Genética e Fisiopatologia. Copyright MARCELO ARNONE AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS FMUSP MARCELO ARNONE

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1 Genética e Fisiopatologia MARCELO ARNONE AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS FMUSP MARCELO ARNONE AMBULATÓRIO DE PSORÍASE HOSPITAL DAS CLÍNICAS FMUSP

2 Conflito de Interesses Consultor e Palestrante dos Laboratórios Abbott Janssen-Cilag MSD Pfizer Pesquisa Clínica Merck Serono Pfizer

3 op C ig ht yr PSORÍASE

4 PSORÍASE Alterações histológicas da pele com Psoríase PELE NORMAL PELE LESADA - PSORÍASE

5 QUERATINIZAÇÃO n n Processo de diferenciação celular Células migram da camada basal até a camada córnea Camada Córnea: lâminas de queratina Camada Granulosa: grânulos de querato-hialina Camada Espinhosa ou Malpighiana Camada basal: células jovens em constante multiplicação

6 Psoríase - Definição Psoríase é provavelmente a doença crônica mul7fatorial complexa, na qual vários triggers ambientais (ex. trauma, stress, infecções and drogas) promovem, nos indivíduos gene7camente predispostos, a a7vação de uma resposta imuno- inflamatória exagerada e mal controlada na pele, a qual leva a proliferação excessiva dos quera7nócitos. Clinical Science 120:1-11, 2011.

7 Fisiopatologia da Psoríase ü Fatores gené,cos: incidência familiar; grau de concordância de 70% em gêmeos monozigó9cos; 10 loci cromossômicos (PSORS); maior suscep9bilidade associada ao PSORS 1 ü ü Fatores ambientais: infecções (estreptococo; HIV), traumas, fatores psicogênicos/emocionais, medicamentos, variações climá9cas, abuso de álcool, tabagismo. Fatores imunológicos. J Drugs Dermatol 10:1337-9, An Bras Dermatol 84:9-22, 2009.

8 Evidências da base genética n Um terço dos pacientes relatam ao menos um parente de primeiro grau afetado n 60-70% de concordância em gêmeos monozigóticos n Diferentes taxas de incidência em diferentes etnia n Associação ente psoríase e outras doenças poligênicas, como diabetes, obesidade e Doença de Chron Hellgren L, et al. Acta Derm Venereol. 1964;44: Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36

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10 Genética da Psoríase n Genes de suscetibilidade n Relacionados ao Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) n MHC: conjunto de cerca de 200 genes, localizados no braço curto do cromossomo 6, codifica moléculas conhecidas como Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) n PSORS 1: q q maior determinante genético para psoríase 10 genes com forte associação com psoríase Van Els CACM, et al. Immunogenetics. 1992;35:161-5 Brandrup F, et al, Acta Derm Venereol. 1982;62:229-36

11 Fatores Ambientais infecções (estreptococo; HIV) traumas fatores psicogênicos/emocionais medicamentos (lítio, β-bloqueadores, cloroquina, AINH, inibidores da ECA, interferon, corticosteróides) variações climáticas abuso de álcool Obesidade associada a doença mais grave e de mais difícil controle tabagismo J Drugs Dermatol 10:1337-9, An Bras Dermatol 84:9-22, Clinics in Dermatology 25:606-15, 2007.

12 Ativação do Sistema Imune Inato Queratinócito: Ativação via TLR/ citocinas ou trauma: Produção de AMPs (LL-37) e de citocinas (IL-1, IL-6, TNFα). Céls Dendríticas: Ativadas por citocinas ou via TLR (patógeno ou LL-37 + ácido nucléico): Produzem citocinas (TNFα, IL-6, IL-12, IL-23, INF-α) e AMPs. Macrófagos: Ativados via TLR/citocinas tb produzem AMPs e citocinas (TNFα, IL1β, INFγ, IL6). Arch Dermatol Res 303: , 2011.

13 Ativação do Sistema Imune Inato Principais AMPs (Peptídeos Antimicrobianos) na psoríase Defensinas (hbd-2 e hbd3: β defensina 2 no soro PASI) Proteínas S100 (A7, A8, A9, A12 e A15) Catelicidina (LL-37) Principais ações das AMPs ( alarminas ) Ação antimicrobiana. Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos e neutrófilos; defensinas recrutam tb CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh). Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD. Journal of Dermatological Science 65: 4 11, 2012 Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007

14 Imunopatogênese yr ig ht AnYgeno (Ag) self (?) ou non- self (?) é capturado e processado pela CD (APC). op CD ativada migra para linfonodo C regional, onde apresenta Ag para os LT CD4+ (LTh) e CD8+ (LTc). Os LTh diferenciam-se preferencialmente em LTh1, LTh17 e LTh22. N Engl J Med 361: , 2009 Immunity 35:858-69, 2011

15 C op yr ig ht Imunopatogênese Ø LT efetores na circulação se ligam às células endoteliais e migram para pele, onde interagem com as CD e MФ. Ø LTc concentram- se na epiderme e LTh na derme. N Engl J Med 361: , Immunity 35:858-69, 2011.

16 C op yr ig ht Imunopatogênese da Psoríase Immunity 35:858-69, 2011.

17 Genética Perspectivas Futuras Identificação de Biomarcadores Curso da Doença Padrão de Citocinas Resposta ao Tratamentos Abordagem Individualizada

18 Obrigado pela atenção!