Universidade Federal de Uberlândia

Transcrição

1 Universidade Federal de Uberlândia

2 Sumário

3 Sumário

4 Os autômatos celulares constituem de simulações discretas no tempo, espaço e no estado do sistema. Objetivo Pioneiros em pesquisa de Vida Artificial John Von Neumann (1950) Alan Turing (1952) Somente nos anos 80 que o processo de Vida Artificial voltaram a ser explorado. Artigo Presa-Predador (Planeta Wa-Tor;1984)

5 Sumário

6 O Atingindo a corrente sangüínea, o lança seu ataque principalmente contra os linfócitos T, tipo CD4+. Uma ilustração esquemática do no momento em que infecta a célula.

7 História do

8 Determinístico Nowak e Bangham (1996) dn dt = r an βnv di = βnv bi piz dt dv = ki sv dt dz = ciz dz dt

9 Exemplo: celulas nao infectadas de CD4+ virus livre tempo tempo celulas infectadas de CD4+ anticorpos do tempo tempo

10 Sumário

11 Sistema Blood-Tor O nome Blood-Tor vem de Bloodstream-Toroidal. Simulamos o sistema Blood-Tor com o formato de um toro, onde vivem artificialmente artificialmente células não infectadas, células infectadas do CD4+, e anticorpos do sem tratamento com anti-retroviral.

12 Comportamento das Células Células não infectadas do linfócito T CD4+ (taxa de produção 18 células por iteração) Células infectadas do linfócito T CD4+ (produzem a cada 5 iterações) Anticorpos do (linfócito T citotóxico (CTL) - reproduzem a cada 14 iterações)

13 Simulação A simulação é realizada em um retângulo de células com 50 iterações. Quantidades iniciais: Células não infectadas=200 Células infectadas=16 =120 Anticorpos do =25 células não infectadas infectadas CTL Limite de vida (iterações)

14 Sistema Blood-Tor

15 Resultados celulas nao infectadas de CD4+(n) virus livre (v) iteraçoes iteraçoes celulas infectadas de CD4+(i) anticorpo especifico CTL (z) iteraçoes iteraçoes

16 Conclusões Importância da definição dos parâmetros iniciais. Os resultados obtidos na simulação do Sistema Blood-Tor em função do tempo, foram comparados com o modelo clássico de Nowak e Bangham, na fase assintomática, e apesar da significativa similaridade, a simulação fornece uma descrição mais próxima da realidade, do que o modelo de Nowak e Bangham.

17 Alterações no Blood-Tor

18 Resultados celulas nao infectadas de CD4+ (n) virus livre ( v) iteraçoes iteraçoes celulas infectadas de CD4+ (i) anticorpos especifico CTL ( z) iteraçoes iteraçoes

19 Conclusões Importância da definição dos parâmetros iniciais. Os resultados obtidos na simulação do Sistema Blood-Tor Alterado em função do tempo, aproximam-se ainda mais da dinâmica biológica do.

20 Sumário

21 Existem até o momento duas classes de drogas para o tratamento anti-: Inibidores da Transcriptase Reversa - São drogas que inibem a replicação do, tentando impedir que as células CD4+ sejam contaminadas pelo vírus (AZT, por exemplo). Inibidores da Protease - Estas drogas retardam a replicação viral permitindo que o organismo reaja devidamente (Indinavir, por exemplo).

22 Sistema Blood-Tor com Devido ao tratamento com os anti-retrovirais, os vírus do autômato celular nem sempre infectam as células do CD4+, somente uma porcentagem das células do que encontram o CD4+ conseguem infectar estas células. Há um retardo no período de replicação dos s.

23 Fatores Determinantes Adesão ao - significa tomar corretamente e continuamente os anti-retrovirais. Potência dos Medicamentos - Doses iniciais de inibidores de transcriptase normalmente estão em torno de 900 mg (zidovudine, lamivudine, 3TC, DDI, etc.) enquanto doses de inibidores de protease são administradas inicialmente por volta de 1200 mg (indinavir, saquinavir, ritonavir, etc).

24 Esquema SBRF Adesão (A) Período de Replicação (R) SBRF Potência (M) Porcentagem de CD4+ Infectado (P)

25 Funções de Pertinência I

26 Funções de Pertinência II

27 Base de Regras - Porcentagem Pot.(M) Ad.(A) muito baixa baixa média alta muito alta muito baixa muito alta muito alta muito alta muito alta muito alta baixa alta alta alta alta alta média média alta média alta média alta média alta baixa baixa baixa muito alta baixa baixa baixa muito baixa muito baixa De maneira similar construímos a Base de Regras Fuzzy para o Período de Replicação do.

28 Parâmetros Fuzzy Para introduzir os parâmetros fuzzy no autômato celular, o número de que estão na vizinhança das células de CD4+ não infectadas é contado em cada iteração. O produto do número contado previamente pela variável de saída (porcentagem de células de CD4+) será o número de células infectadas pelo. No autômato celular com tratamento o período de replicação do vírus varia de 5 até 16 iterações.

29 Parâmetros - Três Indivíduos A quantidade e tempo de vida das células não-infectadas, das células infectadas do linfócito T do tipo CD4+, das partículas do vírus e do anticorpo CTL (linfócito T citotóxico) são ajustados para cada paciente simulado no sistema Blood-Tor com tratamento. 1 o s Parâmetros 2 o s Parâmetros 3 o s Parâmetros Potência dos Medicamentos Adesão ao

30 Parâmetros de Saída 1 o s Parâmetros 2 o s Parâmetros 3 o s Parâmetros Porcentagem de CD4+ infectadas Período de replicação

31 Blood-Tor com

32 Resultados celulas nao infectadas de CD Primeiros Param. Segundos Param. Terceiros Param tempo virus livre tempo celulas infectadas de CD anticorpo do tempo tempo

33 Conclusões Comportamento Complexo Emergente A partir do SBRF apresentamos o comportamento das células não infectadas, células infectadas do linfócito T do CD4+, partículas de vírus livre e o anticorpo específico CTL (linfócito T citotóxico) em função do tempo. Pode colaborar com as ciências médicas devido a similaridade qualitativa do que ocorre na corrente sangüínea nos indivíduos positivos.

34 Sumário

35 O retardo intracelular é definido como o tempo entre a infecção de uma célula do linfócito T, do tipo CD4+, pelo vírus e a produção de novas partículas de vírus. A fase inicial do tratamento é seguida por uma fase de transição de 1 ou 2 dias, que é justificada pela combinação do retardo intracelular e farmacológico, causando o retardo no desaparecimento das partículas livres do vírus e o decĺınio das células infectadas. O retardo intracelular é um parâmetro incerto, dependente das características individuais dos positivos.

36 Clássico (Herz et al) n(t) é a população das células não infectadas i(t) é a pop. das células infectadas que produz os vírus v(t) é a pop. de vírus no plasma z(t) é a pop. do anticorpo CTL (linfócito T citotóxico) Herz et al assume uma taxa de morte constante ã para as células infectadas mas ainda não produzindo vírus. A probabilidade de sobrevivência do tempo t τ para o tempo t é apenas e ãτ. dn dt = λ an β(t)nv di dt = β(t τ)n(t τ)v(t τ)e ãτ bi piz dv = k(t)i sv (1) dt dz = ciz dz dt

37 Assumimos que o λ e que a taxa de mortalidade a de células não infectadas são constantes. As células não infectadas e vírus livre produzem células infectadas a uma taxa de β(t)nv. As células infectadas produzem partículas de vírus em uma taxa k(t) e morre em uma taxa b. As partículas de vírus livre morrem em uma taxa s. Para descrever os efeitos das terapias antiretrovirais, os parâmetros β(t) e k(t) são dependentes do tempo. A taxa de proliferação do CTL em resposta ao antígeno é representada por ciz e dz a taxa que decai o CTL.

38 Saídas do AC com As células se movem para o norte, leste, sul e oeste, nordeste, noroeste, sudeste e sudoeste. Os resultados obtidos na simulação do Sistema Blood-Tor com tratamento, em função do tempo para 200 iterações, correspondem às informações encontradas na literatura. A taxa de infecção β(t) do linfócito T do tipo CD4+ pelo, que é um parâmetro importante para o controle da AIDS nos indivíduos positivos, é dada por (Freitas,2008): β(t) = i(t) (2) n(t) t Como o cálculo é obtido para cada iteração a variação do tempo é numericamente considerada igual a um.

39 Gráficos Celulas nao infectadas de CD4+ (n) Virus livre (v) Tempo (t) Tempo (t) Celulas infectadas de CD4+ (i) Anticorpo do (z) Tempo (t) Tempo (t)

40 Taxa de Infecção Taxa de Infecção β (t) Dados Ajuste Tempo (t) O ajuste exponencial é dado por: β(t) = e t sendo o coeficiente de determinação r 2 =

41 Sumário

42 Valores das Taxas Definimos os parâmetros do sistema, ou melhor, as taxas como (Yang,2001): taxa = 1 tempo onde o tempo no autômato celular é considerado como o número de iterações. r é a taxa constante de células não infectadas que são produzidas, no autômato celular são colocadas aleatoriamente 20 células a cada iteração. Assim, consideramos r = 20 no sistema; a = 1 4 é a taxa de mortalidade das células não infectadas, porque no autômato celular o número de iterações para as celulas nao infectadas morrerem é 4;

43 Valores das Taxas b = 1 5 é a taxa de mortalidade das células infectadas, porque no autômato celular o número de iterações para as celulas infectadas morrerem é 5; p = 0.4 é a taxa de morte das células infectadas, devido ao encontro com os anticorpos, porque nem todo encontro resulta em sucesso; s = 1 2 é a taxa de mortalidade das células do vírus, porque no autômato celular o número de iterações para os s morrerem é 2; c = 1 14 é a taxa de reprodução das células anticorpos, porque no autômato celular o número de iterações para a reprodução dos anticorpos é 14; d = 1 15 é a taxa de mortalidade dos anticorpos, porque no autômato celular o número de iterações para os anticorpos morrerem é 15.

44 Valores das Taxas Determinamos: ã que é a taxa de morte das células infectadas que ainda não produziram vírus. No autômato celular contamos todas as células infectadas que morreram e não produziram vírus em cada iteração e depois calculamos a média dos valores encontrados. O vetor dependente do tempo k(t) representa a reprodução das células infectadas, obtivemos a partir do autômato contando a reprodução das células infectadas em cada iteração t.

45 Solução Numérica Para a solução numérica do sistema não linear com retardo consideramos o retardo τ = 1 e as condições iniciais são dadas por: n = 0.99, i = 0.01, v = 0.1 e z = Celulas nao infectadas de CD4+ (n) Virus livre (v) tempo (t) tempo (t) Celulas infectadas de CD4+ (i) Anticorpo do (z) tempo (t) tempo (t)

46 Literatura A referência (Nelson et al,2000) afirma: Que o comprimento dos retardos não é diretamente mensurável in vivo. Assim, dados adicionais in vitro seriam importantes para expandir nosso conhecimento em relação as características do retardo. Entretanto esses dados in vitro são repletos de incertezas e indicam que existe um retardo entre a infecção inicial e a produção de novos vírus. A necessidade de explorar os efeitos de diferentes tipos de retardo, tal como o retardo distribuído. Mittler et al. (1998) afirma que o retardo distribuído pode imitar uma variedade de retardos plausíveis biologicamente e o modela a partir de uma distribuição gamma de probabilidades.

47 Fuzzy Consideramos o retardo τ como o número fuzzy triangular, com suporte de τ é o intervalo [0.8, 1.2]. u τ retardo (τ) 1.2 Figura: Distribuição de possibilidades para o retardo (τ).

48 Células Infectadas Fuzzy Utilizamos o Princípio da Extensão de Zadeh, a partir da solução determinística, para obter a solução do sistema não linear com retardo fuzzy. graus de pertinencia tempo celulas infectadas 60

49 Solução Defuzzificada Se optarmos por representar uma curva determinística para representar a evolução das células infectadas nesse modelo, devemos defuzzificar a solução para as células infectadas, que representa a média da solução fuzzy para essa equação. Soluçao Defuzzificada tempo (t)

50 Conclusões Neste trabalho consideramos o retardo como um parâmetro fuzzy. A taxa de infecção do linfócito T do tipo CD4+ pelo no tempo e outras taxas foram obtidos a partir de um autômato celular. Em geral, taxa de infecção do linfócito T do tipo CD4+ é um parâmetro que as Ciências Médicas têm dificuldade de explicitá-la. Além disso, do ponto de vista da medicina, pode ser importante deixar as incertezas evoluirem no tempo para investigar respostas biológicas a esses parâmetros. Apresentamos a solução defuzzificada para as células infectadas do sistema, que representa a média da solução fuzzy da equação.

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52 Freitas, A. (2008). Avaliação de novas estratégias vacinais contra a coqueluche no estado de são paulo. Dissertação de Mestrado, Faculdade de Saúde Pública - Universidade de São Paulo, São Paulo - Brasil. Herz, A., Bonhoeffer, S., Anderson, R., May, R., e Nowak, M. (1996). Viray dynamics in vivo: Limitations on estimates of intracellular delay and virus decay. In Proc. Natl. Acad. Sci (Medical Sciences), páginas , USA., R., Bechara, B., Barros, L., Bassanezi, R., e Gomide, F. (2009). Cellular automata with fuzzy parameters in microscopic study of positive individuals. Mathematical and Computer Modeling, 50:32 44., R., Silva, C., Barros, L., e Bassanezi, R. (2011). com retardo fuzzy baseado em autômato celular. Biomatemática, 21: Mittler, J., Sulzer, B., Neumann, A., e Perelson, A. (1998). Influence of delayed viral production on viral dynamics in -1 infected patients. Mathematical Biosciences, 152: Nelson, P., Murray, J., e Perelson, A. (2000). A model of -1 pathogenesis that includes an intracellular delay. Mathematical Biosciences, 163: Yang, H. (2001). Epidemiologia Matemática: Estudo dos efeitos da vacinação em doenças de transmissão direta. Editora da UNICAMP.