Tese, EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE PACIENTES COM PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR

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1 1 Tese, EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE PACIENTES COM PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO Eduardo Mastalir

2 2 INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós-graduação em Medicina Área de Concentração: Cardiologia e Ciências da Saúde EFEITO DA SINVASTATINA NA EREÇÃO PENIANA DE PACIENTES COM PROTEÍNA C REATIVA ALTERADA: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO E CONTROLADO POR PLACEBO Autor: Eduardo Mastalir Orientador: Profa. Dra. Vera Lúcia Portal Co-orientador: Prof. Dr. Gustavo Franco Carvalhal Tese submetida como requisito para obtenção do Grau de Doutor ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Área de Concentração: Cardiologia, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre 2010

3 3 M423p Mastalir, Eduardo. Efeito da sinvastatina na ereção peniana de pacientes com proteína C reativa alterada: ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo / Eduardo Mastalir; orientação [por] Vera Lúcia Portal; Gustavo Franco Carvalhal Porto Alegre, f ; tab. Tese (Doutorado) - Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/ Fundação Universitária de Cardiologia - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Disfunção erétil.2.proteína C reativa.3.estatina.4.sinvastatina. 5.Disfunção endotelial.6.vardenafila.i.vera Lúcia Portal.II. Gustavo Franco Carvalhal. II.Título. CDU: : Bibliotecária Responsável: Marlene Tavares Sodré da Silva CRB 10/1850

4 4 Dedico este trabalho aos meus amados pais, Valter e Eunice, À minha muito amada e adorável esposa, Fabiane e Aos meus queridos irmãos, Vanice, Mariângela e André.

5 5 Um bom professor ensina; Um ótimo professor educa; Um verdadeiro Mestre inspira! Muito obrigado a todos os Mestres que me inspiraram a chegar até aqui. Especial agradecimento aos Mestres Profa. Dra. Vera L. Portal e ao Prof. Dr. Gustavo F. Carvalhal Agradeço também às Instituições que me acolheram, Santa Casa de Porto Alegre e Instituto de Cardiologia do RS Finalmente, Muito obrigado aos pacientes, foco principal de nossa atividade médica.

6 6 SUMÁRIO 1 BASE TEÓRICA INTRODUÇÃO ATEROSCLEROSE ASPECTOS GERAIS O ENDOTÉLIO FUNCIONANTE, A DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E SEUS MARCADORES MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA E DISFUNÇÃO ERÉTIL Ereção Peniana Disfunção Erétil O ENDOTÉLIO E A DISFUNÇÃO ERÉTIL ESTATINAS E ÓXIDO NÍTRICO ESTATINAS E TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO ERÉTIL Estudos que Demonstram a Piora da DE com Estatinas Estudos que Demonstram Interação Indefinida ou Ausência de Relação entre DE e Estatinas Estudos que Demonstram Benefício das Estatinas para Tratamento da DE HIPÓTESES Hipótese nula Hipótese conceitual OBJETIVOS JUSTIFICATIVA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 41 2 ARTIGO EM PORTUGÛES RESUMO INTRODUÇÃO PACIENTES E MÉTODOS Tamanho da Amostra Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Ética em Pesquisa Médica Avaliação da Função Erétil Randomização dos Pacientes Modo de Administração da Sinvastatina ou do Placebo Administração de Vardenafila 60

7 Acompanhamento dos Pacientes Avaliação dos Dados Amostra em Estudo RESULTADOS DISCUSSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 75 3 ARTIGO EM INGLÊS (The Journal of Urology ) 81 4 APÊNDICES TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO LIVRE E ESCLARECIDO QUESTIONÁRIO IIEF QUESTIONÁRIO EDITS FICHA DE COLETA DE DADOS CONTROLE DAS MEDICAÇÕES RESULTADOS SEM PACIENTES DE ALTO RISCO LISTA DE SIGLAS 135

8 1 1 BASE TEÓRICA 1.1 INTRODUÇÃO Evidências recentes têm sugerido que a disfunção erétil (DE) possui forte correlação com a presença de disfunção endotelial 1-4. Obesidade, dislipidemia, tabagismo, sedentarismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes melito (DM) são os maiores fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção vascular e consequente aterosclerose, determinando um aumento exponencial das afecções circulatórias 5. Os eventos cardiovasculares são atribuídos mais modernamente à disfunção de um grande órgão: o endotélio vascular 5. Dentre os inúmeros desfechos da disfunção endotelial, tais como infarto agudo do miocárdio (IAM), doença vascular periférica (DVP), doença renovascular e acidente vascular cerebral (AVC), podemos incluir também a DE 1, 5. Neste intuito, do ponto de vista fisiológico, sabemos que um dos principais mecanismos da ereção peniana se fundamenta na produção e ação do óxido nítrico (NO) sobre o leito vascular peniano e a musculatura lisa do corpo cavernoso, sendo dependentes da normalidade do leito endotelial. Desde 1998, os inibidores da fosfodiesterase 5 (ipde5), que atuam sobre o metabolismo do NO, são reconhecidos mundialmente como a base da terapia para homens com DE. Em seu amplo espectro de efeitos, as estatinas melhoram o perfil lipídico de pacientes dislipidêmicos, determinam a correção dos fatores desencadeantes da disfunção endotelial e, em última análise, diminuem eventos cardiovasculares, com reflexos inclusive no aumento de sobrevida. O uso de estatinas para o tratamento da DE, entretanto, é controverso. Estudos pioneiros traziam uma preocupação de que as estatinas pudessem desencadear DE em pacientes sob seu uso 6-9. Com o passar do tempo, novas pesquisas apontaram que tal classe medicamentosa poderia não estar

9 2 associada com o início da DE e que, inclusive, seria benéfica para seu tratamento em decorrência da melhora da função endotelial Neste sentido, a ocorrência de associação entre o uso de estatinas e o desenvolvimento ou a melhora da DE encontra-se indefinida sob o ponto de vista da prática clínica e necessita avaliação mais acurada.

10 3 1.2 ATEROSCLEROSE ASPECTOS GERAIS A aterosclerose é uma doença inflamatória sistêmica crônica, desencadeada pelo dano endotelial, principalmente em artérias de médio e grande calibre (Figura 1). Dentre os fatores de risco para a aterogênese, temos tabagismo, HAS, DM, obesidade e dislipidemias 5. Na presença dos fatores de risco e consequente disfunção endotelial, ocorre aumento da permeabilidade da camada íntima arterial às lipoproteínas plasmáticas, determinando a retenção das mesmas na camada subendotelial. A presença de moléculas de colesterol LDL (lipoproteína de baixo peso molecular) oxidado nesse espaço desencadeia um processo inflamatório imunogênico responsável pelo recrutamento de linfócitos e monócitos. Estes últimos se diferenciam em macrófagos e locupletam-se de colesterol LDL oxidado, formando as células espumosas, que determinam as estrias gordurosas, lesão inicial da aterosclerose. Além disso, o processo inflamatório crônico ocasiona migração e proliferação de células musculares lisas, aumento da matriz extracelular, formação da capa fibrosa e consequente placa aterosclerótica 5, 24 (Figura 2). O comportamento da placa aterosclerótica pode ser estável ou instável. As instáveis, que apresentam um componente inflamatório intenso com grande atividade proteolítica, são propensas à ruptura e ao desencadeamento do processo de aterotrombose, um dos principais determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose, tais como IAM e AVC 5, 24. Indivíduos com alto risco de evento coronariano são aqueles com doença coronariana, vascular periférica ou cerebrovascular já clinicamente manifesta ou portadores de DM 5. Por outro lado, a identificação de indivíduos assintomáticos, propensos a algum desfecho de doença aterosclerótica, é muito importante para

11 4 estabelecer uma prevenção efetiva com corretas metas terapêuticas. Para tanto, foi desenvolvido um algoritmo de escala de risco, conhecido como o escore de risco de Framingham 5, com o qual é possível estimar a probabilidade de ocorrer um IAM ou morte por doença coronariana, em um período de 10 anos, em indivíduos assintomáticos. Tal escore determina uma pontuação em função da idade, do sexo, dos níveis de colesterol total e HDL (lipoproteína de alta densidade) e da presença de tabagismo ou HAS, tratada ou não. Assim, de acordo com o número de pontos, o paciente é estratificado como de baixo risco (probabilidade de ocorrer um IAM ou morte por doença coronariana em um período de 10 anos inferior a 10%), de alto risco (probabilidade superior a 20%) ou de risco intermediário (probabilidade entre 10% e 20%) 5. Como medidas terapêuticas gerais das dislipidemias e prevenção da aterosclerose, temos orientação nutricional, orientação de atividade física e interrupção do tabagismo 5, 24. Dentre os tratamentos medicamentosos, encontramos as estatinas, a ezetimiba, as resinas de troca, os fibratos, o ácido nicotínico e os ácidos ômega 3 5, 24. Todos os pacientes com dislipidemia devem ser orientados quanto a medidas não farmacológicas relacionadas à mudança de estilo de vida. O tratamento farmacológico deve ser instituído para os pacientes que não responderem às medidas iniciais após seis meses para aqueles de baixo risco e três meses para os de risco intermediário. Para os pacientes de alto risco, o tratamento farmacológico deve ser iniciado concomitantemente às medidas de mudança de estilo de vida 5, 24.

12 5 A B C D E F Figura 1 - Desenho esquemático das camadas constituintes de uma artéria A - Túnica externa; B - Membrana elástica externa; C - Túnica média; D - Membrana elástica interna; E - Túnica íntima; F Endotélio A B Figura 2 - Desenho esquemático demonstrando um corte em uma artéria doente com o processo de aterosclerose instalado A - Placa de aterosclerose; B - Endotélio doente

13 1.3 O ENDOTÉLIO FUNCIONANTE, A DISFUNÇÃO ENDOTELIAL E SEUS MARCADORES O endotélio vascular tem um papel já bem conhecido e definido para a manutenção do tônus vascular e do fluxo sanguíneo. O endotélio normal exerce um papel fundamental na homeostase vascular, indo além de uma mera barreira anatômica, uma vez que desempenha, na verdade, uma função dinâmica em relação às variáveis circulatórias e à configuração do leito vascular. Sabemos que as alterações endoteliais precedem o desenvolvimento morfológico das afecções associadas com a aterosclerose e que uma série de marcadores tem sido usada para demonstrar tanto a disfunção endotelial quanto o reparo frente a esse dano 26, 27. Dentre as funções do endotélio no seu papel de manutenção da homeostase vascular, temos a regulação do tônus vascular, a adesão celular, a resistência à trombose, a proliferação de células musculares lisas e a atividade inflamatória da parede celular 27. A disfunção endotelial corresponde à primeira fase do dano vascular, o qual pode se acentuar e culminar na aterosclerose sistêmica, levando à diminuição da vasodilatação normal dependente do endotélio. Autores pioneiros demonstraram que o fator derivado do endotélio que induz o relaxamento da musculatura lisa vascular é o NO 27, derivado da L-arginina, a partir da ação da NO sintase endotelial (enos). O NO difunde-se nas células musculares lisas e ativa a cascata da guanilato ciclase (GMP-c), o que leva à vasodilatação mediada por essa enzima. Em estado normal, a interrupção ao fluxo sanguíneo, o estímulo à bradicinina, a adenosina, o fator de crescimento endotelial vascular e a serotonina determinam liberação do NO endotelial (eno) e consequente adaptação ao débito cardíaco. Nesta situação de normalidade, o NO mantém a parede vascular em um estado de inibição da inflamação, da proliferação celular e da trombose 26. 6

14 7 Para a formação da placa aterosclerótica, a partícula de LDL oxidada é fagocitada por monócitos na camada subendotelial, ocasionando a proliferação de macrófagos repletos de colesterol, fibroblastos e células musculares lisas, à semelhança de um processo inflamatório crônico. Na presença de LDL oxidada elevada, a função endotelial fica prejudicada, havendo diminuição da produção do eno, redução do diâmetro arterial efetivo e aumento da vasoconstrição arterial e da agregação plaquetária 5, 28. Nessa situação de disfunção endotelial, ocorre uma sinalização do processo redox. As espécies reativas de oxigênio, na presença da enzima superóxido dismutase, reagem com as cisteínas e prejudicam sua função, o que leva a alterações em níveis moleculares que acarretam a proliferação celular desordenada. Tal desequilíbrio entre o dano e a incapacidade de reparo endotelial termina por culminar no processo de aterogênese, principalmente se houver fatores de risco, tais como dislipidemia, HAS, tabagismo e DM 27. Alguns testes clínicos têm sido utilizados para aferir a função endotelial. Inicialmente, testes invasivos foram idealizados, estudando-se as artérias coronárias, mas foram substituídos por avaliações mais seguras e com menor risco 27, tais como a ecografia com Doppler de artéria braquial. No entanto, para sua execução é necessário equipamento específico, pouco acessível no dia-a-dia e dependente de operador experiente. A avaliação da função endotelial também pode ser realizada pela análise dos níveis de algumas moléculas oriundas do endotélio, presentes na circulação sanguínea periférica. Tais substâncias podem ser tanto produtos das células endoteliais derivadas da disfunção endotelial (medidas do metabolismo do NO, citocinas inflamatórias, moléculas de adesão e regulação da trombose), quanto marcadores de dano e reparo

15 8 endotelial 27. Entretanto, algumas delas são difíceis de ser medidas em um cenário de prática clínica usual. Recentemente, medidas de proteína C reativa ultrassensível (PCRus) passaram a ser relacionadas como fatores preditivos de risco independente para desfechos cardiovasculares, mesmo quando comparadas com níveis de colesterol LDL, escore de risco de Framingham e presença de síndrome metabólica (SM) 29. Tem sido preconizado na literatura que níveis de PCRus abaixo de 1mg/l estejam associados a baixo risco de eventos cardiovasculares, de 1 a 2,9 mg/l, a risco moderado e níveis iguais ou acima de 3 mg/l, a alto risco 30. A medida da PCRus para estimar o risco de doença vascular e, consequentemente, o dano endotelial apresenta algumas vantagens do ponto de vista da prática clínica. Dentre elas, destacamos o fato de ser um procedimento de baixo custo, de fácil operacionalização, de baixo risco para o paciente, padronizado comercialmente, além de não ser suscetível à variabilidade sazonal e circadiana. Por outro lado, a interpretação de medidas elevadas requer parcimônia e contextualização clínica, uma vez que outras afecções sistêmicas emprestam níveis elevados a tal marcador, tais como lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal e outras doenças inflamatórias ou infecciosas 31. Vários estudos têm demonstrado que os níveis de PCRus se correlacionam com o risco de doença vascular tanto em homens quanto em mulheres, independentemente de raça ou etnia 29, Em um estudo de coorte com mulheres saudáveis para avaliar desfechos cardiovasculares 29, os autores observaram que o risco de desfecho (baseado no escore de Framingham) aumentava linearmente com a elevação dos níveis de PCR, inclusive caracterizando, quando com níveis superiores a 10 mg/l, um perfil de pacientes com muito alto risco de evento. Outros

16 9 autores observaram que a PCR pode ser produzida no interior das células musculares lisas do leito vascular de pacientes com doença arterial coronariana aterosclerótica clinicamente manifesta 32, 33. Nessa situação, o desencadeamento do processo aterotrombótico inclui a agregação de moléculas de adesão e a redução tanto do NO local quanto da fibrinólise 32, 33. Assim sendo, o processo clínico de aterosclerose, com seus desfechos vasculares, toma por base inicial e precoce a disfunção endotelial. Tal disfunção pode ser clinicamente detectada por alguns métodos, tais como medidas de cardiologia intervencionista, medidas de ecografia ou dosagens de substâncias em sangue periférico. Dentre tais marcadores, destaca-se mais recentemente a PCRus, a qual apresenta acurácia e precisão de medidas, bem como utilidade na prática clínica diária, correlacionando-se com medidas de risco de eventos cardiovasculares, tais como o escore de risco de Framingham 29, 30, 32, 33.

17 MECANISMOS DE EREÇÃO PENIANA E DISFUNÇÃO ERÉTIL Ereção Peniana O pênis é um órgão relacionado à função sexual, que permite a penetração durante o coito. Consiste de dois corpos cavernosos e de um corpo esponjoso. O corpo cavernoso consiste de espaços vasculares, denominados lacunas, recobertos por endotélio, suportados por uma matriz de músculo liso e entremeados de tecido conjuntivo que serve para sua sustentação. O influxo arterial é proveniente de duas artérias cavernosas, ramos terminais da artéria pudenda interna, bilateralmente, enquanto a drenagem venosa dá-se por veias localizadas abaixo da túnica albugínea que formam veias emissárias, as quais drenam para a veia dorsal profunda do pênis. A túnica albugínea que reveste os corpos cavernosos é espessa e resistente o suficiente para conter o tecido erétil, o que confere ao pênis sua rigidez durante a ereção 34 (Figura 3). C B A D E F Figura 3 - Figura esquemática da anatomia e vascularização peniana

18 A - Corpo cavernoso; B - Veia dorsal profunda; C - Veia dorsal superficial; D - Artéria dorsal; E - Artéria cavernosa; F - Uretra A inervação cavernosa é proveniente das raízes sacrais S2-S4, cujo estímulo determina ereção peniana, e de fibras simpáticas torácicas T11 e T12 e lombares L1 e L2, que determinam a flacidez peniana. O nervo pudendo é responsável pela sensibilidade somática do pênis. Pressões máximas no interior dos corpos cavernosos são obtidas durante a contração mediada pelo nervo pudendo (S2-S4) dos músculos isquiocavernoso e bulboesponjoso 34. A ereção peniana ocorre como uma resultante do aumento da pressão no interior do corpo cavernoso. Para tanto, há um mecanismo central e outro periférico No nível central, as áreas relacionadas com a ereção peniana são o núcleo 11 paraventricular, os núcleos paragigantocelulares e o hipocampo, nos quais os principais neurotransmissores excitatórios são dopamina, acetilcolina, prostanoides, ocitocina e peptídeo intestinal vasoativo, enquanto os inibitórios são a noradrenalina, os opióides e as endotelinas 37. No pênis, a ereção é obtida por vasodilatação arteriolar e relaxamento do músculo liso cavernoso, mediados pelas vias da adenilato ciclase (AMP-c) e da GMP-c, a partir da L-arginina endógena, através de uma reação catalisada pela NO sintase. A via da AMP-c é ativada pela calcitonina, pelo peptídeo intestinal vasoativo, pela prostaglandina e pela fosfocolina; já a ativação da via da GMP-c resulta da liberação e ação do NO neurogênico e endotelial 38. A GMP-c é hidrolisada à GMP pela fosfodiesterase 5. A elevação intracelular de AMP-c e GMPc, na musculatura lisa, determina o movimento do cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático, causando diminuição do cálcio citoplasmático e consequente relaxamento da musculatura lisa peniana 34. Após a vasodilatação arterial, ocorre aumento do fluxo sanguíneo nos espaços lacunares, com relaxamento da musculatura lisa sinusoidal, permitindo sua distensão. O aumento da pressão gerada no interior do

19 12 corpo cavernoso determina compressão das veias emissárias contra a túnica albugínea, gerando veno-oclusão que culmina com a ereção peniana 35. A ereção peniana, portanto, é o resultado de uma cascata de eventos decorrente de uma estimulação psicossomática, um gatilho neuroendotelial e uma resposta vascular e muscular, sendo a disponibilidade de NO especialmente importante para o início e a manutenção da ereção 39 (Figura 4). Estímulo sexual Ativação NO-e NO-n GMP-c L-Arginina 5 fosfodiesterase Ca ++ migra para sarcoplasma ipde5 GMP Relaxamento muscular liso Ereção peniana Figura 4 - Representação esquemática do desencadeamento da ereção peniana mediada pela ação do NO. Está Indicado o sítio de ação dos ipde5 ipde5 inibidores da enzima fosfodiesterase 5; NO-e óxido nítrico endotelial; NOn óxido nítrico neuronal; GMP guanilato ciclase; Ca ++ - cálcio Após a ereção peniana, a detumescência que se segue é resultante da diminuição da liberação do NO, pela inativação do segundo mensageiro GMP-c pela fosfodiesterase tipo 5 ou por atividade do sistema nervoso simpático durante a ejaculação. No estado de flacidez peniana, constatamos atividade miogênica

20 13 intrínseca, predomínio de neurotrasmissão adrenérgica e presença de fatores de contração derivados do endotélio, tais como prostaglandina F2-alfa e endotelina. Nesse cenário, o influxo de sangue pelas artérias cavernosas e seus ramos helicinais é mínimo, o que permite o pronto efluxo venoso do plexo subalbuginial e veias emissárias, determinando um estado de baixa pressão intracavernosa e de consequente flacidez peniana Disfunção Erétil A DE é definida como a incapacidade persistente de obtenção e manutenção de ereção suficiente para uma função sexual satisfatória 40. Apesar de a DE não ser uma afecção com reflexo negativo em termos de ameaça à vida, pelo menos em termos quantitativos, não resta dúvida de que essa disfunção tem um impacto fortemente negativo em relação à qualidade dos relacionamentos interpessoais de homens e mulheres. Autores apontam que a satisfação na vida sexual é indispensável para preservar a harmonia do relacionamento e que a importância dada ao sexo pelos casais não diminui significativamente com o aumento da idade, embora a frequência dos intercursos possa decrescer. O efeito da DE sobre a qualidade de vida do paciente e de sua parceira pode ser devastador, comprometendo a vida conjugal. Por outro lado, o tratamento efetivo da DE também impacta fortemente e de maneira positiva a vida do casal 41. Do ponto de vista epidemiológico, a prevalência de DE em brasileiros é semelhante à encontrada em homens de outras nacionalidades. O índice mundial de DE é de cerca de 25,9 casos por homens-ano, sendo que a taxa anual cresce a cada década de vida, atingindo a incidência de 46,4 casos-ano por homens entre 60 e 69 anos 41, corroborando o que Kinsey et al. 42 haviam apontado em 1948, isto é, que a DE é um fenômeno fortemente relacionado com o envelhecimento. Se

21 14 considerarmos alguns estudos de prevalência da DE, teremos que essa taxa em homens alemães entre 30 e 80 anos é de 19,2%, em espanhóis entre 25 e 70 anos, de 18,9% e em brasileiros entre 18 e 75 anos, de 46,2% 41. No estudo Massachusetts Male Aging Study (MMAS) 43, com homens entre 40 e 70 anos de idade, a prevalência de DE foi cerca de 52%. No Brasil, Moreira et al. 44 demonstraram uma prevalência de DE em 48,8% dos homens avaliados com idades entre 40 e 70 anos, sendo 26,6% caracterizados com disfunção mínima, 18,3% com disfunção moderada e 3,9% com disfunção severa. Os dados tornam-se mais preocupantes ainda ao estimarmos uma incidência anual de um milhão de casos em homens entre 40 e 70 anos de idade 40. Dentre os fatores de risco para o desenvolvimento ou agravamento da DE temos: os sociodemográficos (idade avançada, baixa escolaridade, baixa renda e desemprego), os relacionados aos hábitos de vida (sedentarismo, tabagismo, alcoolismo, drogadição e obesidade), os decorrentes de condições médicas (DM, HAS, doença cardiovascular, dislipidemia, tumores de próstata, trauma pélvico, insuficiência renal, depressão, cirurgias, uso de medicamentos) e os de natureza psicossocial 41. No MMAS 43, após pareamento dos indivíduos por idade, observou-se que a DE estava associada com doença cardíaca em 39%, DM em 28% e HAS em 15%, levantando a hipótese de se correlacionarem os mesmos fatores de risco para doença vascular com DE. Apesar de vários fatores etiológicos estarem frequentemente associados na gênese da DE, didaticamente podemos classificar tal disfunção como sendo de origem psicogênica, orgânica ou mista. Dentre as causas orgânicas incluem-se doenças ou alterações neurológicas, deficiências hormonais, drogas, medicamentos e insuficiências arterial ou venosa 34 (Figura 5).

22 15 Os pacientes com insuficiência arterial têm fluxo sanguíneo prejudicado, o que determina uma rigidez peniana inadequada. Tal deficiência ocorre em pacientes com doença arterial vascular, tais como doença aterosclerótica aortoilíaca, IAM, AVC, e nos com DM. Inclusive, há estudos correlacionando independentemente DE com isquemia miocárdica silenciosa em pacientes diabéticos 45. Fonte: Sexual Medicine Sexual Dysfunction in Men and Women. Paris Figura 5 - Figura esquemática das diversas etiologias envolvidas com a DE A avaliação propedêutica do homem com DE nos dias atuais é mais limitada do que outrora costumara ser, pois os inúmeros testes invasivos (tais como cavernosometria e a cavernosografia) e as avaliações extensas antigamente realizadas (medida da rigidez peniana) demonstraram ser de pouca valia para o manejo clínico dos pacientes. Atualmente, a avaliação do homem com DE fundamenta-se na

23 16 anamnese, no exame físico e nos exames laboratoriais (glicemia, perfil lipídico, perfil hormonal). Em casos selecionados, podemos lançar mão do teste de ereção fármacoinduzido (TEFI) e de avaliação psicológica, neurológica e vascular 47. Alguns questionários foram validados e têm sido utilizados principalmente em cenários de pesquisa clínica para avaliar, estratificar, classificar e medir a resposta ao tratamento da DE 25, 48, 49. Em 1997, Rosen et al. 25, em estudo randomizado e controlado, observaram a melhora da saúde sexual com o uso do medicamento recémlançado, sildenafila, através do International Index of Erectile Function (IIEF), a escala de aferição de disfunção sexual masculina mais utilizada nos dias atuais e internacionalmente aceita. Esse inventário possui 15 itens, com cinco domínios distintos de avaliação (função erétil, orgasmo, desejo sexual, satisfação com o intercurso e satisfação global). Considerado muito extenso para a prática diária, o IIEF, porém, é o padrão-ouro em situação de pesquisa clínica, tendo sido inclusive validado para língua portuguesa 50. Dele foi derivado o Sexual Health Inventory for Men (SHIM), conhecido também como IIEF-5, um instrumento de rastreamento constituído por cinco itens que avaliam dois domínios: função erétil e satisfação no intercurso sexual. Derivou também dele o IIEF-6, constituído pelas seis questões do domínio de função erétil do IIEF (IIEF-5), geralmente utilizado como desfecho clínico 48. Com o objetivo de aferir a satisfação do paciente e também da parceira com o tratamento para DE, foi desenvolvido o Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction (EDITS), apresentado inicialmente na avaliação da satisfação com o uso de ipde5, o qual avalia inclusive o impacto do tratamento sobre a parceira. Outros instrumentos que observam a satisfação com o tratamento são o Treatment Satisfaction Scale (TSS) e o Sexual Life Quality Questionnaires (SLQQ) 49.

24 17 Os primeiros medicamentos utilizados para o tratamento da DE apresentavam mecanismos de ação sobre o sistema nervoso central (apomorfina agonista de receptores dopaminérgicos) ou o central e o periférico (ioimbina, fentolamina e trazodona). Tais medicamentos, entretanto, devido aos seus modestos resultados, foram substituídos mais modernamente pelos ipde5 51. Atualmente, o tratamento da DE fundamenta-se no uso sob demanda de ipde5 (sildenafila, vardenafila e tadalafila). Seu uso encontra abrigo nos pacientes com etiologia multifatorial. O mecanismo de ação de tal classe medicamentosa fundamenta-se na diminuição da enzima que converte o GMP-c em GMP (fosfodiesterase 5), resultando no maior aporte de GMP-c, com consequente vasodilatação arteriolar e ereção peniana. No ser humano existem 11 tipos de fosfodiesterases, sendo que apenas os tipos 5, 6 e 9 têm como substrato único o GMP-c. No corpo cavernoso peniano, a fosfodiesterase 5 é responsável pela hidrólise do GMP-c e consequente retorno do pênis ao estado flácido 51. A fosfodiesterase 5 também é encontrada em células tais como as plaquetas, em tecidos tais como a musculatura esquelética e em órgãos e estruturas tais como o cerebelo, os pulmões, a medula espinhal, o coração, o pâncreas, o intestino, a aorta e a glândula adrenal 51. Os ipde5 não produzem nem iniciam a ereção e tampouco liberam NO na ausência de estímulo sexual. Isto significa que para tais medicamentos terem seu efeito sobre a ereção peniana é necessário haver estímulo ou desejo sexual 51. Os pacientes com DE apresentam boa resposta aos ipde5 devido a seu grau de eficácia, tolerabilidade e segurança 52, sendo indicado nas causas orgânicas, psicogênicas e mistas da disfunção. Sua ingestão está contraindicada para pacientes que fazem uso de nitratos, devido ao risco de hipotensão arterial severa e hipoperfusão coronariana 52. Quanto à potência dos três tipos diferentes de

25 18 apresentação dos ipde5 (sildenafila, vardenafila e tadalafila), a vardenafila apresenta maior potência in vitro de inibição da fosfodiesterase A vardenafila possui apresentação de 5mg, 10mg e 20mg, sendo a dose inicial recomendada de 10mg, via oral, 25 a 60 minutos antes da atividade sexual 52. Publicações têm confirmado a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do uso de vardenafila nos mais diversos cenários clínicos. Hellstrom et al. 54, em um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, em homens com DE por etiologia variada, tratados com vardenafila em doses de 5, 10 e 20mg por 26 semanas, demonstraram melhora da função erétil em 52%, 65% e 67%, respectivamente, contra 15% nos pacientes que usaram placebo. Recentemente, Martin et al. 55 realizaram um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo que avaliou a eficácia e a segurança dos ipde5, no caso a vardenafila, em homens com DE e dislipidemia. Os pacientes receberam 10mg de vardenafila ou placebo para uso sob demanda ou conforme o desejo por 12 semanas. Foram randomizados 395 pacientes dislipidêmicos, com média de idade de 54,4 anos, sendo que 42% apresentavam DE severa, com base no IIEF. Após 12 semanas de tratamento, a média do escore do domínio de função erétil foi de 21,99 nos pacientes que receberam vardenafila, contra 14,83 nos que receberam placebo. O estudo sugere que os pacientes dislipidêmicos respondem satisfatoriamente aos ipde5 em uso sob demanda. Há consenso na literatura sobre a eficácia e a segurança dos ipde5 em diversos cenários clínicos da DE 52, 53. No entanto, existe uma parcela de pacientes que não responde adequadamente a tal classe de medicamentos, prevalência que pode chegar a cerca de metade dos pacientes arrolados, dependendo de suas características clínicas 56. Embora sejam poucos os artigos abordando a baixa resposta em alguns

26 19 pacientes aos ipde5, é comum entre estes pacientes a idade avançada, a presença de DM, a maior severidade da DE, o hipogonadismo, o tabagismo atual ou até mesmo uma má orientação médica Além disso, na prática clínica diária, é manifesta a inconformidade eventual de um número de pacientes a respeito da necessidade do uso do medicamento no momento que antecede uma relação sexual. Alguns estudos avaliaram esses tipo de pacientes, classificados como nãoresponsivos aos ipde5, e identificaram alguns fatores preditivos da resposta. Alguns pacientes inicialmente não responsivos a um tipo especifico de ipde5 passam a obter resposta após alguma intervenção clínica ou até mesmo com a troca do ipde5 57, 60, 62. Em 2007, Huang et al. 57 publicaram uma pesquisa no qual avaliaram 69 homens com DE e idade entre 22 e 79 anos. Destes, cerca de 50% foram considerados como não-responsivos a 100mg de sildenafila após quatro tentativas bem orientadas de seu uso. Os indivíduos foram avaliados por ecografia peniana com Doppler colorido após a injeção intracavernosa de vasodilatadores (papaverina, fentolamina e prostaglandina). Os parâmetros avaliados pela ecografia foram: velocidade de pico sistólico, índice de resistência vascular, velocidade diastólica final e diâmetro da artéria cavernosa. Os resultados não foram diferentes entre os pacientes que respondiam ou não à sildenafila, embora tenha sido constatada menor rigidez peniana nos considerados não responsivos. Pegge et al. 60 estudaram função endotelial e neuropatia autonômica como fatores preditivos de resposta à sildenafila em homens diabéticos com DE, comparados a homens sem DE, diabéticos ou não. A função erétil foi avaliada através do IIEF, a endotelial, por ecografia com Doppler das artérias braquial, radial, femoral e tibial, durante e após hiperemia reativa, e a função autonômica, mediante a variação da frequência cardíaca durante expiração, inspiração e manobra de Valsalva. Nesse grupo de pacientes, houve associação positiva entre

27 20 DE, DM e disfunção endotelial, o que não ocorreu com a neuropatia autonômica. Entretanto, a taxa de resposta à sildenafila não foi significativamente afetada pelas funções endotelial e autonômica; os pacientes responsivos à sildenafila apresentavam IIEF inicial superior a dos não responsivos, sugerindo que a severidade da DE influencia negativamente a resposta aos ipde5. Por outro lado, um estudo de 31 pacientes, com idade entre 28 e 74 anos, não responsivos a uma dose de 100mg de sildenafila, foram avaliados com ecografia com Doppler peniano após injeção intracavernosa de prostaglandina, cavernosometria e biópsia peniana para quantificar a musculatura lisa cavernosa 62. Cinco deles eram diabéticos e dois, hipogonádicos. Vinte e oito pacientes tiveram resposta muito ruim à injeção intracavernosa; oito tinham lesão arterial; todos os pacientes mostravam redução significativa (<35%) da musculatura lisa cavernosa. Nesse estudo, os autores concluíram que os pacientes não responsivos à sildenafila apresentavam lesões vasculares severas e atrofia da musculatura lisa cavernosa. Semelhantes observações foram também descritas em estudos experimentais. Em trabalho que avaliou a resposta à tadalafila em ratos castrados, os autores demonstraram ausência de resposta erétil à eletroestimulação e ao uso de tadalafila, bem como diminuição da expressão da fosfodiesterase 5. Entretanto, tais alterações foram completamente reversíveis após a suplementação de testosterona 56. Os autores concluem que a testosterona regula positivamente a expressão da fosfodiesterase 5, bem como a resposta aos ipde5. Homens hipogonádicos que inicialmente não respondiam à sildenafila passaram a responder após a reposição e normalização dos níveis séricos de testosterona 63. Apesar de alguns pacientes inicialmente responderem a algum dos ipde5, após a troca por outro ipde5, a resposta passa a ser identificada. Tal fato foi

28 21 demonstrado em um artigo publicado no Clinical Therapeutics em Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes inicialmente não responsivos à sildenafila, os autores demonstraram melhora da ereção o suficiente para penetração adequada e para realizar a relação sexual em 62% e 53%, respectivamente, dos pacientes que receberam vardenafila 10mg, quando comparados aos que receberam placebo (30% e 12%, respectivamente). Assim sendo, a DE é uma afecção multifatorial e prevalente em nosso meio, com impactos negativos sobre a qualidade de vida tanto de homens quanto de mulheres. Embora os ipde5 sejam o tratamento padrão nos dias atuais, existe uma parcela de pacientes que são classificados como não responsivos a esses medicamentos e não aceitam seu uso sob demanda. Neste sentido, parece haver um espaço para pesquisas adicionais sobre alternativas terapêuticas para homens com DE, principalmente para os pacientes com etiologia vascular endotelial.

29 O ENDOTÉLIO E A DISFUNÇÃO ERÉTIL A disfunção endotelial vascular tem sido implicada no mecanismo fisiopatogênico da DE 1, sugerindo que o controle dos fatores de risco cardiovascular possa ser uma abordagem de prevenção primária para tal disfunção. Sabe-se que cerca de 50% da DE em homens acima de 50 anos estão associadas com doença vascular 39. Acredita-se que a presença de radicais livres, decorrentes dos fatores de risco associados com doença vascular, e seu estresse oxidativo possam danificar diretamente o endotélio e determinar uma diminuta disponibilidade de NO 1. Em 1990, ainda antes da descoberta dos ipde5, Bookstein et al. 64, em um estudo experimental em coelhos com dano endotelial provocado pela injeção de uma substância nociva ao corpo cavernoso, demonstraram que nos coelhos com dano vascular a resposta vasodilatadora à papaverina, dependente de NO liberado em endotélio normal, era diminuída e que essa alteração poderia estar relacionada com DE. Sabemos que a produção e a atividade do NO no leito endotelial vascular é prejudicada na presença de HAS, tabagismo, DM e dislipidemia. Estudos em coelhos e em humanos demonstram que hipercolesterolemia causa diminuição do fluxo arterial, deficiência do relaxamento da musculatura lisa dependente do eno, fibrose e degeneração da musculatura podendo resultar em DE Atualmente, identificamos três isoformas da NOS: a endotelial (enos), a induzida em macrófagos (íon-sintetase) e a neurogênica (nnos). Estudo feito com ratos mutantes sem o gene que codifica para a enos demonstrou que tal enzima parece estar envolvida com a fisiologia ejaculatória, mas não com a motivação sexual 66. A disfunção endotelial resulta em incapacidade de relaxamento da musculatura lisa das arteríolas do corpo cavernoso, diminuindo a vasodilatação. Em um estudo que

30 23 comparou a função endotelial de 32 homens com DE e de 25 homens sem a disfunção, pareados para dislipidemia, DM, índice de massa corporal e pressão arterial sistêmica, os autores demonstraram correlação de DE e disfunção endotelial 2. Foram avaliadas a vasodilatação endotélio-dependente, mediada pelo fluxo da artéria braquial, bem como a resposta dessa artéria à nitroglicerina. A vasodilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial foi significativamente diferente entre os dois grupos, com função endotelial pior nos homens com DE, independentemente da presença de doença cardiovascular clínica ou de DM. Esta alteração pode ser explicada por uma anormalidade no sistema vasodilatador NO e GMP-c, sugerindo que DE e doença vascular estejam relacionadas ao nível do endotélio. Estudo semelhante foi publicado recentemente 3 no qual 56 pacientes com DE de duração entre 6 e 12 meses foram estratificados pelo IIEF de acordo com o grau de disfunção: leve, leve-moderada, moderada e severa. Nesses grupos, a vasodilatação mediada pelo fluxo na artéria braquial estava significativamente diminuída, exceto naqueles com DE leve, sendo que houve correlação entre grau de DE e redução de fluxo. Estudos longitudinais de base populacional evidenciaram claramente que HAS, DM, tabagismo, dislipidemia e obesidade são os principais fatores de risco para aterosclerose 39. O próprio estudo de Framingham demonstrou, ainda em 1971, associação entre aterosclerose e seus fatores de risco com desenvolvimento de doença cardiovascular 68, e o estudo MRFIT 69 em 1986 identificou que a relação entre níveis de colesterol e morte por doença cardiovascular era contínua, graduada e intensa. Como foi visto anteriormente, alterações no sistema vasodilatador mediado por NO e por AMP-c e GMP-c podem culminar em DE. Kaiser et al. 70 demonstraram a presença da disfunção endotelial em pacientes com DE. Tais autores estudaram, com IIEF-15, 30 pacientes portadores de DE sem fatores de risco ou doença

31 24 cardiovascular clinicamente manifesta e 27 indivíduos normais na mesma faixa etária; alguns parâmetros vasculares, tais como diâmetro das artérias braquial e carótida, espessura intimal, complacência, distensibilidade, velocidade da onda do pulso aórtico, calcificação coronariana e vasodilatação da artéria braquial dependente e independente de endotélio, foram avaliados. Os parâmetros estruturais do leito vascular eram semelhantes entre os dois grupos, mas as medidas de vasodilatação dependentes e independentes do endotélio estavam diminuídas nos pacientes com DE, sugerindo a presença de disfunção endotelial e algum outro mecanismo não dependente do endotélio, achado muito semelhante ao encontrado em pacientes com dislipidemia. Os autores sugerem que a presença de DE pode antecipar-se ao surgimento de doença cardiovascular clinicamente significativa. Essa mesma hipótese é corroborada por outros pesquisadores que constataram que 64% dos homens com IAM apresentavam sintomas de DE previamente ao evento cardíaco e que, por outro lado, 57% dos homens submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica referiram DE antes da cirurgia 71. Se levarmos em conta o diâmetro das artérias cavernosas e o grau de estenose necessária para desencadear diminuição da circulação peniana, em comparação com o grau de estenose em relação ao diâmetro de artérias tais como coronárias, carótidas ou femorais, poderemos inferir que, do ponto de vista anatômico, a presença da DE pode representar uma evidência clínica precoce de doença vascular difusa e subclínica 4, 39. Billups KL et al. 72 em 2003 publicaram um interessante artigo demonstrando a relação dos níveis de PCRus e outros fatores de risco cardiovasculares com doença vascular peniana em homens com DE. Os autores avaliaram 137 homens com DE sem manifestação clínica de doença arterial coronariana, através de ecografia com Doppler do pênis, a qual serviu para estratificar os pacientes como normais (sem doença

32 25 vascular peniana) ou portadores de doença veno-oclusiva ou arterial (leve, moderada ou severa). Tais achados ecográficos foram correlacionados com outros fatores de risco, tais como perfil lipídico, glicemia, idade, índice de massa corporal, tabagismo, escore de risco de Framingham, níveis de PCRus e homocisteína. Os resultados evidenciaram correlação positiva entre a severidade da lesão ao Doppler com níveis de PCRus, mesmo quando ajustados para idade (p<0,05). Homens com DE e doença arterial tinham média de PCR igual a 0,17 mg/dl, enquanto os com DE mas sem doença arterial tinham 0,04 mg/dl (p<0,05). Outros autores também demonstraram relação entre disfunção endotelial (evidenciada pelos níveis de PCRus) e disfunção erétil 73. Em um estudo com 80 homens obesos (identificados pelo do índice de massa corporal) e idade entre 35 e 55 anos, foram avaliadas as funções erétil e endotelial em relação aos níveis de marcadores sistêmicos da inflamação vascular. Os participantes foram divididos em dois grupos, com base na presença ou ausência de DE (através do IIEF) e comparados com outro grupo de 50 homens não obesos. Os resultados mostraram que os obesos com DE tinham níveis significativamente mais altos de PCR do que os homens obesos sem DE (p<0,05). Assim, parece estar bem fundamentada na literatura a relação existente entre disfunção endotelial e seus marcadores (dentre os quais a PCR), mesmo em pacientes sem doença cardiovascular clinicamente manifestada, e que essa disfunção endotelial tem sido correlacionada com o surgimento de DE. Afecções que impactem negativamente a função normal do endotélio vascular podem determinar prejuízo da liberação e ação do NO nos sinusoides capilares cavernosos, determinando menor vasodilatação arteriolar e, por conseguinte, DE.

33 ESTATINAS E ÓXIDO NÍTRICO Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, mais conhecidos como estatinas pertencem a um grupo farmacológico utilizado para o tratamento das dislipidemias, mediante a inibição da conversão da HMG-CoA em ácido mevalônico, processo-chave para a síntese intracelular do colesterol. Sua ação resulta na diminuição do colesterol contido na lipoproteína de baixa densidade (LDL) e dos triglicerídeos e no aumento do colesterol contido na lipoproteína de alta densidade (HDL), principalmente pelo aumento dos receptores de LDL na superfície dos hepatócitos e redução da síntese hepática de colesterol, determinando a remoção das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), de densidade intermediária (IDL) e LDL da circulação 5. Há seis apresentações comerciais de estatinas aqui dispostas em ordem decrescente de potência, em relação à redução de colesterol LDL: rosuvastatina, atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina e fluvastatina. Foi demonstrado 66 que a redução do LDL em pacientes dislipidêmicos recebendo doses diárias de lovastatina, pravastatina, sinvastatina, atorvastatina e fluvastatina foi de 34%, 34% 41%, 50% e 24%, respectivamente, enquanto a redução de triglicerídios foi de 16%, 24%, 18%, 29% e 10%, respectivamente, sendo a elevação do colesterol HDL de 9%, 12%, 12%, 6% e 8%. Estudos experimentais e ensaios clínicos têm relatado efeitos além daqueles primariamente descritos para o tratamento da hipercolesterolemia. Entre tais efeitos, denominados de pleiotrópicos, encontra-se a redução do risco de eventos cardiovasculares 10, 26, 74, 75, da mortalidade cardiovascular e da mortalidade por todas as causas, provavelmente mediante a regulação da produção de NO e da atenuação da atividade inflamatória endotelial vascular sistêmica 74.

34 27 Estudos demonstram que a simples redução da placa aterosclerótica pelos inibidores da HMG-CoA redutase não se correlaciona linearmente com a magnitude do benefício clínico atingido, sugerindo que as estatinas promoveriam modulação da função endotelial, estabilização da placa e diminuição da aterogênese, bem como uma ação anti-inflamatória e antitrombótica A instabilização da placa aterosclerótica é um dos fatores desencadeantes de eventos cardiovasculares agudos. Sabemos que tais placas são ricas em lipídios e em células inflamatórias, predominantemente macrófagos, os quais por liberação de metaloproteinases tornam a placa suscetível à ruptura, com consequente trombose arterial. Crisby et al. demonstraram que as estatinas diminuem os níveis de metaloproteinases, de lipídios e de macrófagos dentro da placa, tornando-a menos propensa à ruptura 78. Estudos em animais e em humanos corroboram a modulação positiva das estatinas sobre o leito endotelial vascular 74. Tais medicamentos além de aumentarem a produção endotelial de NO também promovem vasodilatação dependente de NO em diferentes leitos vasculares A administração crônica de estatina a roedores com a expressão da enos aumentada incrementa o fluxo sanguíneo cerebral e diminui a zona infartada, sugerindo ação direta das estatinas sobre a produção do eno 82, 83. Adicionalmente, a própria redução do colesterol LDL contribui grandemente para a melhora da vasodilatação dependente do endotélio 84. Em pacientes dislipidêmicos com aterosclerose 85, a enos disfuncional produz superóxido, ao invés de NO, culminando em disfunção endotelial e deficit de relaxamento vascular. O efeito vasodilatador da estatina mediado pelo NO baseia-se no aumento da transcrição, estabilização e aumento da NOS no endotélio vascular 86. Tal enzima, localizada na cavéola, produz transitoriamente pequenas quantidades de

35 28 NO sob demanda, sendo dependente de cálcio e de calmodulina. A NOS está ligada à calveolina, que inibe sua atividade. A elevação do cálcio citoplasmático promove a ligação da calmodulina à NOS, deslocando a calveolina e ativando a NOS, culminando com aumento do NO e vasodilatação arteriolar. Além disso, a NOS é regulada pela serina-treonina quinase (AKT), a qual é ativada pela insulina/insulin growth factor-i ligada ao endotélio e à musculatura lisa vascular. A fosforilação pela AKT aumenta a afinidade da NOS pela calmodulina, potencializando sua atividade 87. Sabemos que as estatinas ativam a AKT, aumentando a produção do NO 88, bem como diminuem os níveis celulares de caveolina e atenuam a inibição da NOS pela caveolina, também resultando no aumento da produção do NO 89. Nesse intuito, estudo com ratos diabéticos aos quais eram administradas estatinas demonstrou melhora da vasodilatação e parcialmente restaurou a produção de NO na aorta dos animais 90. Outro mecanismo de ação das estatinas sobre o endotélio vascular inclui a inibição de atividade das proteínas G de baixo peso molecular da superfamília Ras (Ras e Rho), envolvidas na proliferação, diferenciação, apoptose, migração e contração celulares e transcrição gênica 74. Estados hiperglicêmicos tanto in vivo quanto in vitro estimulam a atividade Rho, ativando a Rho-quinase, determinando aumento do tônus vascular 91. O efeito protetor das estatinas nesses estados metabólicos resultaria da supressão da cascata da Rho-quinase, determinando aumento da produção do NO e diminuição do tônus vascular. As estatinas também modulam a liberação e a ação de vasoconstritores, tais como endotelina e angiotensina II 92, determinando diminuição da resistência e aumento do fluxo sanguíneo em leitos vasculares. As estatinas possuem propriedades anti-inflamatórias. Evidências recentes indicam que elas reduzem os níveis da PCR após seis semanas de tratamento,

36 29 independentemente da redução do colesterol LDL 93. Além disso, diminuem a aderência e a migração leucocitária 94. Em um estudo de 2005, Nissen et al., 95 avaliaram placas ateroscleróticas por ecografia intravascular e níveis de colesterol LDL e PCR em 502 pacientes com doença coronariana angiograficamente documentada. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com pravastatina (40mg ao dia) ou atorvastatina (80mg ao dia - tratamento intensivo). Os níveis de colesterol LDL passaram de 150,2 mg/dl para 94,5 mg/dl (p<0,001), e os de PCR, de 2,9mg/dl para 2,3 mg/dl (p<0,001) no grupo como um todo, independentemente do medicamento administrado. A redução de colesterol LDL e PCR foi correlacionada com a diminuição da progressão da aterosclerose à ecografia. Os autores concluíram que, em pacientes com doença coronariana aterosclerótica, a redução da progressão da aterosclerose correlaciona-se significativamente com reduções de colesterol LDL e PCR, seja o tratamento com estatina intensivo ou não. Várias pesquisas apontam a capacidade das estatinas de diminuir o estresse oxidativo em humanos e animais Sabemos que a molécula de LDL oxidada possui efeitos deletérios ao endotélio e à musculatura lisa endotelial vascular, induzindo liberação de citocinas, aumentando a adesividade endotelial e promovendo o dano e a inflamação vascular 74. Finalmente, as estatinas diminuem o estado pró-coagulante de pacientes dislipidêmicos, além de mediar neovascularização por intermédio de células progenitoras endoteliais 102. Apesar de inúmeros estudos 10, 26, sugerindo uma redução de cerca de 30% de eventos cardiovasculares em prevenção secundária, o benefício do uso dessa classe de medicamentos na situação de prevenção primária, principalmente para indivíduos de baixo e médio risco, ainda não está bem definido.