CINTHIA CAROLINE ALVES

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1 PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE COORDENADORIA DE RECURSOS HUMANOS FUNDAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO ADMINISTRATIVO FUNDAP CINTHIA CAROLINE ALVES ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 91 INDIVÍDUOS SUBMETIDOS AO ALOTRANSPLANTE RENAL NO HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO RIBEIRÃO PRETO 212

2 PROGRAMA DE APRIMORAMENTO PROFISSIONAL SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE COORDENADORIA DE RECURSOS HUMANOS FUNDAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO ADMINISTRATIVO FUNDAP CINTHIA CAROLINE ALVES ANÁLISE DE SOBREVIDA EM 91 INDIVÍDUOS SUBMETIDOS AO ALOTRANSPLANTE RENAL NO HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento Profissional/ Análises Clínicas/ SES-SP e FUNDAP, elaborada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Área: Imunogenética Orientador (a): Eduardo Antônio Donadi Supervisor (a) Titular: Neife Hassan Saloum Deghaide RIBEIRÃO PRETO 212

3 AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO PARA FINS DE ESTUDO, PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE. FICHA CATALOGRÁFICA Alves, Cinthia Caroline Análise de sobrevida de 91 pacientes submetidos ao alotransplante renal no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. 83 p. Il. ; 3cm Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento Profissional/ Análises Clínicas/ SES-SP e FUNDAP, elaborada no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Orientador (a): Eduardo Antônio Donadi Supervisor (a): Neife Hassan Saloum Deghaide

4 A mente que se abre a uma nova ideia jamais voltará ao seu tamanho original. - Albert Einstein

5 i RESUMO As doenças crônicas, com prevalência cada vez maior no Brasil, trazem consigo a carga da perda na qualidade de vida do indivíduo, o sofrimento da família e os custos sociais. A insuficiência renal crônica se caracteriza pela perda progressiva, lenta e irreversível da função dos rins e tem como causa principal a hipertensão arterial e/ ou o diabetes mellitus. Como forma de substituir algumas das funções renais, o transplante renal se apresenta como a modalidade que busca trazer de volta a qualidade de vida ao indivíduo, porém, o sucesso de tal evento depende da interação de diversos mecanismos imunológicos e genéticos, tais como as moléculas de HLA, que são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte. E, também, há as variáveis do receptor do rim, como do doador, que podem interferir no tempo de vida do indivíduo transplantado. O presente trabalho estudou as variáveis que interferem no tempo de sobrevida de indivíduos transplantados renais do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo e, além disso, se analisou a frequência HLA destes pacientes. Dentre os anos de 26 e 27, foram realizados 91 transplantes renais, o qual, destes, 21,1% dos indivíduos evoluiu para óbito. Dos indivíduos desta amostra, cerca de 6% pertenciam ao sexo masculino e tinham, na data de realização do transplante, uma média de idade de 48,73 anos, a média do tempo de diálise no pré-transplante foi de 45,6 meses, 3,7% tinham a hipertensão arterial como etiologia da doença renal, 89% receberam o órgão de doador falecido e as complicações infecciosas foram mais frequentes no primeiro ano pós-transplante. Na análise total da amostra, 18 grupos alélicos HLA-A 26 grupos alélicos HLA-B e 14 grupos alélicos HLA-DBR1 foram identificados. Em conclusão, receptores com idade superior a 55 anos, com doadores do sexo feminino, que realizaram diálise na primeira semana após o transplante e/ou tiveram nefrotoxicidade aos imunossupressores apresentaram impacto significativo para a sobrevida do indivíduo transplantado renal. E, receptores do sexo feminino que, também, realizaram diálise na primeira semana após o transplante renal e que apresentaram creatinina acima de 5,4 mg/dl possuem uma maior probabilidade de ocorrer falência do enxerto renal. Quanto à análise do HLA, o HLA-A*2 foi o mais frequente de toda a análise representando 2,9% nos receptores renais. No locus B, o mais frequente foi o HLA-B*35 apresentando nos receptores renais 14, 2% e no locus -DRB1, o mais comum foi o HLA-DRB1*13, respectivamente, 17,3%. Palavras-chave: Transplante renal, análise de sobrevida, doença renal crônica, frequência, HLA.

6 ii ABSTRACT Chronic diseases, which prevalence is increasing in Brazil, bring about losses in the patient life quality, family suffering and high social costs. Chronic renal failure is defined as the slow progressive and irreversible loss of renal function, and its principal cause is hypertension and diabetes. As a way to replace some of kidney function, renal transplantation is presented as a modality that can bring again the quality of life for the individual, but the successful of this event depends on the interaction of several genetic and immunologic mechanisms, such as the HLA molecules, which are responsible for almost all of the rejection reactions. By the way, there are variables in the renal recipients, and also on the donor, which can interfere with the life of the transplanted individual. The present study investigated the variables that affect the survival time of kidney transplant individuals from a University Hospital of the Medicine Faculty of Ribeirão Preto at the University of São Paulo and, in addition, we analyzed the HLA frequency patients. Among the years 26 and 27, 91 kidney transplants were performed, which, of these, 21,1% of the individuals died. About this sample, 6% were male and had, at the time of the transplant, an average age of 48,73 years old, the mean pre-transplant dialysis time was 45,6 months, 3,7% had hypertension as the principal cause of kidney disease, 89% received the organ from a cadaveric donor and infectious complications were frequently in the first year post transplant. In the total sample analyzed, 18 allelic groups of HLA-A, 26 allelic groups of HLA-B and 14 allelic groups of HLA-DRB1 were identified. In conclusion, recipients older than 55 years old with female donors, who did dialysis in the first week after transplantation and / or presented nephrotoxicity by medication had a significant impact on the kidney transplanted individual survival. And female recipients, who did dialysis in the first week after renal transplantation and presented creatinine above 5.4 mg / dl have a higher probability of renal graft failure. About HLA analyses, HLA-A*2 is the most frequent representing 2,9% of the renal recipients. On the locus B, the most frequent is HLA-B*35, representing 14,2% of the patients and, finally, locus HLA-DRB1, the most common is HLA-DRB1*13, respectively, 17,3%. Key-words: Kidney transplant, survival analyses, chronic renal disease, frequency, HLA.

7 iii SUMÁRIO Assunto Página 1. INTRODUÇÃO Seleção de Receptores e Doadores para o Transplante Renal Imunologia do Transplante: Compatibilidade HLA Variáveis de interesse na sobrevida do indivíduo submetido ao Transplante Renal Imunossupressão OBJETIVO Objetivos específicos METODOLOGIA Tipo de estudo População de estudo Análise Estatística RESULTADOS Análise de sobrevida do indivíduo transplantado renal quanto as variáveis de interesse Análise da frequência HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal DISCUSSÃO Variáveis de interesse associadas à sobrevida do indivíduo e do enxerto renal Frequência HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 5 ANEXO I Análise exploratória de todas as variáveis. Gráficos de Kaplan-Meier com as estimativas das variáveis categóricas para os desfechos óbito e falência do enxerto... 61

8 iv ÍNDICE DE TABELAS Assunto Página 1. Principais fatores de eleição do esquema imunossupressor Descrição de variáveis e frequências dos desfechos Óbito e Falência do enxerto Frequência dos alelos de HLA encontrados nos Prontuários Médicos e SET dos pacientes transplantados renais Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-A dos pacientes transplantados renais e do controle Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-B dos pacientes transplantados renais e do controle Comparação entre as Frequências dos Alelos de HLA-DRB1 dos pacientes transplantados renais e do controle... 38

9 v ÍNDICE DE FIGURAS Assunto Página 1. Mecanismos de reconhecimento de aloantígenos direto e indireto Inibidores da ação ativação linfocitária

10 vi ÍNDICE DE GRÁFICOS Assunto Página 1. Diagnóstico base dos pacientes em diálise Total estimado de pacientes em tratamento dialítico por ano Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero Receptor para o desfecho óbito (p=,877) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero - Receptor para o desfecho falência do enxerto (p=,235) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do receptor para o desfecho óbito (p=,34) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho óbito (p=,8284) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho falência do enxerto (p=,2221) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do doador para o desfecho óbito (p=,5274) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade doador acima de 5 anos para o desfecho óbito (p=,3847) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Causa mortis do doador para o desfecho óbito (p=,1758) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do gênero do doador para o desfecho óbito (p=,326) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da diálise na 1ª semana pós-transplante para o desfecho óbito (p=,18) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da diálise na 1ª semana pós-transplante para o desfecho falência do enxerto (p=,19) Curva de sobrevida Kaplan-Meier em função da Creatinina acima dos V.R. (Média) Receptor para o desfecho falência do enxerto (p=,23) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da variável Nefrotoxicidade medicamentosa para o desfecho óbito (p=,145) Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função de Re-transplante renal para o desfecho óbito (p=,2227)... 33

11 vii ÍNDICE DE ABREVIATURAS DRC ETDR SUS ABTO MHC Doença Renal Crônica Estágio Terminal da doença renal Sistema Único de Saúde Associação Brasileira de Transplante de Órgãos Complex Major Histocompatibility (Complexo Principal de Histocompatibilidade) CAN HLA UNOS TIF IgG PRA FKBP NFAT IL-2 TGF-B mtor HBV HCV HCFMRP-USP Nefropatia Crônica do Enxerto Antígeno Leucocitário Humano United Network for Organ Sharing Tempo de Isquemia Fria Imunoglobulina Reatividade Contra Painel (Painel Reactive Activy) FK56- binding protein Fator Nuclear de Células T ativadas Interleucina-2 Fator de Crescimento transformador dar Células B Mammalian target of rapamycin Vírus da hepatite B Vírus da hepatite C Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo AVC TCE FUNDHERP CsA FK-56 Aza Acidente Vascular Cerebral Traumatismo Crânio Encefálico Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto Ciclosporina Tacrolimus Azatioprina

12 viii DM HAS CMV V.R. MFS SET I.C. R.A. D+/R- Diabetes mellitus Hipertensão Arterial Citomegalovirus Valor de Referência Micofenolato de Sódio Sistema estadual de Transplantes Intervalo de Confiança Rejeição Aguda Doador positivo / Receptor Negativo

13 Introdução

14 Introdução 1 1. INTRODUÇÃO A Doença Renal Crônica (DRC) consiste em lesão renal e perda progressiva e irreversível da função dos rins. Em sua fase mais avançada, chamada Estágio Terminal da Doença Renal (ETDR), os rins não conseguem mais manter a normalidade do meio interno do indivíduo (ROMÃO JR, 24). Diversas patologias levam a insuficiência renal crônica e, dentre elas, cabe citar a hipertensão arterial, diabetes mellitus, glomerulonefrites, as doenças genéticas hereditárias (doença policística), as de origem indeterminada, outras morbidades como as doenças infecciosas, litíase renal, anemia falciforme, e as decorrentes de acidentes que levam perda traumática do rim (INFANTOSI, A. F. C. et al, 24). Existem dispositivos que substituem algumas funções dos rins naqueles indivíduos que estão em ETDR: a diálise e o transplante renal. O Gráfico 1 ilustra o diagnóstico base dos pacientes em diálise e, consequentemente, com ETDR (SOCIEDADE BRASILEIRA DE NEFROLOGIA, 211). Gráfico 1: Diagnostico base dos pacientes em diálise. Censo 211. Fonte: Sociedade Brasileira de Nefrologia, 211. A diálise é uma terapia que consiste em depurar o sangue. Retira metabólitos tóxicos do organismo e elimina o excesso de água e eletrólitos estabelecendo uma nova situação de equilíbrio, através de circulação de sangue extracorpórea

15 Introdução 2 (hemodiálise) ou através do peritônio (diálise peritoneal) (ABTO, 212). Segundo o Censo de 211 da Sociedade Brasileira de Nefrologia (211), estima-se que há aproximadamente pacientes com doença renal crônica em tratamento dialítico no Brasil, como consta no Gráfico 2, abaixo: Gráfico 2: Total estimado de pacientes em tratamento dialítico por ano. Fonte: Sociedade Brasileira de Nefrologia, 211. Na medida em que a insuficiência renal progride, o indivíduo apresenta sintomas que interferem nas suas atividades diárias e que os métodos de diálise não eliminam por completo (BITTENCOURT et al., 24). Assim, apenas resta ao indivíduo optar pela terapia de substituição renal. O transplante de órgãos é o tratamento de escolha para vários casos de falência funcional de órgãos, havendo demanda crescente desse procedimento. No Brasil, estima-se que para 212 sejam realizados transplantes de rim no SUS, 15% a mais que em 211 (4.553 procedimentos) (PORTAL DA SAÚDE, 212). O transplante renal é defendido como terapêutica que proporcionaria um retorno às atividades habituais. Esse tem sido o tratamento de escolha para a maioria dos indivíduos com doença renal em estágio terminal (CALLAGAN et al., 26). Em nosso país, estima-se que cerca de 1,4 milhões de indivíduos tenham problemas renais, mas 7% não sabem disso (PORTAL DA SAÚDE, 212).

16 Introdução Seleção de Receptores e Doadores para o Transplante Renal Dados recentes indicam que a sobrevida dos pacientes submetidos a transplantes renais é significativamente maior do que a de indivíduos que permanecem na terapia dialítica (COLLINS et al., 25). Assim, o transplante renal é amplamente reconhecido como a melhor forma de tratamento para aqueles que necessitam de terapias de substituição renal (WOLFE et al., 1999), tanto do ponto de vista clínico, quanto na avaliação dos custo o que o torna vítima de seu próprio sucesso. Afinal, se por um lado o transplante passa a ser considerado um triunfo clínico-cirúrgico, por outro lado, ele pode ser uma fonte de frustração pela carência de doadores de órgãos (MENDELOFF et al., 24). A lista de espera de pacientes que aguardam a realização do transplante renal cresce continuamente. Com o envelhecimento da população e o aumento da expectativa de vida, os pacientes idosos (>65 anos) na lista de espera por rins aumentaram em cinco vezes de 199 a 24 (HOURMANT et al, 25). É fato de que o aumento de potenciais receptores não corresponde, em igual intensidade, à necessidade de doadores. Para a seleção de receptores para o transplante renal, existe uma sequência de etapas a ser seguida pelo candidato a receptor. É um processo importante por avaliar as condições do candidato a receptor de um rim: 1) O indivíduo se dirige ao centro de transplante mais próximo de sua residência para marcar uma consulta de avaliação (NORONHA et al., 27). Nesta consulta, o indivíduo que é candidato a receptor deverá ser Informado e orientado sobre:. Riscos, mortalidade, morbidades, recidiva da doença de base e rejeição;. Resultados em comparação com terapia dialítica;. Efeitos colaterais e secundários da imunossupressão (neoplasias, infecções, aparência física, etc);. Uso de medicamentos e acompanhamento periódico;. Origem do órgão;. Acompanhamento psicológico, social e familiar;. Acompanhamento e investigações específicas.

17 Introdução 4 2) O indivíduo será encaminhado para inscrição na lista única de espera de transplante renal na Central de Transplantes. Deverá, também, dar continuidade às reavaliações periódicas. (atualização de exames necessários para o transplante renal) (SESDC, 212). O transplante renal com doador vivo oferece bons resultados na sobrevida do enxerto e do indivíduo em relação ao doador falecido (ÁVILA et al, 24; NORONHA et al, 27). A legislação brasileira permite a doação de parentes consanguíneos até o quarto grau. Quando o doador é não relacionado, permite-se a doação do cônjuge ou um ente próximo. Este último com autorização prévia judicial. O doador deve ser adulto, maior de 21 anos, legalmente capaz, em bom estado psicológico. O doador vivo necessita de exames prévios e atendimento psicológico, onde será verificado o grau de motivação para o ato da doação (SESDC, 212). Para o doador em morte encefálica (doador falecido) existe um protocolo nacional que é seguido rigidamente pelas equipes de captação. Os principais passos são os seguintes (ABTO, 27):. Constatar a morte encefálica e obter a autorização da família;. Afastar qualquer doença que inviabilize o transplante;. Reconhecer a viabilidade do órgão a ser doado;. Realizar as provas de compatibilidade;. Procurar o receptor mais adequado;. Enviar o órgão ao local da cirurgia do receptor. A doação segundo a legislação brasileira dependerá da autorização do cônjuge ou parente, de maior idade, obedecida à linha sucessória, reta ou colateral até o segundo grau, firmado em documento subscrito por duas testemunhas presentes à verificação a morte (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 21). O potencial doador deve ser mantido sob cuidados intensivos, com atenção especial as condições hemodinâmicas, para evitar alteração na função dos órgãos Imunologia do Transplante: Compatibilidade HLA. A natureza imunológica da rejeição ao enxerto foi reconhecida há mais de quarenta anos, época em que Medawar e Gibson descreveram que enxerto de pele, transplantado entre indivíduos geneticamente díspares, rapidamente apresentavam alterações necróticas, sendo rejeitados. O processo de rejeição é específico,

18 Introdução 5 gerando células de memória contra o tecido do doador, havendo intenso infiltrado leucocitário (GIBSON; MEDAWAR, 1943; PAUL et al., 23). Respeitadas as rejeições hiperagudas, dependentes da presença de anticorpos pré-formados, a resposta imune do hospedeiro ao transplante alogênico é um fenômeno dependente primordialmente de células T. A resposta T alogênica pode ocorrer de duas maneiras distintas, não mutuamente exclusivas (HALLORAN,1996). Durante o mecanismo de apresentação chamado de direto, moléculas intactas do MHC (complexo principal de histocompatibilidade) do aloenxerto, além de peptídeos derivados de proteínas endógenas, são apresentados as células T do receptor. No mecanismo indireto, aloantígenos são processados e apresentados, como alopeptídeos, pelas células apresentadoras de antígenos do receptor e dessa forma apresentadas as suas próprias células T (Figura 1) (SAYEGH; CARPENTER, 1997; MIRENDA et al., 24). Acredita-se que, a combinação da Rejeição aguda e da nefropatia crônica do aloenxerto (CAN chronicallograft nephropathy), associadas a não adesão ao tratamento imunossupressor, são causas importantes de perda do enxerto (AZUMA; TILNEY, 1994; PAUL, 1995). A Rejeição aguda é caracterizada de acordo com três principais critérios: vasculite, tubulite e infiltração intersticial, como definido pela classificação de Banff 97 (RACUSSEN et al., 1999). A infiltração do interstício é composta principalmente por linfócitos T, macrófagos e monócitos (DESVAUX et al., 24). Figura 1: Mecanismos de reconhecimento de aloantígenos direto e indireto. Fonte: ABBAS et al., 28.

19 Introdução 6 Os linfócitos T exercem papel central na Rejeição aguda. As células T ativadas provocam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam as células inflamatórias, que causam necrose (ANDERS et al., 23). Nos enxertos vascularizados, como os de rins, as células endoteliais constituem o alvo inicial da Rejeição aguda (DESVAUX et al., 24). No primeiro estágio da Rejeição aguda, ocorre inflamação do endotélio ou da íntima das artérias de médio calibre, que serve como o principal previsor de falha aguda do enxerto (ANDERS et al., 23). Ademais, na Rejeição aguda, as subpopulações de linfócitos T CD4+ e T CD8+ podem contribuir para o processo de rejeição, além da família de quimiocinas que favorece a resposta inflamatória (DESVAUX et al., 24). A CAN denominada, mais recentemente, pelo novo critério da classificação Banff 25 (SOLEZ et al., 27), como um diagnóstico diferencial da lesão crônica do aloenxerto, é caracterizada por fibrose com perda das estruturas normais do órgão, ocorrendo em um prazo prolongado (BECKER et al., 22). A patogenia da CAN é menos conhecida e, em muitos casos, resulta da proliferação de células da íntima do músculo liso, favorecendo a ocorrência de oclusão arterial do enxerto (REGELE et al., 22). Esse processo é chamado arteriosclerose acelerada do enxerto, sendo frequentemente observada nos transplante cardíacos e renais mal sucedidos, podendo se desenvolver 6 meses a 1 ano após o transplante (BECKER et al., 22). Nos rins, essa manifestação inclui obliteração vascular progressiva, glomeruloesclerose, atrofia tubular e fibrose, conduzindo para falência do órgão, e nenhum protocolo imunossupressor tem sido eficaz em preveni-la (BÉRDARD et al., 23). Vários fatores de risco têm sido implicados na gênese e evolução da CAN e, dentre eles: destacando-se o grau de histocompatibilidade entre o doador e receptor, tempo de isquemia fria prolongada, idade do doador, presença de infecção (principalmente por citomegalovírus-cmv), entre outros (HAYRY; MENNANDER, 1992; HAYRY, 1996; BÉRDARD et al., 23). A rejeição ao aloenxerto ocorre devido ao reconhecimento das moléculas de HLA clássicas de classe I e II do doador pelos receptores de células T do receptor. A compatibilidade de HLA foi o primeiro fator relacionado ao doador a ser identificado como preditivo de mortalidade para pacientes transplantados. Sua descoberta permitiu a prática de dar preferência a doadores HLA-idênticos ao invés de incompatíveis, confirmando assim que doadores não relacionados têm maiores

20 Introdução 7 complicações de aceitação do enxerto que doadores relacionados (ANASETTI, 28). Discutiremos compatibilidade HLA entre receptor e doador com mais detalhes no próximo tópico. A indução de tolerância é o principal objetivo no transplante de órgãos (INMAN et al., 1998; MATHEW et al., 2; WANG et al., 21; MATHEW et al., 23). Muitos pacientes conseguem boa resposta ao enxerto sob tratamento médico, enquanto outros desenvolvem episódios de Rejeição aguda e sinais de CAN, sugerindo a participação de diversos mecanismos imunológicos e genéticos no controle desta resposta (DAVIES et al., 1996; NIKOLIC; SYKES, 1996; STARZL; DEMETRIS, 1998) Variáveis de interesse na sobrevida do indivíduo submetido ao Transplante Renal. A idade do receptor é fator que influencia na decisão de um transplante. Há uma tendência em realizar este procedimento em receptores mais jovens, pelo fato da expectativa de vida, da menor frequência de morbidades associadas à doença renal, e pela mobilização e disposição em procurar um doador vivo entre os familiares. A literatura não mostra diferenças na sobrevida de indivíduos e enxertos renais quando comparados receptores com 6 anos ou mais com receptores com menos de 6 anos, logo, é uma boa opção de tratamento para indivíduos em ETDR com mais de 6 anos. Já a variável idade do doador possui efeito negativo na sobrevida de indivíduos e enxerto renal, quando o doador é de idade igual ou superior a 55 anos, pois, fisiologicamente, a massa renal nesses indivíduos diminui, aumentando o nível de creatinina (ORSENIGO et al, 27). Nos doadores acima de 6 anos de idade, a sobrevida do enxerto em 5 anos diminui em 25%, quando comparada com a sobrevida de transplantes realizados com doadores entre 19 e 3 anos de idade (CECKA, J. M. 1998). Os rins de doadores idosos apresentam várias alterações, como a queda da taxa de filtração glomerular (LIDERMAN, GOLDMAN, 1995), o aumento de glomérulos esclerosados, o espessamento da camada íntima das arteríolas com hialinização, e a diminuição do peso e do volume renal (BROWN et al., 1986). A redução da massa renal funcional pode afetar os resultados dos transplantes

21 Introdução 8 (CHERTOW et al., 1996), tornando esses rins mais vulneráveis e, portanto, mais propensos a serem afetados se houver episódios de rejeição aguda, hipertensão arterial e outros (TERASAKI et al., 1996). Em contrapartida, alguns autores demonstraram que enxertos oriundos de doadores idosos apresentam danos histológicos comparáveis de doadores mais jovens (ROSSETI et al., 27). Todavia, foi observada a maior taxa de rejeição aguda quando se utilizam rins de doadores com mais de 5 anos de idade (SAUDAN et al., 21). Há relatos que períodos de isquemia fria mais prolongados podem afetar a sobrevida, em longo prazo, de enxertos oriundos destes doadores (ASDERAKIS et al., 21; CONNOLY et al., 1996). Alguns trabalhos apontam a raça como fator associado a sobrevida do indivíduo transplantado renal e enxerto transplantado. Em um estudo realizado com receptores de rim de doador falecido do banco de dados da United Network for Organ Sharing (UNOS) de 1993 a 26, concluíram que receptores de raça negra que receberam órgão de doadores falecidos negros tem melhor sobrevida do que negros que receberam órgão de doadores falecidos de raça caucasiana. Em seus resultados houve diminuição de 7% do risco de perda do enxerto e 59% do risco de óbito (LOCKE et al, 28). Quando acontece a perda do enxerto transplantado, o indivíduo retorna a terapia dialítica e possivelmente à fila de transplante renal ou, caso selecione algum doador vivo compatível, inicia-se novamente todo processo para realização do novo transplante renal. Em alguns casos, esses indivíduos com rejeição crônica, se submetem ao transplante antes mesmo da necessidade da diálise. Goldfarb- Rumyantzev et al revelam que o re-transplante preventivo está associado ao alto rico de falência de enxerto, exceto aqueles que transplantaram apenas uma vez, estes tem diminuição do risco em 17%. Os indivíduos que ficaram em diálise por longo tempo entre os transplantes, tem efeito negativo na sobrevida do enxerto e do paciente. As pessoas que re-transplantaram, possuem características clínicas específicas. Historicamente, esses estão associados aos piores prognósticos (LOUPY, A. et al, 27). Nestes casos, uma avaliação minuciosa nos testes imunológicos e, além disso, a seleção do esquema de imunossupressão mais potente e adequado às características clínicas desses indivíduos se faz necessária. A causa da morte cerebral entre doadores falecidos parece interferir na sobrevida do enxerto e do indivíduo transplantado. Segundo Cohen et al (25), o

22 Introdução 9 doador ideal seria aquele com idade entre 16 e 45 anos de idade, que tenha sido vítima de acidente de trânsito. Mas o que ocorre no continente europeu é que, os doadores são mais velhos, e geralmente esses chegam à morte encefálica por acidente vascular encefálico, fato que piora significativamente a sobrevida do enxerto. Este fato é resultado da queda no número de acidentes de trânsito e melhora nos cuidados intensivos prestados aos indivíduos que sofrem este tipo de acidente. O tempo de isquemia fria (TIF) é o Intervalo entre a perfusão da solução de preservação fria até o período de reaquecimento, quando é iniciado a realização das anastomoses dos vasos renais do receptor e o rim. Quanto menor o período de isquemia fria, menores as complicações pós-transplante. O ideal é que este período dure no máximo 3 horas. Isto com chances de 25% de demora no funcionamento renal (CORREA; J. F. M. et al, 23; BAPTISTA-SILVA, J. C. C., 23). A Compatibilidade HLA, é um dos critérios para a seleção de doadores para o transplante. A sobrevida do enxerto é superior quando o doador é HLA-idêntico em comparação a qualquer outro tipo de doador. O tempo de vida do enxerto renal de doadores vivos vária de 11 anos (haplo-idêntico) e 27 anos (HLA idêntico), em doador cadavérico varia entre 8 anos (HLA diferentes) e 17 anos quando não há incompatibilidades HLA (NORONHA et al, 27). No transplante renal podem ser definidos 27 níveis de incompatibilidades (mismatches), /1/2 incompatibilidades nos loci A/B/DR (3³) (OPELZ, G. et al., 1999). Para cada loci adicional esse número aumenta. Assim, caso incluso o HLA-C, eleva para (nos primeiros 3 3 ) e com HLA-DP passa para (3 5 ). Os pacientes transplantados têm diminuição gradual nas estimativas de sobrevivência de aproximadamente 1% para cada incompatibilidade adicional do doador dos locos de HLA-A, -B, -C ou -DR. No entanto o protocolo de seleção de doadores para transplante renal na maioria dos centros é a tipificação de HLA-A, -B, -DR e -DQ, sendo o HLA-C é tipificado em poucos centros de transplante renal. Com respeito à importância relativa das incompatibilidades nos diferentes loci, vários estudos confirmam que diferenças no HLA-DR estão associadas ao maior risco de falência do enxerto, seguidos pelo HLA-B e HLA-A. O grande impacto da incompatibilidade DR se faz primeiros 6 meses pós-transplante, enquanto nos loci A e B ocorre em períodos mais tardios (BRADLEY et al., 1986; THOROGOOD et al., 199).

23 Introdução 1 Nos últimos anos, a influência da compatibilidade HLA na sobrevida do enxerto tem diminuído, diante dos avanços da terapia imunossupressora, cada vez mais eficaz (HALLORAN, 24). A identificação do HLA do doador demanda certo tempo e, também, prolonga o tempo de isquemia fria (TIF). Com TIF maior de 2 horas ocorre efeito deletério quer se tratando de rins de doadores com mais ou menos de 55 anos de idade. O TIF prolongado reduz a sobrevida de 5 anos em 9% e 16%, para os transplantes cujos doadores tem mais e menos de 5 anos, respectivamente. Os efeitos mais pronunciados com doadores jovens ilustram que os rins, quando implantados dentro de 2 horas, podem apresentar melhores resultados. Nos rins provenientes de doadores idosos, o impacto benéfico da compatibilidade HLA parece maior do que o efeito deletério da isquemia fria no primeiro ano pós-transplante (ASDERASKIS et al., 21). Alguns autores referem que a sobrevida de enxertos com pior compatibilidade HLA e TIF mais curto pode ter resultado melhor do que os enxertos com compatibilidade mais adequada e TIF mais longo (SALAHUDEEN et al., 24). Entretanto, há opiniões conflitantes a respeito dos critérios de alocação que focam essencialmente o TIF, ignorando a compatibilidade HLA, mostrando que a rejeição de enxertos com 3 ou mais mismatches (incompatibilidades) pode ser retardada, porém não eliminada com o emprego da terapêutica imunossupressora moderna (OPELZ et al., 21, 22 e 27). O cross-match é um teste que se realiza para prever uma possível rejeição aguda mediada por anticorpos pré-formados contra antígenos HLA do doador. É realizado no período pré-transplante. E quando se detecta a presença de anticorpos IgG contra antígenos HLA classe I, é contra indicado o transplante formalmente. Além disso, pode ser realizado ou não, o PRA (Painel Reactive Activity), Atividade Reativa ao Painel, o qual investiga a presença de anticorpos anti-hla no soro do receptor. Realiza-se análise dos soros de receptores de uma lista de espera de transplante ante um painel de células de diferentes especificidades HLA (variedades polimórficas de HLA). Níveis de PRA elevado representam um importante fator de risco para a sobrevida do transplante a curto e longo prazo (NORONHA et al, 27).

24 Introdução Imunossupressão A Imunossupressão é a supressão artificial da atividade imunológica, bloqueia as diversas fases da ativação celular que culmina na rejeição do órgão transplantado pelo organismo (NORONHA et al., 27). Para montar um esquema terapêutico, deve se considerar: o tipo de doador vivo ou falecido; a qualidade do órgão; risco imunológico do receptor e presença de co-morbidades (Tabela 1). O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Transplantes Renais, através da Portaria nº 1.18 de 23 de Dezembro de 22, estabelece os critérios de inclusão/exclusão de indivíduos no tratamento, critérios de diagnóstico, esquema terapêutico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliação deste tratamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 22). Tabela 1: Principais fatores de eleição do esquema imunossupressor FATORES Doador Órgão Receptor Imunossupressores Comorbidades Risco imunológico Fonte: NORONHA et al., 27. VARIÁVEIS Vivo ou cadavérico, idade, convencional ou com critérios expandidos. Massa renal, causa do óbito do doador, tempo de isquemia fria. Compatibilidade HLA, raça, idade, presença de disfunção inicial. Efetividade, efeitos colaterais (Diabetes Mellitus, Hipertensão arterial, dislipidemia) Obesidade, hepatopatia, infecções atentes. Sensibilização e compatibilidade HLA, retransplante, raça negra, hemotransfusões, gravidez No transplante, as principais classes de fármacos imunossupressores usadas atualmente são: glicocorticóides, inibidores da calcineurina, agentes antiproliferativos / antimetabolitos, e biológicos (anticorpos). Estes fármacos proporcionaram um alto grau de sucesso clínico no tratamento de condições como rejeição aguda de órgãos transplantados e várias doenças auto-imunes (MANFRO, R. C. et ai.,1999) As drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos T são o principal regime para prevenção de rejeição de enxertos. Os mais importantes

25 Introdução 12 agentes imunossupressores na prática clínica atual são os inibidores da Calcineurina, a Ciclosporina e o Tacrolimus (FK-56). Ambos os medicamentos se ligam a imunofilinas (ciclofilina e FK56-binding protein, FKBP, respectivamente), formando um complexo que se liga à fosfatase da calcineurina. Este complexo inibe a desfosforilação catalisada pela calcineurina essencial para permitir o movimento do Fator Nuclear de Células T Ativadas (NFAT) para o núcleo. NFAT é necessário para a transcrição de IL-2 e outras citocinas associadas à diferenciação e crescimento dos linfócitos T (ABBAS et al, 28; GOODMAN et al, 21). A ciclosporina e o tacrolimus aumentam a expressão de TGF-B (fator de crescimento transformador dar células B), uma molécula com potencial atividade fibrogênica a qual pode ser responsável pelo desenvolvimento de fibrose intersticial, uma característica importante da nefrotoxicidade dos inibidores da calcineurina (MANFRO, R. C. et ai,1999). Outra droga imunossupressora muito utilizada para o controle da rejeição de aloenxertos é a Rapamicina (Sirolimus). Este tem como principal efeito inibir a proliferação dos linfócitos T. Tal como a Ciclosporina e o Tacrolimus, a ação terapêutica do Sirolimus requer a formação de um complexo com uma imunofilina, neste caso a FKBP-12. Contudo, o complexo Rapamicina-FKBP-12 não afeta a atividade da calcineurina. Ele se liga e inibe uma proteína cinase designada mammalian target of rapamycin (mtor), que é uma enzima chave na progressão do ciclo celular. A inibição do mtor bloqueia a progressão do ciclo celular na transição das fases G1 S. Em modelos animais, este medicamento não inibe apenas a rejeição de transplantes, mas o seu efeito também perdura por vários meses após pausar a terapia, sugerindo um efeito toleragénico. O seu uso permite evitar os inibidores da calcineurina, mesmo em pacientes que estão estáveis, protegendo assim a função renal (GOODMAN et al, 21) A Figura 2 abaixo mostra, de um modo resumido, como atuam os medicamentos: ciclosporina, tacrolimus e sirolimus.

26 Introdução 13 Figura 2: Inibidores da ação ativação linfocitária. Fonte: Adaptado de MAGRO, F., 27. As drogas imunossupressoras atualmente disponíveis para uso em transplante renal são eficientes na prevenção e tratamento de rejeição aguda, e algumas também se têm mostrado úteis no tratamento da rejeição crônica. Entretanto, estas drogas proporcionam uma série de outras complicações infecciosas ou, então, efeito tóxico em alguns órgãos. Como exemplo, podemos citar a hepatopatia pós-transplante, que resulta principalmente de toxicidade por drogas ou infecções por vírus hepatotrópicos, em especial o vírus da hepatite B (HBV) e outros (KARHOL, C. et al., 1995). Assim, no presente trabalho, iremos analisar a frequência em que ocorreu Nefrotoxicidade medicamentosa devido ao uso dos imunossupressores nos pacientes submetidos a transplante renal no ano de 26 no HCFMRP-USP.

27 Objetivo

28 Objetivos OBJETIVO O objetivo deste trabalho foi analisar a sobrevida de enxertos e indivíduos submetidos à alotransplantes renais no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo no período de Janeiro de 26 a Dezembro de Objetivos específicos Identificar variáveis que estão associadas à sobrevida de indivíduos submetidos ao transplante renal; Identificar variáveis que estão associadas à sobrevida até a falência do enxerto renal de indivíduos submetidos ao transplante renal; Analisar a frequência alélica HLA dos indivíduos submetidos ao transplante renal.

29 Metodologia

30 Metodologia METODOLOGIA 3.1. Tipo de estudo Estudo observacional de corte, de aferição retrospectiva. Foram analisados 91 indivíduos, de ambos os sexos, de diversas faixas etárias, com doador vivo ou falecido, que foram transplantados no período de janeiro de 26 a dezembro de 27, no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Os dados referentes aos doadores cadáveres foram pesquisados no Sistema Estadual de Transplante do estado de São Paulo (idade, etnia, gênero, causa da morte, nível sérico de creatinina e HLA), e os dos receptores, bem como os doadores vivos, foram levantados nos prontuários dos pacientes arquivados no SAME (Serviço de Arquivo Médico e Estatístico) do HCFMRP-USP, os quais foram coletados informações sobre o receptor como idade, etnia e gênero, tempo de isquemia fria, número de transfusões prévias, número de gestações (no caso de paciente do sexo feminino), tempo de diálise realizado, diabético, hipertenso, se teve infecções dentro do período estudado (com enfoque especial em infecções por citomegalovírus e poliomavirus), a imunossupressão utilizada, HLA, creatinina e painel. O período de estudo e, consequentemente, coleta dos dados, se deu no dia em que ocorreu a cirurgia do transplante renal até 5 anos após o mesmo, ou seja, de janeiro de 26 a dezembro de População de estudo Dentre os anos de 26 e 27, foram realizados, no HCFMRP-USP, 91 transplantes renais, o qual, destes, 19 (21,1%) indivíduos evoluiu para óbito. Quando transplantaram, a média de idade da população de receptores estudada foi de aproximadamente 48,73 anos. A maioria dos receptores pertence ao sexo masculino, 6,4% (55), e 39,6% (36) do sexo feminino. Quanto a etnia, 75,8% (69) são brancos, 8,7%(8) negros, 14,2%(13) mulatos e 1,1% (1) amarelos. Os receptores apresentaram, para o tempo de diálise no pré-transplante, uma média de 45,6 meses (3 anos, 9 meses e 6 dias).

31 Metodologia 18 Quanto a origem do órgão transplantado em 89% (81) foi de doador falecido, o qual, em 5,5% (46) o acidente vascular encefálico (AVC) foi a causa da morte cerebral entre os doadores, em 34%,1 (31) dos doadores foi por Traumatismo craniano (TCE). Doadores do sexo masculino constituíram 63,7% (58) do total de doações e o tempo de isquemia fria do rim teve em média 23 horas, 37 minutos e 43 segundos. A média de idade dos doadores foi de 38,46 anos, e o doador com menor idade tinha 3 anos e o doador com maior idade, 64 anos. Não foi possível obter a porcentagem da etnia dos doadores devido à falta desta informação em alguns prontuários médicos. Os dados da população controle para a análise da frequência alélica HLA dos receptores submetidos ao transplante renal foi cedido pelo Laboratório de HLA da Fundação Hemocentro de Ribeirão Preto USP (FUNDHERP) e é composta de 22 indivíduos sadios. Destes, 72,3% (146) pertenciam ao sexo masculino e 27,7% (56) ao sexo feminino. A média de idade era de 33,28 anos. Em relação à etnia de tais indivíduos, 8,2% (162) eram brancos, 11,4% (23) mulatos, 7,9% (16) negros e,5% (1) amarelo. É necessário sobressaltar que os dados de identificação do receptor e doador do rim serão mantidos em sigilo em todas as apresentações e publicações provenientes deste estudo. Importante salientar que não haverá nenhum tipo de exposição que cause qualquer dano ou prejuízo ao indivíduo transplantado e/ou seus familiares. Permanecem em acompanhamento nas consultas 65,5% e 13,3% estão sem informações recentes registradas em prontuário Análise Estatística Primeiramente foi feita a digitalização dos dados obtidos em planilhas do aplicativo Microsoft Excel 21. A sobrevida foi analisada considerando como tempo de seguimento, o tempo em meses entre a data do transplante e a ocorrência de óbito atribuído direta ou indiretamente ao transplante renal. Foram censurados os pacientes com óbito por causas externas e aqueles que permaneceram vivos até o término do estudo. Os pacientes que evoluíram com óbito ou com perda do enxerto no pós-operatório, não entraram na análise de sobrevivência, logo, analisamos 87 pacientes.

32 Metodologia 19 Curvas de sobrevida, segundo as variáveis analisadas, foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças entre elas foram avaliadas pelo teste de Log-rank (Mantel-Cox) e o intervalo de confiança fixado em 95%. Apenas as variáveis com p-valor menor do que,5 (nível de significância fixado em 5%) permaneceram no modelo final para análise. Para análise da frequência dos grupos alélicos dos pacientes transplantados renais em estudo, foi utilizada a população controle, já citada no tópico anterior, perfazendo um total de 22 indivíduos sadios. E, assim, foi efetuada a comparação entre as frequências usando-se o Teste Exato de Fisher. As análises estatísticas foram conduzidas usando o pacote estatístico GraphPad Prisma versão 6..

33 Resultados

34 Resultados RESULTADOS 4.1. Análise de sobrevida do indivíduo transplantado renal quanto as variáveis de interesse Entre janeiro 26 e dezembro de 27, foram realizados 91 alotransplantes renais no HCFMRP-USP, dos quais analisamos, por fim, 87 pacientes. Abaixo segue a descrição das variáveis analisadas e a frequência dos desfechos Óbito e Falência do enxerto (Tabela 2). Os gráficos contendo todas as curvas destas variáveis seguem no anexo I. Tabela 2: Descrição de variáveis e frequências dos desfechos Óbito e Falência do enxerto (p-valor:,5). Variáveis com p-valor em negrito foram estatisticamente significativas. ÓBITO (N=16) FALÊNCIA DO ENXERTO (N=11) VÁRIAVEIS QUALITATIVAS N (%) p-valor p-valor Gênero Receptor Feminino Masculino Gênero Doador Feminino Masculino Etnia Receptor Branco Negro Mulato Amarelo Etiologia da DRC HAS Doenças Hereditárias 87 (1%) 35 (4,3%) 52 (59,7%) 87 (1%) 31 (35,6%) 56 (64,4%) 87 (1%) 66 (75,8%) 7 (8,16%) 13 (14,9%) 1 (1,14%) 87 (1%) 25 (28,7%) 15 (17,15%),877,235,326,4884,749,9376 Glomérulonefrites 7 (8,4%),2234,8369

35 Resultados 22 Desconhecida Outras Tipo de doador Falecido Vivo-relacionado Causa Mortis Doador AVC TCE Outras 13 (14,9%) 27 (31,3%) 87 (1%) 77 (88,5%) 1 (11,5%) 87 (1%) 43 (49,4%) 32 (36,7%) 3 (13,9%),3631,6435,1758,7797 Diálise na primeira semana póstransplante Sim Não Imunossupressão Tríplice CsA+Aza+Pred 87 (1%) 38 (43,6%) 49 (56,4%),18,19 87 (1%) 4 (4,6%) CsA+MSF+Pred Fk 56+MFS+Pred Mudança Imunossupressão CsA<->Sirulimus CsA<->Fk Fk 56<->Sirulimus Não Efeitos Colaterais a medicação/imunossupressão Diarreia DM Não Nefrotoxicidade Medicamentosa Sim Não 2 (2,3%) 81 (93,1%) 87 (1%) 2 (2,2%) 4 (4,7%) 3 (34,5%) 51 (58,6%) 87 (1%) 21 (24,1%) 2 (2,2%) 63 (73,7%) 87 (1%) 42 (48,3%) 45 (51,7%),2616,662,1778,539,7679,8742,145,2156 Re-Transplante Renal 87 (1%)

36 Resultados 23 Sim Não Hepatite B Receptor Sim Não Hepatite C Receptor Sim Não Infecções Intercorrentes no 1º ano pós-transplante renal Sim Não Poliomavírus Receptor Sim Não CMV Receptor Sim Não CMV Doador Sim Não Acima de 55 anos Doador Sim Não Compatibilidade HLA -2 Matches 3-4 Matches 5-6 Matches DM Receptor Sim Não 5 (5,8%) 82 (94,2%) 87 (1%) 3 (3,5%) 84 (96,5%) 87 (1%) 6 (6,9%) 81 (93,1%) 87 (1%) 28 (32,2%) 59 (67,8%) 87 (1%) 12 (13,8%) 75 (86,2%) 87 (1%) 34 (39,1%) 53 (6,9%) 87 (1%) 12 (13,8%) 75 (86,2%) 87 (1%) 19 (21,9%) 68 (78,1%) 87 (1%) 19 (21,8%) 51 (58,6%) 12 (19,6%) 87 (1%) 25 (28,7%) 52 (71,3%),2227,6564,5942,5,5132,3515,2846,872,419,6825,2296,8349,2371,6362,3847,7611,6995,7284,5125,5531

37 Resultados 24 HAS Doador Sim Não 87 (1%) 29 (33,4%) 58 (66,6%),1658,8689 VARIÁVEIS QUANTITATIVAS Média p-valor p-valor Idade Receptor a 25 anos 26 a 55 anos Acima de 55 anos Idade Doador a 2 anos 21 a 4 anos 41 a 65 anos Tempo de Isquemia Fria a 2 horas 21 a 3 horas Acima de 31 horas Tempo de diálise 3 anos > 3 anos Transfusões Inespecíficas 2 > 2 Creatinina Acima dos valores de referência Receptor (Média) Acima de 5,4 Abaixo de 5,4 Creatinina Doador Acima de 1,14 Abaixo de 1,14 48, , h43min37seg ,6 meses , , , ,34,81,5274,7959,8284,2221,984,6774,8123,9228,3672,23,4342,8866

38 Resultados 25 Na análise étnica, os receptores brancos (caucasianos) corresponderam a imensa maioria com 75,8% dos transplantes. Quanto ao gênero, aproximadamente 6% dos transplantados renais pertenciam ao sexo masculino. Ambas as variáveis etnia e gênero dos receptores não interferiram no tempo de sobrevida, respectivamente p=,749 e p=,877, para o desfecho Óbito. Apesar de se encontrar menor sobrevida em indivíduos do sexo masculino, não houve diferença significativa (tabela 2, gráfico 3). Porém, para o evento Falência do enxerto, a variável gênero do receptor demonstrou significância (p=,235), segundo o gráfico 4, o qual enxertos cujos receptores pertencem ao sexo feminino apresentaram uma decaída de aproximadamente 75% no tempo de sobrevida em menos de 24 meses. G ê n e r o R e c e p to r - Ó b ito 1 M a s c u lin o F e m in in o Gráfico 3: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do Gênero Receptor para o desfecho Óbito (p=,877).

39 Resultados 26 G ê n e r o R e c e p to r - F a lê n c ia d o e n x e r to 1 M a s c u lin o F e m in in o Gráfico 4: Curva de sobrevida de kaplan-meier em função do Gênero Receptor para o desfecho Falência do enxerto (p=,235). A variável Idade do Receptor apresentou significância estatística (p=,34) para o desfecho Óbito (Tabela 2). Podemos notar no gráfico 5 que os receptores com idade acima de 55 anos apresentaram menor tempo de sobrevida quando comparado aos outros grupos. Id a d e R e c e p to r - Ó b ito 1 a 2 5 a n o s 2 6 a 5 5 a n o s A c im a d e 5 5 a n o s Gráfico 5: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da idade do receptor para o desfecho Óbito (p=,34). Dentre as variáveis quantitativas analisadas, o Número de transfusões inespecíficas, o Tempo de isquemia fria e o Tempo de Diálise, nenhuma demonstrou

40 Resultados 27 significância estatística para ambos os eventos analisados (Tabela 2). Nos gráficos 6 e 7, notamos que os pacientes que tiveram um TIF acima de 31 horas apresentou menor tempo de sobrevida em relação aos que tiveram uma TIF abaixo de 3 horas. T e m p o d e Is q u e m ia F r ia - Ó b ito 1 a 2 h o ra s 2 1 a 3 h o ra s A c im a d e 3 1 h o ra s Gráfico 6: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho Óbito (p=,8284). T e m p o d e Is q u e m ia fr ia - F a le n c ia d o e n x e r to 1 a 2 h o ra s 2 1 a 3 h o ra s A c im a d e 3 1 h o ra s Gráfico 7: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função do TIF para o desfecho falência do enxerto (p=,2221). A média de idade dos doadores, como já mencionado no capítulo anterior, foi de 38,46 anos, e o doador com menor idade tinha 3 anos e o doador com maior idade, 64 anos. Esta variável não apresentou significância (p=,5274), mas nota-se que a

41 Resultados 28 sobrevida de receptores com enxertos oriundos de doadores com idade superior a 41 anos é menor do que os outros grupos (Tabela 2, Gráfico 8). Id a d e D o a d o r - Ó b ito 1 a 2 a n o s 2 1 a 4 a n o s A c im a d e 4 1 a n o s Gráfico 8: Curva de sobrevida de kaplan-meier em função da idade do doador para o desfecho Óbito (p=,5274). Da mesma forma, foram comparados os receptores cujos doadores tinham idade superior (ou igual) há 55 anos ou não. Esta análise não apresentou diferença significativa (p=3847), mas o grupo de receptores cujo doador possui idade superior a 55 anos apresentou menor tempo de sobrevida (Tabela 2, Gráfico 9). Id a d e D o a d o r a c im a d e 5 a n o s - Ó b ito 1 5 S im N ão Gráfico 9: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Idade Doador acima de 5 anos para o desfecho óbito (p=,3847).

42 Resultados 29 A variável Etiologia da Doença Renal Crônica não apresentou significância (Tabela 2). A maioria dos receptores teve a DRC causada, principalmente, por hipertensão arterial. Outras variáveis que não foram significativas são a Diabetes Mellitus Receptor e HAS-Doador. Quanto à origem do órgão transplantado em 88,5% foi de doador falecido, o qual, em 49,4% o acidente vascular encefálico (AVC) foi a causa da morte cerebral entre os doadores, em 36,7% dos doadores foi por Traumatismo craniano (TCE). As variáveis, Tipo de doador e Causa Mortis do doador, não apresentaram diferença significativa para nenhum dos eventos analisados (Tabela 2). Apesar de o grupo de receptores com doador falecido decorrente de AVC ter menor tempo de sobrevida até o óbito quando comparado com os demais grupos (Gráfico 1). C a u s a M o r t is d o D o a d o r - Ó b ito 1 A V C T C E O u tra s Gráfico 1: Curva de sobrevida de Kaplan-Meier em função da Causa Mortis do doador para o desfecho óbito (p=,1758). Cerca de 6% do total de doações constituíram de doadores do sexo masculino. Ao analisar a variável Gênero do Doador, esta se apresentou significativa (p=,326) para Óbito (tabela 2), na qual pacientes com doadores correspondentes ao sexo feminino teve menor tempo de sobrevida em relação ao sexo masculino (Gráfico 11).