Hormônios tópicos para o tratamento da atrofia urogenital: são todos iguais?

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1 Hormônios tópicos para o tratamento da atrofia urogenital: são todos iguais? Dra.Cassiana Rosa Galvão Giribela Dra.Aricia Helena Galvão Giribela

2 Hormônios tópicos para o tratamento da atrofia urogenital: são todos iguais? pareunia e prurido. Melhoram a lubrificação vaginal do epitélio atrófico, reduzem o ph vaginal, que, na menopausa, encontrase ao redor de 4-7; e aumentam o glicogênio local. Há uma tendência à recuperação da microflora vaginal com redução de infecção e inflamação. 2 As opções para uso vaginal são estriol, estrogênios conjugados e promestrieno. Os estudos existentes sugerem eficácia equivalente para o tratamento da atrofia Dra.Cassiana Rosa Galvão Giribela Dra.Aricia Helena Galvão Giribela Os sintomas urogenitais relacionados à deficiência estrogênica pareunia causada pela atrofia vaginal. em mulheres na pós-menopausa é a dis- são causadores comuns de perda Sintomas urinários também são presentes de qualidade de vida e piora da sexualidade feminina. A queixa mais frequente e constrangedores. Outras queixas são encontradas na TAB Tabela 1 Trato genital Trato urológico Burning (queimação) Urgência Itching = coceira = prurido Frequência Prurido Disúria Dispareunia ITU Prolapso Incontinência Infecção - A atrofia vaginal é reportada em 60% das mulheres após quatro anos da menopausa. A prevalência de secura vaginal e dispareunia está entre 27-55%. As fumantes e as mulheres com câncer de mama apresentam sintomas vaginais com maior frequência. 1 Lubrificantes e hidratantes vaginais são usados como primeira linha de tratamento, muitas vezes sem recomendação médica. Eles são usados no momento da relação sexual, ou ainda diariamente, e seus resultados não são satisfatórios para melhora dos sintomas. As recomendações de sociedades nacionais e internacionais sugerem a individualização da necessidade da terapia hormonal sistêmica, especificando a via de administração e levando em conta a utilização da menor dose capaz de aliviar os sintomas. Sabese que a via vaginal é eficaz em aliviar sintomas locais muitas vezes presentes exclusivamente. 2 Estrogênio terapia tópica Estrogênios vaginais revertem a atrofia e O Promestrieno é 3-propil e 17b metil éter do estradiol com eficiente ação na atrofia vaginal e mínima absorção sistêmica. O produto é disponível em 34 países desde 1974 e poucos efeitos adversos são descritos, [...] vaginal. O Promestrieno é 3-propil e 17b metil éter do estradiol com eficiente ação na atrofia vaginal e mínima absorção sistêmica. O produto é disponível em 34 países desde 1974 e poucos efeitos adversos são descritos, revisaremos as características particulares desse composto. 2 Perfil farmacológico O promestrieno é um análogo do estradiol. Tem uma peculiaridade farmacodinâmica devida à presença dos grupos 3-propílico e 17b éter metílico. Em relação ao 17-beta-estradiol, esta mudança confere à molécula de promestrieno (i) proteção contra degradação pelo citocromo P450 reduzem sintomas, como queimação, dis- (CYP) e (ii), o que leva a uma concentração plasmática baixa, por causa da menor penetração na membrana basal. 3,4 2 3

3 O promestrieno atua apenas na mucosa vaginal; não altera os níveis plasmáticos de gonadotrofinas ou estradiol e não estimula o endométrio. Nem sequer é convertido novamente em estradiol. O promestrieno atua apenas na mucosa vaginal; não altera os níveis plasmáti- promestrieno ocorrem por causa da pre- As peculiaridades farmacológicas do cos de gonadotrofinas ou estradiol e não sença na molécula de estradiol de grupos estimula o endométrio. Nem sequer é 3-propílico e 17b éter metil. Estas alterações o tornam menos capaz de penetrar convertido novamente em estradiol. Este perfil de segurança favorável foi mostrado por dados em animais e em estudos Um estudo envolvendo voluntárias na pós- na membrana basal. 2 clínicos humanos. 5 menopausa, confirmou a mínima absorção Em dois estudos duplo-cegos randomizados, o promestrieno foi comparado tração vaginal, os níveis de promestrieno vaginal de promestrieno. Após a adminis- com placebo e não houve diferença plasmático tiveram pico entre 0,2 e 0,5 ng/ na atividade sistêmica. 6,7 Em um estudo ml num período de 8 horas, mas eram cerca comparando cremes vaginais contendo de 150 vezes maiores (45-80 ng/ml) dentro promestrieno e estrogênios conjugados de 4 horas após a administração oral da equinos (CEE), ambos os cremes melhoraram significativamente a sintomato- O uso de promestrieno foi seguro no mesma dose de 10 mg. 10 logia vulvovaginal, mas o promestrieno tratamento da vaginite atrófica pós-menopausa em um estudo¹¹ que incluiu 53 teve significativamente menor atividade sistêmica. De fato, o promestrieno não mulheres com idade entre 45 e 75 anos. afetou os níveis de estradiol, FSH ou LH, O promestrieno foi administrado durante enquanto o creme com CEE aumentou o 20 dias, e, em seguida, como terapia de estradiol (P <0,05) e reduziu FSH (P <0,05) manutenção durante oito semanas (duas e LH (P <0,01) após 14 dias. 8 vezes por semana). Os níveis de FSH e de A absorção vaginal do promestrieno foi E2 no soro foram medidos e a espessura mínima: em comparação ao uso da reposição hormonal por via oral. 9 após o tratamento. Durante o do endométrio foi determinada antes e tratamento com promestrieno, não foram observados efeitos adversos. Antes do tratamento, os níveis médios de FSH e de E2 foram de 71 ± 3 U/L e 41 ± 18 pmol/l, e a espessura média do endométrio foi de 2,4 ± 0,9 mm. Após o tratamento, os níveis médios de FSH e E2 foram de 67 ± 22 U/l e 43 ± 37pmol/l, enquanto que a espessura média do endométrio foi de 2,5 ± 1,3 mm. Não foi observada diferença significativa para estas variáveis antes e depois do tratamento (P> 0,05). Ao mesmo tempo, o efeito terapêutico foi mantido: o índice de maturidade vaginal foi de 42 ± 15 antes e 54 ± 8 depois, enquanto o score de vaginite atrófica foi de 3,4 ± 1,7 antes e 1,5 ± 1,4 após o tratamento. Estes resultados mostraram uma diferença significativa (P <0,01). 11 Comparação de segurança entre ECC, estriol e estradiol Os diferentes compostos para uso vaginal parecem ter igual eficácia no tratamento da secura vaginal causada pela atrofia, a segurança foi revista por meio de revisão sistemática da base de dados da Cochrane de 19 estudos randomizados controlados envolvendo 4162 mulheres. Do ponto de vista de segurança, o creme de ECC foi relacionado à dor mamária, a sangramento uterino e à dor perineal. 12 Ensaio com espectofotometria de massa para dosagem sérica de estradiol e de estrona é um método sensível e acurado e mostra que o creme de ECC e óvulos de estradiol após uma semana de tratamento diário causam aumento de cinco vezes no Após avaliação do risco-beneficio, o uso de estrogênio de baixa dose e baixa absorção vaginal, tal qual o promestrieno, parece ter importante papel no controle da atrofia vaginal mesmo em pacientes de alto risco, como mulheres com câncer. 4 5

4 nível sérico de estradiol em mulheres nas pós-menopausa. A estrona aumenta 550% com ECC e 150% com estradiol. Estudos avaliando a Dopplervelocimetria de veias periuretrais de mulheres com urgência miccional mostraram menor absorção do promestrieno em relação à absorção do CEE ou do estradiol. 13 Após avaliação do risco-beneficio, o uso de estrogênio de baixa dose e baixa absorção vaginal, tal qual o promestrieno, parece ter importante papel no controle da atrofia vaginal mesmo em pacientes de alto risco, como mulheres com câncer. Em mulheres tratadas por seis a 24 meses, não foi demonstrada proliferação endometrial com estrogênios tópicos, com isso os consensos internacionais não indicam avaliação endometrial ou oposição progestagênica em mulheres sem sangramento com reposição apenas vaginal de estrogênios. 14 Promestrieno em mulheres com câncer A mulher com câncer de mama é submetida a inúmeros tratamentos que são associados à piora da qualidade de vida, entre eles destaca-se a piora da sexualidade, de causa multifatorial. Após a menopausa, natural, cirúrgica ou quimicamente induzida, pós-quimioterapia ou em uso de análogo de GnRH ou agonistas de LH, a mulher tem maiores chances de desenvolver atrofia vaginal. A quimio e hormônioterapia têm papel importante na indução de sintomas vaginais nessas mulheres. A falta de estudos robustos garantindo a segurança do uso de hormônio tópico nestas pacientes faz com elas padeçam de mais esse sintoma e tenham mais fator de perda de qualidade de vida. 2 Estudo envolvendo 1472 mulheres com câncer de mama, entre elas, 69 utilizando estrogênios vaginais, não demonstrou aumento de recorrência local. 15 Estudo recente demonstrou ausência de efeito sistêmico por meio de espectofotometria de massa. Após um mês de uso de promestrieno (10 mg/d), a dosagem de sulfato de estrona não se alterou em 17 mulheres com câncer e atrofia vaginal. A espectofotometria de massa é um método mais sensível que o RIA, outra forma de espectofotometria usada em estudos anteriores. Esse estrogênio é considerado marcador de estrogenicidade e de reserva, quando comparado com precursores E1 e E2, o E1S está presente em concentrações 10 a 50 vezes maiores no plasma, proporcionando mais fácil quantificação mesmo com a variação interensaio. Sua meia-vida prolongada também elimina a variação diária presente com E1 e E2. 13 Esse resultado é tranquilizador se considerarmos que o estrogênio tópico pode atingir a corrente sanguínea, principalmente nas 2-4 primeiras semanas de tratamento, quando a absorção através da mucosa atrófica é maior, após esse período, ocorre espessamento da mucosa vaginal e redução da absorção sistêmica. Conclusão Promestrieno vaginal para alívio da atrofia é um estrogênio localmente eficaz, que não mostrou efeitos sistêmicos, consequentemente, pode ser utilizado como uma opção de primeira linha para pacientes que necessitam de um tratamento tópico com mínima ou idealmente nenhuma absorção vaginal. O promestrieno vaginal conta com mais de 40 anos de uso clínico em 34 países e efeitos colaterais raríssimos reportados para farmacovigilância. Referências: (1) SANTOS,I.;CLISSOLD,S. Urogenital disorders associated with oestrogen deficiency: the role ofpromestriene as topical oestrogen therapy. 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