Reposição Hormonal Feminina. Alice Batista Medeiros R2 Geriatria HC / UFMG

Transcrição

1 Reposição Hormonal Feminina Alice Batista Medeiros R2 Geriatria HC / UFMG Outubro de 2018

2 Dúvidas... Qual a idade limite para uso de TH? Qual idade limite para iniciar TH?

3 Conceitos Quadro Clínico (indicações) Tipos Riscos Outros efeitos da TH Contraindicações Acompanhamento Duração Terapias alternativas Conclusões

4 Conceitos Menopausa Precoce (< 40a) Tardia (>55a) Transição menopausal Precoce (7d) Tardia (60d) Pós-menopausa Precoce (<5a) Tardia (>5a)

5 Quadro Clínico Sangramento uterino disfuncional (transição menopausal) Sintomas vasomotores (transição menopausal e pósmenopausa) Sintomas urogenitais (pós-menopausa) Sintomas cognitivos / humor? Sintomas álgicos?

6 Quadro Clínico

7 Quadro Clínico Sintomas vasomotores Prevalência 75% (alta morbidade em 25%) Hipoestrogenismo disfunção no termostato Obesidade, tabagismo, sedentarismo, etnia afroamericana, pior condição socioeconômica, níveis altos de FSH são FR Um por dia até um por hora Irritabilidade, dificuldade para concentração, insônia

8 Quadro Clínico Outros medicamentos causadores de suores noturnos: insulina, sulfonilureias, betabloqueadores, beta-agonistas, clozapina, donepezila, opioides, AINES, paracetamol, AAS, ADT, ISRS, IRSN, sildenafil...

9 Tipos Alteração do ciclo menstrual sem sintomas vasomotores: P por 10 a 14d na 2ª fase do ciclo pode corrigir as irregularidades menstruais, prevenir quadros de hiperplasia e câncer do endométrio. manter até que não ocorra mais sangramento.

10 Tipos

11 Tipos Ciclos eumenorréicos (regulares) ou espaniomenorreicos (espaçados) e sintomatologia vasomotora exuberante terapia estroprogestativa Estrogênio deve ser usado continuamente (sem segurança adicional do uso cíclico; ocorrência de sintomas no intervalo) Progesterona cíclica: menor risco de Ca de mama. TH reduz frequência e intensidade das ondas de calor

12 Tipos

13 Tipos Atualmente: começar com doses baixas e progredir SN Menores efeitos sobre coagulação e marcadores inflamatórios ( AVEi? TEV?) 17-b-estradiol: 25mcg trandermico ou 0,5mg VO Progesterona micronizada: 200mg/d por 12d ou 100mg/d contínuo

14 Tipos É possível utilizar E sem pausa e P por 14 dias a cada 2/3m ou E + DIU com liberação de P local (levonorgestrel) Poucos estudos a longo prazo; UpToDate não sugere como escolha Mulheres histerectomizadas: sem necessidade de P para proteção endometrial

15 Tipos TH VO pode melhorar o perfil lipídico, mas não há evidência de benefício a longo prazo; cursa com aumento do TGL e PCR. SHBG (sex hormone-binding globulin) testosterona livre --> impacto negativo sobre libido e função sexual (não comprovado) TBG (globulina ligadora de tiroxina) T4L ajustar dose de reposição da levotiroxina disponibilidade em até 3x em associação ao álcool reduzir ingesta O risco de TEV e AVEi parece ser menor com TH trandermica (estudos observacionais)

16 Tipos Estrogênios conjugados / acetato de bazedoxifeno (Duavive ): Funciona como agonista do E nos ossos, antagonista no endometrio e (aparentemente) com efeitos neutros nas mamas. Permite o tratamento dos sintomas do hipoestrogenismo, sem os EC da progesterona, com menos mastalgia e menor risco para Ca de endometrio e mama. Geralmente indicado para casos graves com intolerancia à TH E+P Como outro SERMS, relaciona-se a maior risco de TEV (não documentado até o momento).

17 Tipos Atrofia urogenital (20 a 45%): sem indicação de TH sistêmica estrogenioterapia tópica (4 a 12 semanas) Estriol ou promestrieno creme (2mL ou 10g, 1 a 2x/semana) Óvulos vaginais de estradiol: (10 a 25mg, 1 a 2x/semana) Cremes de estrogênios conjugados eqüinos (0,3mg ou 1 a 2mL, 1 a 2x/semana) Superior a terapia sistêmica para sintomas de IU Benefício na profilaxia de ITU de repetição Não requer associação de P, nem monitorização por US Riscos proliferação endometrial --> sangramentos; mastalgia Faltam estudos de segurança sobre uso prolongado (>1 ano)

18 Riscos Fenômenos tromboembólicos Risco é maior no 1º ano de TH 17-beta-estradiol TD: risco < que VO Doenças cardiovasculares WHI: incidência superior de eventos CV em mulheres randomizadas para TH (sem beneficio para prevenção 1ª) HERS: aumento de eventos coronarianos no primeiro ano de seguimento IAM em pacientes tratadas com E conjugados + AMP (sem beneficio para prevenção 2ª) Neoplasias hormônio-dependente principalmente Ca de mama

19 Riscos Calcular o RCV e risco basal para Ca de mama antes de iniciar a TH

20 Riscos Breast Cancer Risk Assessment Tool ( HP de Ca de mama / carcinoma ductal ou lobular in situ HP RT torácica para linfoma de Hodgkin biopsia mamaria previa (quantidade), algum AP com atipias idade, etnia idade da menacme, gestações prévias / idade nº parentes de 1º grau com Ca de mama mutação BRCA1 / BRCA2 ou outra síndrome genética

21 Riscos Estudo WHI: mulheres pós-menopausa, idade média de 63 anos Estrogênios conjugados x placebo Aumento no risco AVE, TEV, DCC e Ca de mama Diminuição no risco de fraturas de quadril e Ca colorretal Críticas: incluiu mulheres mais velhas (cerca de uma década superior à idade para a qual a TH é recomenda) Utilização de um esquema com fármacos, via de administração e doses fixas

22 Riscos 2000: 38% mulheres em TH 2002: Estudo WHI 2010: 4,7% (>40a) a 6,7% (50 a 60 anos) Seu uso para sintomas climatéricos pode ser seguro se iniciado no período da transição menopáusica e primeiros anos pós-menopausa.

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25 Riscos Ca de mama Risco aumenta com o tempo de uso Sem diferença quanto ao tipo de E Risco maior para TH combinada Gap time: Tto iniciado após 5a da menopausa: redução do risco de Ca de mama (RR 0,58 0,36 a 0,93) Tto iniciado precocemente: sem este beneficio (RR 1,12 0,39 a 3,21) Células privadas de E sensíveis aos efeitos pró-apoptóticos do E redução da incidência de tumores ocultos pré-existentes

26 Riscos Não se observou aumento no risco de DCV ou Ca de mama para TH de E puro; na verdade, uma possível redução de Ca de mama foi observada. Isso sugere que a P tem papel importante nas taxas aumentadas de DCV e Ca de mama da terapia combinada.

27 Efeito TH sobre declínio cognitivo? Subgrupo do WHI (WHI Memory Study WHIMS) 4532 mulheres >65 anos sem demência Nem E+P nem E demonstraram beneficios cognitivos (tiveram efeitos opostos aceleraram declínio) Outros estudos epidemiológicos demonstraram algum benefício em reduzir risco de demencia quandoth iniciada precocemente (e beneficio ausencia se iniciada tardiamente) A maioria das evidencias afasta benefício global sobre cognição (parece haver benefício isolado em alguns domínios)

28 Efeito TH sobre distúrbios de humor? Estudo KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) avaliou efeito de TH precoce em mulheres pós-menopausa entre 45 e 54 anos Sem efeito sobre cognição Taxas de depressão / ansiedade para TH VO (E+P) menores que para E transdermico + P ou placebo. Geralmente o efeito deve-se a melhora do sono ISRS são 1ª escolha para depressão na perimenopausa (e alguns promovem beneficio adicional sobre ondas de calor). Alguns estudos demonstram beneficio adicional (sobre humor) de se adicionar TH ao antidepressivo

29 Efeitos osteometabólicos TH (inclusive transdérmica) previne perda de DMO e fraturas vertebrais e de quadril protetora Acelerada perda de massa óssea no 1º ano após suspensão da TH Considerar manutenção para benefícios sobre o osso em <60 anos, se houver outra indicação para TH

30 Efeitos osteometabólicos? Não é claro se deficiência E associa-se a dor articular ou doenças reumatológicas, mas, no WHI mulheres com dor / rigidez articular no início do estudo relataram alívio com E e E+P quando comparado a placebo. Estudos Clínicos: E citocinas pró-inflamatórias e o turnover da cartilagem

31 Efeitos Gerais TH melhora QV de mulheres sintomáticas Estudos demonstraram redução da incidência de DM2 entre usuárias (NNT 30) TH parece reduzir mortalidade geral se iniciada logo após o começo da menopausa TH parece reduzir risco de Ca colorretal (apenas E+P no WHI) Não há dados sobre melhora de função sexual em mulheres assintomáticas Não há dados sobre melhora de capacidade física

32 Contraindicações Absolutas Ca de mama atual; HP Ca mama; suspeita Ca de mama HP carcinoma de endométrio de risco intermediario ou alto (mesmo se E + P) SUA não investigado (pode ser Ca endometrio) Hiperplasia endometrial não tratada Doença hepática aguda DCV estabelecida (DAC, AVEi, TEV ) Trombofilia Porfiria

33 Contraindicações Relativas Risco aumentado para Ca mama LES Tabagismo Muitos FR, principalmente se menopausa antiga HP carcinoma de endométrio de baixo risco

34 Contraindicações Quando evitar TH VO Hipertrigliceridemia Doenças das vias biliares Trombofilias (ex.: deficiencia do fator V de Leiden) Enxaqueca com aura Risco aumentado de TEV (se sugere E transdermico + P de efeito neutro sobre coagulação ex.: progesterona micronizada) Usuárias de anticonvulsivante (reduzem a disponibilidade do TH)

35 Acompanhamento Hemograma + Coagulograma Coagulopatias Mamografia / US mamas Alterações suspeitas US endovaginal Espessamento endometrial Citologia cervicovaginal oncótica Lesões precursoras de Ca na vagina e colo NIC não é CI à TH, mas indica-se conização. Perfil lipídico, transaminases CT e LDL elevados: evitar VO; fenômeno de 1ª passagem hepática pode interferir com o metabolismo lipídico

36 Duração?

37 Duração? Ondas de calor perduram por uma média de 7,4 anos pósmenopausa; em 15% das mulheres após os 60 e 9% após os 70. Redução gradual x suspensão abrupta

38 Terapias alternativas Perda de peso, exercício físico, reduzir a temperatura ambiente, preferir roupas frescas / camadas que possam ser retiradas, evitar gatilhos... Placebo reduz ondas de calor em 20 a 50% nos estudos (especialmente em mulheres ansiosas) deve ser o responsável por parte dos efeitos demonstrados com as medicações estudadas UpToDate não indica acupuntura, fitoestrogênios (soja, grão-debico, lentilhas, linhaça), óleo de prímula nem vitamina E (sem estudos ou sem relevância estatística)

39 Terapias alternativas ISRS, IRSN (venlafaxina, desvenlafaxina); gapabentina (100 a 900mg progressão gradual; resposta melhor para algumas) Efeito mais rápido (dias) Paroxetina em doses baixas 7,5 a 20mg (aprovação FDA) Venlafaxina 75mg Mulher em uso de tamoxifeno: citalopram, escitalopram ou venlafaxina são melhores opções (interferem menos no CYP2D6) Sertralina e fluoxetina não parecem ter efeito superior a placebo Modificar o fármaco / classe se a 1ª não funciona Não há benefício de associar Terapias 2ª linha: pregabalina, clonidina

40 Terapias alternativas Progesterona isolada (AMP depósito) Reduz gravidade e frequência dos sintomas vasomotores Mecanismo de ação provável: inibição da secreção de gonadotropinas + aumento de peptideos hipotalamicos de ação opióide Estudo comparando 500mg AMP IM x 75mg VenlafaxinaVO: resultados superiores para P Sem estudos a longo prazo

41 Terapias Alternativas

42 Terapias Alternativas A tibolona é um esteroide sintético; tem metabólitos de propriedades estrogênicas, progestagênicas e androgênicas superior ao placebo para sintomas vasomotores; efeito benéfico na DMO; parece ser superior à TH para tratamento de disfunção sexual (redução da libido) Riscos: risco aumentado de AVEi e Ca de mama Atenção para questões emocionais / psicológicas

43 Terapias Alternativas Os ovários representam uma das principais fontes de androgênios na menopausa (TH também contribui para isso) libido: efeito da idade? efeito da menopausa? Não foi demonstrada clara correlação entre NS de estradiol e testosterona com libido Até que os riscos e benefícios da reposição de androgenios sejam melhor estabelecidos, não devem ser usados de rotina para mulheres pós-menopausa. Icterícia e carcinoma hepatocelular são extremamente raros com as doses habitualmente empregadas (1,25 a 2,5mg/dia de metiltestosterona)

44 Conclusões TH não é indicada para tratamento de IU, osteoporose. TH não é indicada para prevenção de neoplasias, declínio cognitivo, DM2... TH deve ser usada para sintomas vasomotores moderados a graves; para os urogenitais, tentar tratamento tópico Benefícios parecem superar os riscos para mulheres sintomáticas < 60 anos ou com < 10 anos da menopausa. Usar na menor dose, pelo menor tempo (tradicionalmente, até 5 anos). Terapias alternativas podem auxiliar na tolerância à suspensão

45 Referências UpToDate Menopausal hormone therapy: Benefits and risks Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy Menopausal hot flashes Consenso Brasileiro de Terapêutica Hormonal da Menopausa (2015). (recomendações da NAMS The North American Menopause Society) SECAD: Terapia de Reposição Hormonal e suas implicações clínicas. SECAD: Terapia Hormonal na Menopausa.

46 Obrigada!