Oforame oval patente (FOP) é uma condição bastante. Fechamento Percutâneo do Forame Oval Patente. Artigo de Revisão

Transcrição

1 Rev Bras Cardiol Invas 2005; 13(3): Chamié F, et al. Fechamento Percutâneo do Forame Oval Patente. Rev Bras Cardiol Invas 2005; 13(3): Artigo de Revisão Fechamento Percutâneo do Forame Oval Patente Francisco Chamié 1,2,3, Daniel Chamié 4, Sérgio Ramos 2, João Carlos Tress 5, Rosaura Victer 6,7 RESUMO O forame oval patente (FOP) é uma condição muito prevalente na população geral, e tem sido demonstrada sua associação com diversas condições patológicas, a saber: embolias paradoxais sistêmicas acidentes vasculares cerebrais (AVC), ataques isquêmicos transitórios (AIT), infarto agudo do miocárdio (IAM), embolias para circulação mesentérica, renal, de membros inferiores, etc enxaqueca, síndromes descompressivas em mergulhadores e síndrome de ortodeoxia-platipnéia. No presente texto, revisamos sua morfogênese, analisamos de forma detalhada sua relação com acidentes vasculares encefálicos e enxaqueca na atualidade, além do papel do aneurisma do septo interatrial (ASA) e sua relação com o forame. Descrevemos os métodos disponíveis para diagnóstico, e fazemos uma breve revisão histórica do fechamento percutâneo do forame oval, descrevendo desde as primeiras próteses utilizadas até as mais recentemente desenvolvidas. Apresentamos a técnica de fechamento percutâneo utilizada por nosso grupo e comparamos os resultados com as diferentes formas de tratamento. DESCRITORES: Defeitos do septo interatrial. Acidente cerebrovascular. Enxaqueca. SUMMARY Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Patent foramen ovale is a highly prevalent condition in the general population and has been associated to a number of major pathologic conditions, such as: systemic paradoxical embolism (encephalic vascular accidents, transient ischemic attacks, acute myocardial infarction, mesenteric, renal and lower limbs embolism, etc.) migraine, decompression illness in divers, and orthodeoxia-platypnea syndrome. The present paper focuses patent foramen ovale morphogenesis, makes a detailed review of related encephalic vascular accidents and migraine in our days, and discusses the role of interatrial septal aneurysm and how it is associated to the foramen. The diagnosis methods available are described. The authors present a brief historic review of percutaneous closure of foramen ovale, and describe from the first prostheses used up to the most recent developments. The authors also present the percutaneous closure technique used by the team and compare results with the different treatment options. DESCRIPTORS: Heart septal defects, atrial. Cerebrovascular accident. Migraine. Oforame oval patente (FOP) é uma condição bastante prevalente e tem sido relacionado à ocorrência de alguns eventos clínicos de relevância. Atualmente, já é bem conhecida sua correlação com acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (AVCi) e enxaqueca com aura (MA+). Além disso, estuda-se também sua relação com síndromes descompressivas em mergulhadores, hipoxemia refratária em indivíduos com infarto de ventrículo direito ou doença pulmonar grave, pla- 1 Hospital dos Servidores do Estado MS-RJ, Rio de Janeiro, RJ. 2 CARPE Cardiologia Pediátrica e Fetal, Rio de Janeiro, RJ. 3 Hospital CardioBarra, Rio de Janeiro, RJ. 4 Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP. 5 Hospital de Clínicas de Niterói, Niterói, RJ. 6 Hospital PROCORDIS, Niterói, RJ. 7 Universidade Federal Fluminense/UFF, Niterói, RJ. Correspondência: Francisco Chamié. Rua Voluntários da Pátria, Sala 905. Centro Médico Botafogo. Botafogo, Rio de Janeiro, RJ. CEP Tel.: (21) Fax: (21) fchamie@pobox.com Recebido em: 09/01/2006 Aceito em: 27/01/2006 tipnéia-ortodeoxia, ou mesmo aumentando o risco de complicações em cirurgias neurológicas ou de grande porte (cirurgias de fossa posterior, bariátricas, etc). MORFOGÊNESE E ETIOLOGIA DO FORAME OVAL (FO) Durante a embriogênese, a cavidade atrial primitiva vai ser dividida em átrios direito e esquerdo pelo desenvolvimento do septo interatrial. O septum primum (SP) desce da parede atrial dorsocefálica em direção ao coxim endocárdico atrioventricular, à esquerda do seio venoso, mantendo em sua porção caudal um orifício, o ostium primum (OP). Quando ocorre a fusão dessas estruturas, surge novo orifício no SP, o ostium secundum (OS). O septum secundum (SS) surge da parede ventrocefálica atrial, à direita do SP. Este septo cresce em direção caudal para recobrir o OS, formando o bordo superior da fossa oval. Esta fenda, situada caudalmente em relação ao SS e, cranialmente ao SP, forma uma espécie de válvula, que abre a fossa oval e permite a 185 FChamie.p65 185

2 passagem de sangue da direita para esquerda, em situações em que a pressão atrial direita supere a esquerda. O funcionamento deste mecanismo é fundamental na vida fetal, permitindo que o sangue oxigenado que vem da placenta pela veia cava inferior passe através do septo interatrial, diretamente para a circulação sistêmica, evitando os pulmões (colapsados nessa fase da vida). Com o nascimento, a expansão dos pulmões acarreta o aumento da pressão atrial esquerda, conseqüente ao incremento do retorno venoso pulmonar, empurrando o SP de encontro à face atrial esquerda do SS, levando à fusão dos septos e ao fechamento do FO, por volta do primeiro mês de vida. Contudo, um segmento da população não apresenta essa fusão entre os septos e o forame pode permanecer patente ao longo da vida, ou fechar-se inicialmente para tornar a abrir diante de situações de sobrecarga pressórica direita. INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA Em 1931, Patten 1 apresentou um estudo anatômico por faixas etárias, mostrando uma prevalência de FOP estimada em 50% até a idade de dois anos; 35% entre dois e vinte anos e, cerca de 25% da população geral acima de vinte anos. Em séries de autópsia, o forame pode permanecer aberto em cerca de 20 a 27,3% das pessoas 2. Já, Lock 3 estima a prevalência de FOP em 10% a 15%, na população adulta normal. Até o momento, parece consenso entre a maioria dos trabalhos de que cerca de um quarto da população geral é portadora de FOP. FOP COMO CAUSA DE EVENTOS EMBÓLICOS Cohnhein 4, em 1887, fez a primeira descrição de FOP relacionada à embolia paradoxal, ao realizar a necropsia de uma mulher jovem que havia falecido em decorrência de AVC. Na ocasião, sugeriu que a causa do óbito fosse a passagem de um coágulo através do FOP, se alojando na circulação cerebral. Em 1900, Fawcett e Blachford 5 estabeleceram o forame oval como potencial canal anatômico entre os átrios direito e o esquerdo. FOP E ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL O termo AVCi se refere à interrupção do fluxo sangüíneo ao cérebro, resultando em lesão cerebral, freqüentemente acompanhada de alguma seqüela. Cerca de 75% a 80% dos AVCs são de origem isquêmica 6. Um AVCi pode ser causado por diversos processos fisiopatológicos diferentes. A causa sugerida pode representar alteração de grandes artérias (como estenose de artérias carótidas internas), em 20 a 25% dos casos, de pequenas artérias provocando infarto lacunar, em 20% e acidente cardioembólico (como fibrilação atrial), em 20 a 25%. Estes estudos também sugerem que nenhuma causa é encontrada em 30 a 40% dos pacientes (AVC criptogênico) 7. Quando eram estudados pacientes abaixo dos 55 anos, Cabanes et al. 8 encontraram AVCs criptogênicos (AVCc) em 64% dos casos. É estimado que a incidência anual de AVCs, nos EUA, seja de , com uma mortalidade de 27% 9. Isso torna o AVC a terceira principal causa de morte, somente atrás das doenças cardíacas e câncer 6. O tempo médio de sobrevida após um AVC é de 7 anos, período no qual o paciente fica mais sujeito à recorrência do que a população geral 7. Os AVCc, provavelmente, são provocados por diversos fatores diferentes, mas a imensa maioria deles apresenta um dado comum, que é a patência do forame oval 10. A presença de FOP como facilitador desses eventos tem sido cada vez mais relatada pela maioria dos autores, principalmente no que diz respeito a AVC em pacientes jovens. Em 1988, Lechat et al. 11, estudando uma população de 60 pacientes, todos abaixo de 55 anos, com AVCi e exame cardiológico normal, encontraram prevalência de FOP em 54% dos pacientes sem causa identificada do seu AVC e sem fatores de risco; 40% em pacientes sem causa identificada, mas com fatores de risco; 21% em pacientes com uma causa óbvia para o seu AVC; e somente 10% de prevalência de FOP no grupo controle. Estudando 61 pacientes, Steiner et al. 12 encontraram FOP em 45% dos pacientes com AVCi criptogênico e, somente em 23% dos pacientes com AVCi associado a outros fatores de risco (aterosclerose de grandes vasos, isquemia lacunar e embolia cardiogênica). Da mesma forma, Webster et al. 13 constataram prevalência de FOP de 50%, em pacientes com AVCi de origem inexplicada, contra 15% no grupo controle. No Brasil, apesar de serem raros os estudos epidemiológicos publicados sobre doenças cerebrovasculares, estas se constituem em uma das mais freqüentes causas de óbito no país 14. Diversos estudos têm mostrado evidente aumento da prevalência de FOP em pacientes jovens com AVCi criptogênico. Contudo, essa relação de FOP e AVCi não tem sido demonstrada em pacientes idosos 15,16. Vale lembrar que é muito difícil provar que o FOP seria realmente a fonte do êmbolo em determinados pacientes, uma vez que, quando este procura atendimento médico, o evento embólico já ocorreu. Com isso, mesmo que se demonstre a presença de FOP, o máximo que podemos fazer é pressupor que o mesmo 186 FChamie.p65 186

3 estaria envolvido como facilitador do fenômeno embólico, após todas as outras causas possíveis terem sido excluídas. Bridges et al. 17 postulam que se o AVCi devido a embolia paradoxal se assemelha a outros AVCi cardioembólicos, então também seriam propensos a carrrearem um alto risco de recorrência. Em concordância, Sievert et al. 15 afirmam que pacientes com um primeiro evento embólico presumivelmente causado por FOP portariam um risco aumentado de sofrerem eventos recorrentes e citam o Lausanne study, onde a taxa de recorrência anual foi de 1,9% para AVCi, 1,9% para ataque isquêmico transitório (AIT) e 3,8% para a combinação de AVCi/AIT, independente do tratamento com antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes 18. Windecker et al. 19 também relatam que pacientes com FOP e embolia paradoxal estariam sob risco aumentado de tromboembolismo recorrente, com uma taxa combinada de AVC e AIT de 3,4% a 3,8% por ano. Mas et al. 20 acompanharam longitudinalmente 581 pacientes de 18 a 55 anos de idade, que tinham sofrido um AVCi criptogênico. Todos foram medicados com aspirina. Após 4 anos, o risco de AVC recorrente foi de 2,3% entre os que tinham FOP isolado, 15,2% entre os que tinham FOP e ASA e, 4,2% entre os que não tinham nenhuma das duas anormalidades. Importante ressaltar que não houve recorrência de eventos entre os pacientes que tinham ASA isolado. Esses resultados chamam, indubitavelmente, a atenção para o FOP como um dos principais fatores envolvidos na fisiopatogênese do AVCi de origem desconhecida, principalmente em adultos jovens, em quem a associação de outras etiologias é menos prevalente. FOP E ENXAQUECA Segundo o critério da International Headache Society, são reconhecidos dois tipos de enxaqueca: a enxaqueca sem aura ou enxaqueca comum (MA-) e a enxaqueca clássica, acompanhada dos sintomas da aura (MA+) 21. A enxaqueca comum é mais freqüente, acometendo 75% dos pacientes, enquanto que a enxaqueca clássica ocorre em 33% dos casos. A superposição se explica porque até 33% dos pacientes têm ambos os tipos de ataques durante a vida. A enxaqueca é um transtorno social importante, uma vez que 5% da população geral têm até 18 dias de enxaqueca por ano, interferindo com, ou mesmo impedindo, o desempenho normal das atividades diárias. Nos EUA, pelo menos 2,5 milhões de pessoas têm um dia de enxaqueca por semana 22. A enxaqueca acomete pessoas jovens, com o pico de incidência entre 25 e 40 anos. Em pessoas abaixo de 40 anos, a enxaqueca é 350 vezes mais freqüente do que o AVC, enquanto que a incidência de AVC aumenta exponencialmente com a idade. Enxaqueca com aura pode ser o único fator de risco para AVC em mulheres abaixo de 35 anos, principalmente naquelas em uso de contraceptivos orais ou tabagistas 23. Tem sido reportado que cefaléias migranosas, tipo enxaqueca, são freqüentemente relatadas em condições predispondo a AVCs, e estão presentes em até 34% dos ataques isquêmicos (57% em vértebro-basilares) 24. Portadores de enxaqueca com aura têm maior incidência de FOP. Em pacientes portadores de eventos cerebrovasculares, Mas et al. 20 detectaram uma incidência maior de enxaqueca nos que apresentavam defeitos do septo atrial (27,4%), do que nos que tinham o septo íntegro (13,5%) - p<0,001. Existe a possibilidade do shunt D-E estar por trás do risco aumentado de AVCs em pacientes com enxaqueca. O shunt D-E poderia explicar a fisiopatologia da aura. Enxaqueca com aura está mais associada ao risco de AVC (Odds Ratio [OR] 6,2 a 8,6). Estudo de casos controle mostra que enxaqueca aumenta o risco de AVCs (OR 3 a 3,7), em pacientes abaixo de 45 anos 25. O estudo de Wilmshurst et al. 26, onde foi realizado fechamento percutâneo do FOP em 37 pacientes devido a acidentes de mergulho ou embolia paradoxal, quando analisado retrospectivamente, mostrou que houve melhora dos episódios de enxaqueca em quase metade dos pacientes, reavivando a discussão de que poderia existir uma associação entre FOP e enxaqueca. Posteriormente, dois estudos relataram aumento de 2 a 5 vezes na prevalência da enxaqueca em portadores de FOP 27,28. Reisman et al. 29, estudando pacientes que tiveram o forame fechado por AVC, numa avaliação retrospectiva de um ano, detectaram enxaqueca ativa em 35% dos pacientes. Após o fechamento, houve resolução completa em 56% com melhora significativa em 14%. Outros trabalhos apontaram resultados semelhantes, como o de Azarbal et al. 30, que registrou a presença de enxaqueca em 42% (45% FOP / 30% CIA) de 89 pacientes com AVC (66FOP/23CIA). Após 3 meses do fechamento, a enxaqueca desapareceu em 75% dos pacientes MA+ e 31% dos pacientes MA-, com melhora significativa dos sintomas de cefaléia nos demais. A análise dessas observações retrospectivas tem sugerido que o fechamento do FOP pode desempenhar um papel na melhora da enxaqueca, principalmente dos pacientes com aura. Até o momento, não existem dados disponíveis baseados em trials randomizados para este propósito. Está em andamento o MIST trial (Migraine Intervention with Starflex Technology) 31, um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, duplocego e controlado por placebo, que está avaliando a eficácia do fechamento do FOP com a prótese STARFlex na prevenção dos episódios de enxaqueca. Seus resul- 187 FChamie.p65 187

4 tados estarão disponíveis no início de 2006, o que certamente trará mais subsídios para a indicação de fechamento do FOP na enxaqueca. OUTRAS CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS AO FOP Síndrome descompressiva em mergulhadores Embora embolia paradoxal através de FOP tenha sido descrita em e a embolia gasosa paradoxal em , os primeiros relatos de uma possível relação entre a síndrome de descompressão e a patência do forame oval datam somente de O mergulho envolve um risco para lesões neurológicas causadas por doença de descompressão: embolia gasosa arterial, anóxia, e aos efeitos tóxicos das altas pressões parciais dos gases inalados 34,35. A síndrome descompressiva relacionada ao forame é causada, presumivelmente, por bolhas de nitrogênio passando através do septo interatrial 36. Em 1986, Wilmshurst et al. 37 sugeriram que a comunicação interatrial e o FOP pudessem ser importantes na etiologia da embolia gasosa arterial em mergulhadores. Tem sido mostrado que síndrome descompressiva (SDC) causa mais freqüentemente lesões cerebrais em mergulhadores que possuem forame patente do que em indivíduos sãos 6,36. Ainda, é relatada uma prevalência aumentada de complicações, mesmo na ausência de SDC reconhecida 16. Alguns estudos retrospectivos têm confirmado esta informação. Num estudo de Knauth et al. 38, em 1997, foi utilizado o Doppler transcraniano para detectar a presença de shunt direita-esquerda em 87 mergulhadores. Múltiplas lesões cerebrais visualizadas à ressonância magnética ocorreram exclusivamente naqueles com grande shunt direita-esquerda, o que se presumiu seria causado por um forame oval patente. Germonpré et al. 39, utilizando o ecocardiograma transesofágico (ETE) com contraste, demonstraram uma prevalência de FOP de 59,9% em mergulhadores com síndrome descompressiva contra 36,1% em controles, fornecendo uma OR de 5,6. Schwerzmann et al. 35 também estudaram a prevalência de sintomas de descompressão e lesões cerebrais isquêmicas e sua relação com FOP. A população estudada foi de 52 mergulhadores num grupo, e 52 indivíduos não mergulhadores no grupo controle. Os resultados mostraram que apenas o ato de mergulhar, independente da presença do FOP, está relacionado com um aumento de 5 vezes na incidência de lesões cerebrais isquêmicas, quando comparado com pessoas que não mergulham. Contudo, mergulhadores portadores de FOP têm aumento de 4,5 vezes nos eventos de descompressão e de 2 vezes mais lesões cerebrais isquêmicas que os mergulhadores sem FOP. De acordo, Cantais et al. 40, utilizando o Doppler transcraniano, demonstraram uma prevalência de FOP de 58,4% nos mergulhadores que sofreram síndrome descompressiva, contra 24,8% em controles não comparados, fornecendo uma OR de 4,3. Mais recentemente, Torti et al. 41, também com o uso do ETE com contraste, mostraram uma prevalência de 64% de FOP nos mergulhadores com SDC contra 25,7% nos controles, com uma OR de 4,8. Esses resultados têm, concordantemente, revelado uma maior incidência de complicações neurológicas em mergulhadores portadores de forame oval patente que sofrem SDC e sugerem que a pesquisa sistemática e o fechamento do defeito septal possa ser uma recomendação definitiva num futuro próximo. Síndrome Platipnéia-Ortodeoxia (SPO) É uma síndrome rara e peculiar. Sua primeira descrição foi feita, em 1949, por Burchell et al. 42. É mais freqüentemente observada em idosos e se caracteriza por dispnéia e cianose (desaturação arterial) quando se adota a posição ortostática, melhorando ao adotar-se a posição supina. O reconhecimento dessa síndrome requer um alto nível de suspeição clínica e é estabelecido pela análise de amostras de gasometria arterial em posições ortostática e supina, mostrando queda da saturação de O 2 na amostra colhida em ortostatismo. Várias entidades clínicas têm sido associadas a esta síndrome, envolvendo acometimento de diversos órgãos (Quadro 1). Embora a fisiopatologia precisa da desaturação arterial ortostática ainda não tenha sido completamente elucidada, um pré-requisito necessário é a presença de shunt direita-esquerda (D-E). De acordo com isso, a classificação etiológica da síndrome de platipnéiaortodeoxia é baseada na localização do shunt: Quadro 1 Entidades clínicas associadas à Síndrome de Platipnéia-Ortodeoxia Causas Cardíacas FOP, CIA, ASA, derrame pericárdico, dilatação da raiz da aorta, valva de Eustáquio persistente, pericardite constrictiva Causas Pulmonares Enfisema, fístulas arteriovenosas, pneumectomia, embolia pulmonar Causas Gastrointestinais Síndrome hepatopulmonar Causas Músculo-esqueléticas Deficiência da musculatura abdominal, cifo-escoliose Causas Neurológicas Disfunção autonômica 188 FChamie.p65 188

5 1. Intracardíaco FOP, CIA, aneurisma septal perfurado; 2. Vascular pulmonar fístulas artério-venosas pulmonares; 3. Shunts intra-parenquimatosos pulmonares áreas de baixa relação ventilação/perfusão. A associação etiológica mais comum é com um shunt interatrial direita-esquerda, estabelecido por meio de um FOP. Pacientes com shunt direita-esquerda sintomáticos são usualmente dispnéicos, independentemente da posição adotada. Contudo, defeitos intracardíacos podem ser anatomicamente pequenos e clinicamente silenciosos. Em alguns desses casos, o defeito pode ser fisicamente estirado pela posição ortostática, permitindo maior passagem de sangue, causando sinais e sintomas clínicos. Essa consideração tem sido proposta como o mecanismo pelo qual o shunt intracardíaco pelo FOP, CIA ou ASA pode causar a SPO. Entretanto, a desoxigenação arterial só será sintomática se grande quantidade de sangue desaturado passar do coração direito para o esquerdo. Sob condições fisiológicas normais, a pressão atrial esquerda é maior que a direita, impedindo este fenômeno. Nos casos de pressão elevada das cavidades direitas, como na hipertensão arterial pulmonar, é gerada uma força que permite a ocorrência do shunt D-E. Um portador de FOP clinicamente silencioso pode manifestar SPO em casos de embolia pulmonar. Algumas vezes, uma anatomia e fisiologia intratorácica alteradas, com pressões pulmonares normais, permitem a passagem de sangue do AD para o AE, contra uma pressão atrial esquerda maior (pneumectomia, diminuição na complacência do VD pós-infarto, pericardite constrictiva, valva de Eustáquio proeminente, dilatação da raiz da aorta). Nem todos os casos de platipnéia-ortodeoxia têm uma única causa. Na maioria das vezes vários mecanismos potenciais combinados levam à síndrome 43. estimavam sua prevalência em 0,08% a 1,2%, enquanto que com o advento do ETE, a prevalência aumentou para entre 2% a 10% dos pacientes com FOP 45. Sievert et al. 15 descrevem uma incidência de 0,3% a 7,9% em indivíduos sadios. Inicialmente, considerava-se o aneurisma de septo atrial como fator de risco independente para eventos embólicos, incluindo AVCi, AIT e embolia sistêmica. Entretanto, o Stroke Prevention Assessment of Risk in a Community (SPARC) Study 46 identificou o ASA como apenas um fator potencializador do risco, na presença de um forame patente. De fato, essa relação tem sido descrita em alguns estudos, que mostram que 28% a 58% dos pacientes com AVCi criptogênicos têm uma combinação de FOP e ASA 15. Mügge et al. 47 definem ASA como um afastamento do SP da linha média de pelo menos 10mm em direção a qualquer um dos dois átrios. Nosso grupo utiliza esta classificação com a variação discriminada abaixo: Tipo A: O ASA se protrude da linha média somente para o átrio direito; Tipo B: O ASA se protrude da linha média somente para o átrio esquerdo; Tipo C: O movimento do ASA é bidirecional para ambos os átrios. DIAGNÓSTICO DO FOP A melhor maneira de se visualizar o forame oval é através do ETE ou do ecococardiograma intracardíaco (EIC). O ETT tem uma sensibilidade mais baixa, principalmente em adultos. O ETE permite a perfeita visualização da anatomia do forame, seu diâmetro e comprimento (Figura 2). Além da correta visualização do FO, é necessário também avaliar sua patência, demonstrando a passagem de fluxo da direita para a esquerda como possível FOP E ANEURISMA DO SEPTO ATRIAL O aneurisma do septo atrial (ASA), geralmente, é encontrado em associação com defeitos septais atriais (CIA e FOP) e sua presença deve ser encarada como um preditor da comunicação interatrial. A prevalência de FOP em pacientes com ASA varia de 50-80% 44. O ASA é uma expansão do SP, delgado e redundante na região da fossa oval, que se prolapsa para o átrio direito, átrio esquerdo ou ambos. Seu primeiro relato, em 1856, foi feito por Rokitansky (Figura 1). Com a melhora na eficácia dos métodos diagnósticos disponíveis, a taxa de detecção dos ASA vem aumentando. Estudos com ecocardiograma transtorácico (ETT) Figura 1 - Aneurisma do septo atrial. Note-se a grande excursão do septum primum em direção ao átrio direito (tipo A). 189 FChamie.p65 189

6 Figura 2 - Em A, visualiza-se o forame oval, podendo-se analisar toda a sua morfologia (comprimento x abertura). Em B, durante a fase 3 (liberação) da manobra de Valsalva, observa-se a abertura da extremidade cefálica do forame. facilitador de fenômeno emboligênico. O color Doppler não é capaz de demonstrar com segurança esse fluxo. Para isto, lançamos mão do Teste de Bolhas, realizado através de uma injeção periférica de solução produtora de microbolhas, que são facilmente visualizadas ao eco bidimensional (por exemplo, solução salina agitada). Nosso grupo utiliza uma mistura de solução salina com 1ml de sangue do paciente e uma ampola de Cefalotina aerada, capaz de produzir bolhas de excelente qualidade e de longa duração, permitindo a adequada visualização da passagem pelo forame. É importante assinalar que o fluxo da veia cava inferior é naturalmente dirigido para o forame oval por uma estrutura existente no átrio direito (a crista dividens) e se choca com o da veia cava superior, afastando este último da entrada do forame (Figura 3). Isto pode explicar a maior incidência de resultados falso-negativos quando se realiza a injeção por uma veia do braço. Desta forma, a rigor, o exame só deve ser Figura 3 - Teste de bolhas com a injeção efetuada por uma veia do braço. Observa-se a imagem negativa provocada pelo sangue da veia cava inferior, afastando o sangue da veia cava superior do forame. considerado negativo se não houver a passagem de bolhas da direita para esquerda, em injeção feita por uma veia da perna e durante a fase 3 da manobra de Valsalva (Figura 4). Resultados falso-positivos podem ocorrer em presença de fístulas artério-venosas, ou de outras comunicações interatriais pequenas, principalmente próximas à veia cava inferior que, pela localização, não são detectadas pelo ETE, limitação não compartilhada pelo EIC. Ultimamente, alguns autores vêm utilizando o Doppler transcraniano (DTC) para a detecção de FOP em pacientes ambulatoriais. Embora esse método seja bastante sensível, é pouco específico quando comparado ao ETE ou EIC. OPÇÕES TERAPÊUTICAS A melhor maneira de se tratar os pacientes com AVC criptogênico e que são portadores de FOP ainda está sob discussão. Abordagens disponíveis consistem no tratamento medicamentoso (com antiagregantes plaquetários e anticoagulantes), no fechamento cirúrgico do FOP, ou mais recentemente no seu fechamento percutâneo transcateter com o uso de dispositivos de oclusão 16,44, Até o momento, não foi realizado nenhum estudo randomizado dividindo os pacientes com AVC criptogênico e FOP, nas diversas modalidades terapêuticas disponíveis 49. Portanto, a tomada da decisão terapêutica continua a critério do médico assistente e do desejo do paciente e, para isso, é necessário o conhecimento das várias opções, suas indicações, taxas de sucesso e insucesso, bem como as complicações. Abaixo, apresentamos um breve resumo das diferentes modalidades terapêuticas para a prevenção secundária de eventos cerebrovasculares, em pacientes portadores de FOP. 190 FChamie.p65 190

7 Figura 4 - Teste de bolhas realizado durante procedimento de fechamento com injeção em veia do braço (A) e, imediatamente a seguir, por veia da perna (B), mostrando a pequena passagem de bolhas pelo forame de átrio direito para átrio esquerdo quando pelo braço, comparandose com a quantidade significativamente maior na injeção pela perna. Tratamento Medicamentoso Tradicionalmente, as substâncias mais utilizadas são a aspirina ou a warfarina sódica. Não existem muitos dados sobre o uso dos tienopiridínicos (ticlopidina e clopidogrel) como terapia primária ou adjunta à aspirina, ficando, geralmente, reservados para os casos de alergia ou intolerância à aspirina. O tratamento medicamentoso tem um risco de eventos embólicos recorrentes de 2,3 a 14,4% por ano. A taxa de recorrência anual para AVC e ocorrência de morte é de 1,2 a 7,2% por ano 48. Num estudo retrospectivo de 90 pacientes menores de 60 anos, com isquemia cerebral, 52 tinham FOP. Aqueles que receberam aspirina ou nenhum tratamento tiveram uma taxa de recorrência de eventos neurológicos quase 3 vezes maior que os que usaram warfarina 51. A comparação entre aspirina e nenhum tratamento não foi possível pelo pequeno número de pacientes nos dois grupos. Além disso, o estudo fica sujeito a críticas, uma vez que a escolha do tratamento ficava a critério do médico assistente, houve um grande crossover entre os grupos e a definição dos desfechos, que eram múltiplos, não foi cega. Os investigadores do estudo PICSS (PFO In Cryptogenic Stroke Study) randomizaram 630 pacientes que haviam sofrido AVCi (42,1% criptogênicos) para tratamento com aspirina ou warfarina sódica, acompanhando-os por 2 anos. Não encontraram diferenças significativas entre as duas modalidades de tratamento com relação às taxas de recorrência de AVC ou morte, na população total estudada com FOP (16,5% para warfarina versus 13,2% para aspirina, p=0,49), embora tenha havido uma tendência à superioridade da warfarina no subgrupo de pacientes com AVC criptogênico e FOP (9,5% para warfarina versus 17,9% para aspirina, p=0,28). A incidência de sangramentos maiores (intracerebrais, subaracnóide, subdural, epidural ou qualquer outro sangramento que necessitasse transfusão) não apresentou diferença significativa entre warfarina e aspirina (1,78 versus 1,91 eventos/100 pacientes-ano). Entretanto, o grupo da warfarina teve maior incidência de sangramentos menores (22,9 versus 8,66 eventos/ 100 pacientes-ano) 50. Tratamento Cirúrgico A abordagem tradicional de fechamento mecânico do FOP é a cirurgia, por meio de toracotomia. Séries de relatos de casos são pequenas, mas as taxas de AVC pós-operatório variam de 0 a 3,5% em dois anos 49, com um risco combinado de AVC/AIT podendo chegar a 19,5%, no primeiro ano 6. A cirurgia pode ser realizada com um risco baixo 48, uma vez que a mortalidade associada com o fechamento de um defeito do septo atrial, não complicado, é estimada em torno de 1,5% 49. Outros riscos perioperatórios incluem fibrilação atrial, derrame pericárdico e necessidade de reoperação por causa de sangramento 49. Homma et al. 52 relataram os resultados de 28 pacientes submetidos ao fechamento do FOP. O tempo médio de permanência hospitalar foi de 7,8 ± 3,8 dias. Dezoito por cento dos pacientes desenvolveram síndrome pós-cardiotomia. Ocorreram 4 eventos neurológicos recorrentes durante um seguimento médio de 19 meses. Devuyst et al. 53 não relataram qualquer evento neurológico recorrente num acompanhamento de 2 anos após o fechamento cirúrgico do FOP, apesar da existência de shunt residual em 4 pacientes dos 30 submetidos ao tratamento. No trabalho de Dearani et al. 54, dos 91 pacientes 191 FChamie.p65 191

8 submetidos ao fechamento cirúrgico do FOP, ocorreram 8 eventos neurológicos recorrentes, num seguimento médio de 2 anos. Seis (6,6%) pacientes apresentaram derrame pericárdico, 4 dos quais necessitaram drenagem. Sangramento pós-operatório ocorreu em 3,3% dos pacientes e, um doente apresentou infecção superficial da ferida operatória. A permanência hospitalar foi de 5,7 ± 3,0 dias. Atualmente, o fechamento cirúrgico do FOP é raramente realizado por causa da morbi-mortalidade de uma cirurgia cardíaca 48. Tratamento Percutâneo Transcateter A primeira tentativa de fechamento de um defeito septal por cateter, remonta a 1976 com Mills e King 55, que idealizaram uma prótese de duplo disco com mecanismo de fixação por um parafuso. Essa prótese foi abandonada, e nos anos 80, surgiu a prótese Clamshell Occluder, desenvolvida por Rashkind 49. Esta prótese foi utilizada em quase 900 pacientes no início dos anos 90. Contudo, foi retirada dos ensaios clínicos em 1991, por causa de freqüentes (até 84%) fraturas de um ou mais braços de metal dos umbrellas, dentro do primeiro ano após o implante 56. O Clamshell Occluder foi modificado por Lock, utilizando metal não ferroso, no CardioSEAL e, posteriormente, no StarFLEX. Estes dispositivos eram utilizados para o fechamento das comunicações interatriais (CIA), mas logo se tornou óbvia a ampliação de seu uso para o fechamento do FOP. O primeiro fechamento percutâneo de forame oval só foi descrito por Bridges et al. 17, em 1992, utilizando a Clamshell Occluder em 36 pacientes após embolia paradoxal presumida. A partir de então, o uso da técnica de oclusão percutânea tem se tornado mais popular, representando procedimento de rotina em muitos centros. Novas próteses foram desenvolvidas e, apenas na década de 90, houve o desenvolvimento de dispositivos dedicados ao fechamento do FOP. A primeira foi o Amplatzer PFO Occluder, com o primeiro implante tendo sido realizado pelo seu criador, o Dr. Kurt Amplatz, em 10 de setembro de Posteriormente, foi criado o PFO Star e, mais recentemente, o Helex Septal Occluder 6,56. Todas as próteses mencionadas foram desenvolvidas inicialmente para o fechamento das CIA, passando a serem utilizadas também para a oclusão dos FOP. Apenas o Amplatzer Septal Occluder tem uma versão dedicada ao fechamento do FOP (Amplatzer PFO Occluder). Gerações mais modernas de dispositivos foram desenvolvidas nos últimos anos, ainda não disponíveis no mercado nacional. Um dispositivo com sistema de fixação, de comprimento variável e discos com muito pouco metal, capaz de se adaptar a qualquer tipo de forame e mais adequado aos túneis longos, está presente na Premere Septal Occluder. Novas variações sobre o desenho da Cardia/Intrasept, que apresenta o disco formado por uma matriz de colágeno com maior potencial de endotelização, é o atrativo da BioStar. Um conceito muito mais atraente e engenhoso, capaz de promover o fechamento do forame pela soldadura do SP sobre o SS com a utilização de radiofreqüência, sem o uso de qualquer prótese, é a proposta do PFX Closure System. No Quadro 2, fazemos um breve resumo dos tipos mais utilizados de dispositivos para tratamento do FOP. Atualmente, as mais usadas são: a CardioSEAL/ StarFLEX, Helex e Amplatzer, as duas últimas com taxas de oclusão completa girando em torno de 95% em 6 meses 15. As taxas de oclusão eficaz do FOP, definida como ausência ou presença de shunt trivial, após o implante, têm variado de 63 a 100%. Uma redução progressiva na incidência de shunt residual, dentro dos primeiros 2 anos após o implante, tem sido relatada, com rara necessidade de nova intervenção cirúrgica ou percutânea para correção do shunt residual. Além disso, recorrência de eventos neurológicos ou embolia periférica tem variado de 0 a 3,8% por ano. Como a maioria destes episódios recorrentes ocorre dentro do primeiro ano do implante do dispositivo de oclusão, um regime antiagregante plaquetário ou anticoagulante mais intenso pode ser necessário durante este período vulnerável 44. Complicações podem ocorrer durante o implante da prótese, incluindo complicações no acesso venoso, embolia gasosa através da bainha transeptal, embolização da prótese e perfuração da parede atrial, com formação de derrame pericárdico e tamponamento cardíaco. Após o implante, outras complicações podem ocorrer, como embolia da prótese, endocardite bacteriana, fratura e deformação de seus discos e, formação de trombos em sua superfície. A complicação mais freqüentemente relatada durante o implante é a embolia do dispositivo. Os riscos de deslocamento, embolização ou má posição variam de 1,4 a 20% 44. Berger et al. 57 relataram sua experiência com o Amplatzer Septal Occluder em 200 pacientes, 68 dos quais tinham FOP. Eles obtiveram fechamento completo do defeito em todos os pacientes com FOP, sem efeitos adverso neste grupo. Wahl et al. 58 relataram, em 2001, 55 casos de uma coorte de 152 pacientes consecutivos, onde o Amplatzer Septal Occluder (10 ASD; 45 PFO) foi usado para fechamento do FOP. Em um paciente, que tinha um grande ASA, o dispositivo embolizou para artéria pulmonar, de onde foi retirado percutaneamente. Seis 192 FChamie.p65 192

9 Prótese QUADRO 2 Dispositivos para Fechamento do FOP Comentários CardioSEAL Septal Occluder Redesenhada a partir do Clamshell Occluder para prevenir fratura dos braços, (NMT Medical, Boston, MA) melhorar as taxas de oclusão completa e facilidade de uso. Consiste de 2 discos retangulares, cada um possuindo 4 braços de metal, fornecendo suporte ao duplo umbrella. Cada braço tem 2 articulações para melhorar a flexibilidade e desgaste do metal. Os discos são recobertos com poliéster. Os centros dos umbrellas são conectados. Pode ser implantada em bainhas 11F e está disponível em tamanhos até 38mm. Recebeu aprovação do FDA para tratamento do FOP em StarFLEX Septal Occluder (NMT Medical, Boston, MA) Nova versão da CardioSEAL, sendo estruturalmente idêntica, tem um sistema adicional de microeixos de nitinol, que conectam a ponta distal de cada braço com o seu oposto. Esse sistema permite auto-centralização da prótese após implante. Além disso, os microeixos fornecem uma maior fixação dos discos ao septo, permitindo o uso de um perfil menor, sendo útil em defeitos complexos. Pode ser introduzida numa bainha 10F e também existe uma versão com 6 braços, com diâmetros de 38 e 43mm. Amplatzer PFO Occluder (AGA Medical Corp., Golden Valley, Minnesota) O Amplatzer PFO Occluder é similar ao Amplatzer ASD, mas o disco do AD é maior que o do AE (exceto na prótese de 18mm) e o mecanismo de centralização é diferente, não necessitando do corpo central. Tem um diâmetro menor, permitindo movimentação livre de cada disco. Disponível em três tamanhos: 18, 25 e 35 mm. Helex Occluder (Gore Medical, Flagstaff, Ar) Premere PFO Closure System (Velocimed, Inc., Minneapolis) É um dispositivo com uma forma em espiral peculiar. Consiste de um fio helicoidal de nitinol, com retalho de e-ptfe que forma 2 discos conectados no centro. Disponível nos tamanhos 15, 20, 25, 30 e 35 mm. Vem com um sistema de entrega 9F. O desenho em espiral fornece um perfil muito baixo após o implante. Outro aspecto único é que o sistema de liberação possui uma corda de segurança fixada ao dispositivo, permitindo a recuperação da prótese em qualquer ponto do procedimento, mesmo após liberada do cateter de entrega. É um dispositivo de duplo braço com forma de âncora auto-expansível. As âncoras são feitas de nitinol. As âncoras do lado direito são envolvidas por duas camadas de tecido de poliéster. Uma corda central flexível, trançada em poliéster, passa pelo centro das âncoras, mantendo-as unidas. As âncoras podem ser recuperadas e reposicionadas. Após a liberação, elas são travadas juntas e a corda central cortada. A distância entre as duas âncoras é variável, dependendo do comprimento do túnel do FOP, sendo uma ótima opção para forames com túneis longos. Está disponível nos tamanhos: 15, 20 e 25 mm. PFO-Star Occluder (CARDIA, Inc., Burnsville) Também disponível em 3 tamanhos: 25, 30 e 35 mm. Sua armação de nitinol é recoberta por uma membrana de polyvinyl alcoólico (Ivalon). Sua característica mais interessante é possuir os discos conectados ao eixo central por um mecanismo que permite a sua angulação, podendo se adaptar com mais facilidade à anatomia do forame. Introduzida através de bainhas transeptais 10 a 12F, a prótese pode ser removida antes e depois da liberação. 193 FChamie.p65 193

10 pacientes (3 ASD e 3 PFO) apresentaram shunt residual, com 2 deles evoluindo com embolia recorrente num seguimento cumulativo de 37 anos. Em 11 pacientes, foram implantadas as próteses CardioSEAL e StarFLEX, sem qualquer complicação. Somente um paciente teve shunt residual. Os autores encontraram uma correlação significativamente estatística (p=0,02) entre embolia recorrente e shunt residual. Onorato et al. 59, no período de 1999 a 2002, realizaram a oclusão do FOP em 256 pacientes, com 248 Amplatzer PFO, 4 Helex e 4 PFO Star. Num seguimento médio de 19 meses, a taxa de oclusão total foi de 98,1%, sem eventos embólicos recorrentes. Bayard et al. 48 relatam sua experiência com fechamento de FOP em 700 pacientes, 257 dos quais tinham ASA. Os seguintes dispositivos foram implantados: 19 Angelwings, 10 ASDOS, 26 Sideris, 23 CardioSEAL, 229 Amplatzer PFO, 202 Helex e 191 StarFLEX. Todos os implantes foram bem sucedidos. Com os novos dispositivos (Amplatzer, Helex e StarFLEX = 622), num seguimento de 5 meses a 6 anos, a mortalidade foi de 0,7%, necessidade de cirurgia, 0,7%, AVC recorrente, 1% e AIT recorrente, 0,9%. Houve 1 tamponamento pericárdico e 2 embolizações da prótese. Ocorreram 6 trombos no dispositivo, todos nos primeiros 2 meses de seguimento. Até o momento, são raros os trabalhos que comparam a eficácia e os resultados dos diversos tipos de dispositivo disponíveis. Khairy et al. 60 realizaram uma meta-análise de 16 trabalhos, de 1985 a 2003, com o objetivo de comparar os resultados do tratamento medicamentoso com a modalidade intervencionista para a prevenção secundária de eventos cerebrovasculares recorrentes em pacientes com FOP. De um lado, foram analisados 6 trabalhos, englobando 896 pacientes, que utilizaram o tratamento medicamentoso clássico com aspirina (em doses de 250, 300 e 325mg) e, anticoagulação Figura 5 - Angiografia seletiva em OAE, delimitando o túnel do forame oval, com dimensões habituais, mostrando abertura na porção cefálica com passagem de material de contraste de átrio direito para átrio esquerdo. com warfarina (com faixas de INR de 1,4-2,8, 20-3,0 e 3,0-4,0). Numa minoria dos pacientes foi usado o clopidogrel ou ticlopidina. No outro grupo, foram analisados 10 trabalhos, compreendendo 1355 pacientes, e foram utilizadas todas as próteses disponíveis. As taxas de eventos tromboembólicos recorrentes em 1 ano foram de 0% a 4,9% no fechamento percutâneo, contra 3,8% a 12,0% no tratamento medicamentoso. Técnica de fechamento O procedimento é realizado em sala de hemodinâmica, e monitorado através da ecocardiografia transesofágica. Inicialmente, puncionamos duplamente a veia femoral colocando duas bainhas curtas e realizamos um cateterismo direito e esquerdo com registro de pressão pulmonar. Em seguida, fazemos uma injeção no próprio forame, de forma a delinear completamente o túnel (Figura 5). Cruzamos o septo (com auxílio de um guia hidrofílico, quando necessário), posicionando o cateter na veia pulmonar superior esquerda. Por dentro dele, fixamos um guia de troca, rígido, por sobre o qual introduzimos a bainha longa, de calibre adequado à prótese a ser empregada, posicionandoa em AE. Escolhemos o dispositivo de oclusão baseados no comprimento e na abertura não provocada do forame, avaliados no ETE e na angiografia. A prótese, enroscada no cabo de entrega, é tracionada para dentro do carregador próprio, de onde é transferida através da bainha longa por dentro do defeito, até o átrio esquerdo. Lá, é exteriorizado o disco distal. O conjunto prótese-bainha é recuado de encontro ao septo e, mantendo-se a tensão adequada no sistema, exteriorizamos o disco proximal no AD. Neste ponto, com a prótese ainda presa ao cabo de entrega, realizamos um teste de bolhas pelo cateter colocado na outra bainha curta. Se não há passagem de bolhas, a prótese é destacada do cabo de entrega e novo teste de bolhas é realizado. Se persistir negativo, o procedimento é encerrado (Figura 6). No seguimento, o paciente é orientado a usar aspirina e clopidogrel por um mês, mantendo apenas a aspirina até o sexto mês pós-procedimento, quando a prótese deverá estar completamente endotelizada. É feito controle com ETT, no primeiro e terceiro meses após o fechamento. No sexto mês, novo ETE é realizado e, quando não há shunt residual, a aspirina é descontinuada (Figura 7). Os pacientes são orientados a manter profilaxia para endocardite infecciosa pelos seis primeiros meses após o procedimento. O procedimento não deverá ser realizado na presença de trombos, massas ou vegetações intracardíacas, de bacteremia, ou em pacientes incapazes de tomar anticoagulante ou antiagregantes plaquetários. Na nossa prática diária, temos dado preferência às próteses de Helex e Amplatzer pela praticidade do seu uso e pelos bons resultados apresentados. 194 FChamie.p65 194

11 Figura 6 - Fluoroscopia durante o implante, mostrando em A, prótese de Helex e em B, uma prótese de Amplatzer já liberadas e em boa posição. Figura 7 - Ecotransesofágico, após 6 meses do implante, mostrando em A uma prótese de Helex e em B uma prótese de Amplatzer, ambas sem shunt residual. DISCUSSÃO Ainda hoje, permanece, para alguns autores, a controvérsia sobre a relação do FOP com os eventos embólicos (principalmente AVCi em jovens), apesar da massa de evidências existentes na literatura. Certamente, isso é devido ao fato do fenômeno embólico não ser visualizado diretamente e o diagnóstico costumar ser retrospectivo e dedutivo por exclusão. É preciso que não haja uma causa determinada para o evento, que o forame seja corretamente diagnosticado e que a possibilidade de embolia paradoxal seja considerada. Outro fator de dificuldade reside no fato de que, muitas vezes, o evento embólico possa ser multifatorial, como, por exemplo, a coexistência de trombofilia associada ao FOP. A identificação do FOP, em nosso meio, ainda não tem sido corretamente realizada em vários serviços de bom nível e não é infreqüente sermos chamados para realizar a oclusão percutânea de defeitos que estão completamente fechados. A falta de padronização do método, as diferentes maneiras de se produzir as bolhas e a condução do teste de forma inadequada têm sido responsáveis por inúmeros casos falso-positivos, criando expectativas indevidas aos pacientes e falso-negativos, privando doentes do tratamento mais adequado para o seu caso. O tratamento convencional para os AVCi com FOP é medicamentoso, com o uso de antiagregantes plaquetários ou anticoagulantes. Alguns pacientes têm contraindicação para o seu uso, alguns recusam a medicação pelas limitações impostas ao seu estilo de vida e aproximadamente 15% apresentam recorrência de eventos, mesmo com o correto tratamento medicamentoso. Outras opções intervencionistas são o fechamento percutâneo com próteses ou cirúrgico do defeito. Até 195 FChamie.p65 195

12 o momento, no entanto, não existem estudos randomizados comparando estas diferentes opções terapêuticas pela dificuldade da randomização, que não é aceita com facilidade pelos pacientes, nem pelos médicos assistentes. A correção cirúrgica, em princípio, apresenta maior índice de morbidade relativa ao procedimento, do que o fechamento transcateter. Além do que, a técnica cirúrgica convencional preconiza o fechamento do forame pelo átrio direito, seja por sutura direta das bordas, seja pela colocação de um retalho, deixando algumas vezes um túnel aberto no átrio esquerdo, potencialmente trombogênico, com o conseqüente risco de embolização pós-operatória, criando eventos residuais. O fechamento percutâneo, apesar de ser um procedimento tecnicamente fácil, exige uma curva de aprendizado que não deve ser menosprezada. Para os pacientes é importante que o procedimento seja simples e seguro, com risco tendendo a zero. O fechamento percutâneo deve sempre preceder o fechamento cirúrgico, pois não torna a cirurgia mais difícil caso não seja bem sucedido. Até o momento, os estudos realizados comparando o fechamento percutâneo com o tratamento convencional (medicamentoso) favorecem a oclusão. Com várias próteses de última geração no mercado, mais estudos se fazem necessários para definir o melhor tipo de dispositivo no fechamento percutâneo do forame oval. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Patten BM. The closure of the foramen ovale. Am J Anat 1931;48: Hagen PT, Scholz DG, Edwards WD. Incidence and size of patent foramen ovale during the first 10 decades of life: an autopsy study of 965 normal hearts. Mayo Clin Proc 1984;59: Lock JE. Patent foramen ovale is indicted, but the case hasn t gone to trial. Circulation 2000;101: Cohnhein J. Thrombose und embolie. In: Vorlesung Über Allgemeine Pathologie. Berlin, Germany:Hirschwald;1877. p Fawcett E, Blachford JV. The frequency of an opening between the right and left auricles at the seat of the foetal foramen ovale. J Anat Physiol 1900;35: Meier B. Patent foramen ovale: beauty spot or health threat. Cardiol Rounds 2001;5: Cramer SC. Patent foramen ovale and its relationship to stroke. Cardiol Clin 2005;23: Cabanes L, Mas JL, Cohen A, Amarenco P, Cabanes PA, Oubary P et al. Atrial septal aneurysm and patent foramen ovale as risk factors for cryptogenic stroke in patients less than 55 years of age: a study using transesophageal echocardiography. Stroke 1993;24: Broderick J, Brott T, Kothari R, Miller R, Khoury J, Pancioli A et al. The Greater Cincinnati/Northern Kentucky Stroke Study: preliminary first-ever and total incidence rates of stroke among blacks. Stroke 1998;29: Overell JR, Bone I, Lees KR. Interatrial septal abnormalities and stroke: a meta-analysis of case -control studies. Neurology 2000;55: Lechat P, Mas JL, Lascault G, Loron P, Theard M, Klimczac M et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med 1988;318: Steiner MM, Di Tullio MR, Rundek T, Gan R, Chen X, Liguori C et al. Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke. Stroke 1998;29: Webster MW, Chancellor AM, Smith HJ, Swift DL, Sharpe DN, Bass NM et al. Patent foramen ovale in young stroke patients. Lancet 1988;2: Tatani SB, Fukujima MM, Costa Lima JA, Ferreira LDC, Ghefter CGM, Prado GF et al. Impacto clínico da ecocardiografia transesofágica em pacientes com acidente vascular cerebral em pacientes sem evidência clínica de fonte emboligênica cardíaca. Arq Bras Cardiol 2001;76: Sievert H, Horvath K, Zadan E, Krumsdorf U, Fach A, Merle H et al. Patent foramen ovale closure in patients with transient ischemia attack/stroke. J Intervent Cardiol 2001;14: Meier B, Lock JE. Contemporary management of patent foramen ovale. Circulation 2003;107: Bridges ND, Hellenbrand W, Latson L, Filiano J, Newburger JW, Lock JE. Transcatheter closure of patent foramen ovale after presumed paradoxical embolism. Circulation 1992;86: Bogousslavsky J, Garazi S, Jeanrenaud X, Aebischer N, Van Melle G. Stroke recurrence in patients with patent foramen ovale: the Lausanne study. Neurology 1996;46: Windecker S, Wahl A, Chatterjee T, Garachemani A, Eberli FR, Seiler C et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with paradoxical embolism: long-term risk of recurrent thromboembolic events. Circulation 2000;101: Mas JL, Arquizan C, Lamy C, Zuber M, Cabanes L, Derumeux G et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm or both. Patent Foramen Ovale and Atrial Septal Aneurysm Study Group. N Engl J Med 2001;345: Headache classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headaches disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1988;8(suppl 7): Onorato E. Comunicação pessoal. Pediatric Interventional Cardiac Symposyum PICS VIII, 2004; Chicago, Illinois. 23. Carolei A, Marini C. Stroke in users of low-dose oral contraceptives. N Engl J Med 1996;335: Ferro JM, Costa I, Melo TP, Canhao P, Oliveira V, Salgado AV et al. Headache associated with transient ischemic attacks. Headache 1995;35: Del Sette M, Angelis S, Leandri M, Ferriero G, Bruzzone GL, Finocchi C et al. Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler: a case control study. Cerebrovasc Dis 1998;8: Wilmshurst PT, Nightingale S, Walsh KP, Morrison WL. Effect on migraine of closure of cardiac right-to-left shunts to prevent recurrence of decompression illness or stroke for haemodynamic reasons. Lancet 2000;356: Milhaud D, Bogousslavsky J, van Melle G, Liot P. Ischemic stroke and active migraine. Neurology 2001;57: Lamy C, Giannesini C, Zuber M, Arquizan C, Meder JF, Trystram D et al. Clinical and imaging findings in cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale: the PFO-ASA Study. Atrial Septal Aneurysm. Stroke 2002;33: FChamie.p65 196