ é o período médio de tempo de ação de anticorpos para desti-los, a γ pode ser entendido como período médio de tempo necessário para netralizar todos os novos vírs por anticorpos. Por isso, qanto maior for o tempo necessário para destrição de HIV por anticorpos, menor será a inoclação inicial para promover ma nova infecção. Resposta imnológica aseada apenas em anticorpos tem forte limitação. Novos vírs são lierados aos milhões, qe consegem infectar céllas sscetíveis a despeito da ação de anticorpos. Para qe infecções virais sejam contidas, as céllas.

9 Modelo Matemático de Imnologia de HIV 335 infectadas devem ser eliminadas, pois sem esse mecanismo não será possível deelar infecção, exceto para vírs poco replicadores. O modelo proposto é ma simplificação da interação entre HIV e sistema imnológico, porém mostra qe ação isolada de anticorpos é em geral inóca qando as fáricas de vírs não forem destrídas. Agradecimento Os atores agradecem as sgestões dos revisores anônimos qe contriíram sstancialmente no aprimoramento desse traalho. Astract. We develop a simple mathematical model in order to stdy the interaction etween HIV and immne system. In the model we take into accont only the action of T CD-4 cells. Based on the ifrcation vale, we discss the possiility of the immne system cleansing the circlating virs. Referências 1] G. Adomian, Y. Cherralt, K. Aaoi, A Nonpertrative Analytical Soltion of Immne Response with Time-delays and Possile Generalization, Math. Compt. Modeling, 24 No. 10 (1996, ] G. Adomian, Solving Frontier Prolems of Physics: The Decomposition Method, Klmer Plication, ] S. Barrozo, H.M. Yang, C.H. Dezotti, Uma aordagem Matemática em Imnologia. In (Editor chefe H.M. Yang: Notas em Matemática Aplicada, vol.7., pp , SBMAC & FAPESP, São Carlos e São Palo, ] N. Bellomo, L. Preziosi, Modeling and Mathematical Prolems Related to Tmor Evoltion and Its Interaction with The immne System, Mathematical and Compter Moddeling, 32 (2000, ] L. Edelstein-Keshet, Mathematical Models in Biology, McGraw-Hill, Inc., New York, ] W.C. Ferreira Jr., Dinâmica de Poplações: Modelos Matemáticos, Simlações e Aplicações, Notas de Minicrso, XXI CNMAC, Caxam, MG, ] W.C. Ferreira Jr., Notas de Biomatemática, IMECC-UNICAMP, Campinas, ] J.D. Mrray, Mathematical Biology I: An Introdction, Ed. Springer, ] H.M. Yang, Epidemiologia Matemática Estdos dos Efeitos da Vacinação em Doenças de Transmissão Direta, Ed. UNICAMP & FAPESP, Campinas, SP, 2001.

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