Evidências sobre a utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma Revisão

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1 Artigo de Revisão Evidências sobre a utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma Revisão Evidence on the use of arginine in response to inflammatory markers in patients with head and neck cancer: a Review Tiago Campos Armentano 1 Carlos Magno de Marce Rodrigues Barros 2 Resumo Introdução: Pacientes com câncer de cabeça e pescoço frequentemente desenvolvem perda de peso importante no perioperatório. Nas últimas duas décadas, o estado inflamatório observado em pacientes oncológicos vêm ganhando destaque na literatura científica, uma vez que representa um dos principais fatores associados à caquexia. Diante deste cenário, os farmaconutrientes vêm demonstrando possuir a capacidade de modular a resposta imunológica e inflamatória, reduzir complicações no pós-operatório e taxa de mortalidade. Entre os nutrientes com ações específicas, podemos ressaltar a arginina. Objetivos: Revisar a literatura científica sobre a utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios, além de conhecer suas ações benéficas ou não, dosagens mais adequadas e tempo de utilização em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Métodos: Foram identificados 14 estudos utilizando a base de dados do PubMed, destes 5 ensaios clínicos randomizados e controlados preencheram os critérios de inclusão e constituíram a amostra. Resultados: As dietas enterais enriquecidas com arginina não mostraram benefícios quando comparada a dieta, segundo os valores de marcadores inflamatórios (Proteína C-reativa, Interleucina-6 e Fator de necrose tumoral - alfa). Conclusão: novos estudos são necessários para determinar qual a forma ideal de suplementar arginina nos pacientes com câncer de cabeça e pescoço (por via oral, enteral ou parenteral), o momento certo de realizar a nutrição imunomoduladora (No período pré-operatório, pós-operatório ou perioperatório), além da dosagem e o tempo de utilização mais adequado a ser utilizado nessa população. Abstract Introduction: Patients with head and neck cancer often develop significant weight loss during perioperative period. In the last two decades, the inflammatory state observed in cancer patients are gaining substantial importance in the scientific literature since it has been related as one of the main factors associated to cachexia. Given this scenario, pharmaconutrients have shown the ability to modulate immune and inflammatory response, reducing postoperative complications and mortality. Among nutrients with those specific actions it can be highlighted arginine. Objectives: Literature review on arginine use related to inflammatory markers response, to show its benefits - if any- and appropriate dosage and duration of use in patients with head and neck cancer. Methods: There were found 14 studies on PubMed database where 5 randomized controlled trials met inclusion criteria s and constituted the sample. Results: arginine-enriched enteral nutrition showed no benefit when compared to standard diet, if compared inflammatory markers such as C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor - alpha values. Conclusion: further studies are needed in order to determine an ideal form of arginine supplement in patients with head and neck cancer (oral, enteral or parenteral), an appropriate occasion for immunomodulatory nutrition (In the pre-operative, post-operative or perioperative) and dosage/duration more suitable for this particular population. Key words: Head and Neck Neoplasms; Arginine; Enteral Nutrition. Descritores: Arginina; Neoplasias de Cabeça e Pescoço; Nutrição Enteral. Introdução Pacientes com câncer de cabeça e pescoço frequentemente desenvolvem perda de peso importante no perioperatório 1,2. As causas são multifatoriais, e muitas vezes estão associadas a sintomas como anorexia, fadiga, xerostomia, disfagia, odinofagia, náuseas, vômitos, diarreia e/ou constipação, maximizando o risco nutricional, morbidade e mortalidade 3. No Brasil segundo o Instituto Nacional do Câncer 1) Especialista em Terapia Nutricional pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro- UERJ. Nutricionista da Terapia Nutricional do Hospital Vital. 2) Doutor em Biociências Nucleares pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro- UERJ. Professor Adjunto da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Instituição: Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro - UNIRIO. Rio de Janeiro / RJ Brasil. Correspondência: Tiago Campos Armentano - Av. Pasteur, 296 URCA - Rio de Janeiro TJ Brasil - CEP: tiagoarmentano@yahoo.com.br Artigo recebido em 02/08/2013; aceito para publicação em 26/03/2014; publicado online em 31/03/2014. Conflito de interesse: não há. Fonte de fomento: não há. Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março

2 (INCA), as estimativas para o ano de 2012 serão válidas também para o ano de 2013 e apontam a ocorrência de aproximadamente casos novos de câncer. Em relação aos tumores que acometem a cavidade oral, laringe e sistema nervoso central, estima-se respectivamente um número de , e casos novos em indivíduos de ambos os sexos 4. Nas últimas duas décadas, o estado inflamatório observado em pacientes oncológicos vêm ganhando destaque na literatura científica, uma vez que representa um dos principais fatores associados à caquexia do câncer 5. Esta síndrome é complexa, sendo também caracterizada por perda de peso progressiva, anorexia, astenia, imunossupressão, alterações hormonais (como leptina, neuropeptídeo Y, melanocortina, grelina, galanina, insulina, colecistoquinina e endorfina) e na taxa metabólica basal, além de anormalidades no metabolismo de carboidratos, lipídios, proteínas e líquidos 6. Em relação aos marcadores inflamatórios alterados, podemos citar entre os principais o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), interleucina 1 beta (IL-1beta), interleucina 6 (IL-6) e proteína C-reativa (PCR). As principais consequências metabólicas do aumento destes marcadores inflamatórios são a diminuição da ingestão alimentar e aumento da lipólise, proteólise, gasto energético basal, concentrações de insulina, glucagon e cortisol 7,8,9,10. Diante deste cenário, os farmaconutrientes vêm demonstrando possuir a capacidade de modular a resposta imunológica e inflamatória, reduzir complicações no pós-operatório e taxa de mortalidade. Entre os nutrientes com ações específicas, podemos ressaltar a arginina, glutamina, nucleotídeos e ácidos graxos da família ômega 3. Entretanto, o efeito do tratamento varia dependendo da forma de intervenção, população estudada e qualidade metodológica dos estudos 11. A arginina é classificada como um aminoácido condicionalmente essencial para os humanos. Em situações de estresse metabólico, ela deixa de ser sintetizada em quantidades suficientes pelo organismo e seus níveis plasmáticos tornam-se reduzidos 12,13. Alguns ensaios clínicos mostraram que, a suplementação dietética de arginina é capaz de melhorar a resposta das células T 14, reduzir as taxas de crescimento tumoral 15, além de aumentar o tempo de sobrevida de pacientes com câncer 16. Portanto neste artigo, destacaremos a importância da utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Métodos Foram incluídos nesta revisão de literatura, ensaios clínicos randomizados e controlados em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, em que a arginina foi utilizada como intervenção em qualquer dosagem, podendo ou não estar associada a outros nutrientes. O período de busca foi preferencialmente por artigos publicados nos últimos 10 anos, em idiomas português, inglês e espanhol. As palavras-chave foram: arginina (arginine), cabeça e pescoço (head and neck), nutrição enteral (enteral nutrition), neoplasias (neoplasias) e cirurgia (surgery). Em relação à base de dados consultada, utilizou-se o PubMed. Apenas foram utilizados para análise do estudo, artigos científicos que abordavam o tema marcadores inflamatórios. Resultados e Discussão Consultando as bases de dados do PubMed, foram identificados 14 ensaios clínicos. Destes, 9 estudos foram excluídos (8 por não avaliarem marcadores inflamatórios e 1 por utilizar critério diferenciado). Sendo assim, 5 ensaios clínicos randomizados e controlados preencheram os critérios de inclusão e constituíram a amostra (Figura 1). Na Tabela 1 se encontra o desenho do estudo realizado. Na avaliação dos ensaios clínicos foi observado que todos os pacientes receberam suporte nutricional por via enteral, sendo este realizado por dieta enteral Ensaios clínicos potencialmente relevantes n = 14 Estudos excluídos Não avaliaram marcadores inflamatórios: n = 8 Utilizou um critério diferente na análise dos marcadores inflamatórios: n = 1 Ensaios clínicos randomizados e controlados n = 5 Figura 1. Fluxograma com estágios da obtenção dos estudos envolvendo ensaios clínicos e controlados sobre o uso de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, Rio de Janeiro, Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março 2014

3 Tabela 1. Desenho do estudo envolvendo ensaios clínicos randomizados e controlados sobre o uso de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, Rio de Janeiro, Estudo Critérios de inclusão Critérios de exclusão Desfechos De Luis, Perda de peso (5-10% em 6 Pacientes com insuficiência renal Peso, parâmetros bioquímicos. meses) e câncer em cavidade oral ou hepática, infecção ativa, doença ou laringe. autoimune, tratamento a base de esteroides e bem nutridos (Perda de peso < 10% em 6 meses). De Luis, Perda de peso (5-10% em 6 meses), câncer em cavidade oral ou laringe e níveis de IL- 6 (> 5 pg/ ml). Pacientes com insuficiência renal ou hepática, infecção ativa, tratamento a base de esteroides e bem nutridos (Perda de peso < 10% em 6 meses). De Luis, Perda de peso (5-10% em 3 Pacientes com insuficiência renal ou meses) e câncer em cabeça e hepática, doença autoimune, infecção pescoço. ativa, tratamento a base de esteroides. Casas, Felekis, Pacientes com diagnóstico de câncer em cavidade oral ou laringe. Pacientes com diagnóstico de câncer em cabeça e pescoço. Pacientes com insuficiência renal ou hepática, infecção ativa, doença autoimune, tratamento a base de esteroides, suplementação nutricional recente. Pacientes com insuficiência renal ou hepática, doença autoimune. Índice de Massa Corporal (IMC), Parâmetros bioquímicos. Peso, parâmetros bioquímicos. Peso, parâmetros bioquímicos, complicações clínicas, tolerância à nutrição, tempo de internação hospitalar. Marcadores imunológicos, complicações maiores e menores. Tabela 2. Características do suporte nutricional de ensaios clínicos randomizados e controlados sobre o uso de arginina na resposta de marcadores inflamatória em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, Rio de Janeiro, Estudo Nº de grupos Grupos Ingestão energética alvo De Luis, eratório Dieta enteral De Luis, eratório Dieta enteral De Luis, eratório Dieta enteral Casas, eratório Dieta enteral Felekis, Pós- operatório 2. Pré e Pósoperatório Ptn: Proteína; RNA: Ácido ribonucléico. 1. Dieta enteral Dieta enteral com arginina (12,5 g/dia) e fibras alimentares. Dieta enteral com arginina (12,5 g/dia) e fibras alimentares. Dieta enteral com arginina (17 g) e fibras alimentares. 1. Dieta enteral com arginina; 2. Dieta enteral com arginina, RNA e ácidos graxos ômega Dieta enteral com arginina, RNA e ácidos graxos ômega kcal/kg/dia 1.7 g ptn/kg/dia Duração média em dias de suplementação - 20 dias Requerimentos - 20 dias 35 kcal/kg/dia 1.8 g ptn/kg/dia Fórmula de Harris- Benedict com fator estresse (1.4) 1.5 g ptn/kg/dia - 21 dias dias Requerimentos 5 dias 8 dias isoenergética e isonitrogenada- (grupo controle) ou dieta enteral enriquecida com arginina (grupo intervenção). É importante ressaltar que, a nutrição imunomoduladora ofertada aos pacientes apresentava outros componentes, dentre eles fibras alimentares, ácido ribonucléico e ácidos graxos ômega-3, os quais podem ter interferido em alguns resultados obtidos nesses ensaios. Três estudos informaram a dose de arginina utilizada, que variou entre 12.5 e 17g/dia. O tempo de uso do suporte nutricional no pós-operatório foi em média de 8 a 21 dias. Entretanto, um ensaio também utilizou a nutrição de forma suplementar no préoperatório por apenas 5 dias (Tabela 2) 17,18,19,20,21. As características dos pacientes quanto ao gênero, idade e estado antropométrico se apresentaram de forma similar nos 5 estudos (total de 190 indivíduos), refletindo a homogeneidade da amostra. Em relação à avaliação antropométrica apenas se considerou o peso corporal e o índice de massa corporal (Tabela 3) 17,18,19,20,21. Em casos de câncer, existe uma tendência de perda de Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março

4 Tabela 3. Características dos pacientes (Pré-intervenção) quanto ao gênero, idade e estado antropométrico dos ensaios clínicos randomizados e controlados sobre o uso de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, Rio de Janeiro, Controle Estudo (Sexo: M/F) De Luis, (1/17) De Luis, (3/12) De Luis, (19/4) Casas, (15/0) Intervenção (Sexo: M/F) 18 (1/17) 14 (2/12) 18 (16/2) Grupo 1: 15 (13/2) Grupo 2: 14 (14) Idade (anos +/- Sd) Peso (kg) IMC (kg/m²) / / / / / / / ,7 +/ Não declarou / / / / / / / / /- 13 Grupo 1: /- 9 Grupo 2: 50 +/ /- 10 Grupo 1: /- 9.8 Grupo 2: / Não declarou 20 Felekis, (18/2) / /- 3.8 Não declarou Não declarou (18/2) M: masculino; F: feminino; IMC: índice de massa corporal; Sd: desvio. peso acelerada, devido a um aumento do estado hipercatabólico dos pacientes internados, que geralmente evoluem para caquexia. Para corroborar esta afirmação, Waitzberg et al. 22 em um estudo multicêntrico, avaliaram 4000 pacientes adultos em 25 hospitais integrados à rede do Sistema Único de Saúde (SUS). Dessa amostra, 804 pacientes (20,1%) eram portadores de câncer e na avaliação do estado nutricional 533 pacientes (66,3%) apresentavam algum grau de desnutrição. A explicação para isso está relacionada a um aumento dos processos de gliconeogênese e beta-oxidação, que decorrem em uma perda significativa dos compartimentos proteicos e lipídicos 6. Embora haja esta tendência, os estudos de De Luis et al. 17,18,19 mostraram que os pacientes iniciaram o suporte nutricional apresentando estado de eutrofia quando avaliados ambulatorialmente. Os ensaios de Casas et al. 20 e Felekis et al. 21 não utilizaram este parâmetro para análise dos pacientes. Outra variável a ser discutida é a idade desses pacientes, que por serem idosos desenvolveriam mais facilmente alterações do estado nutricional, propensão esta que não foi observada nestes ensaios clínicos. Marcadores Inflamatórios Proteína C-reativa (PCR) Avaliando os níveis de PCR dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço no pré e pós-operatório, foi observada redução dos níveis séricos de PCR em ambos os grupos, controle e de intervenção. Sugere-se a partir deste resultado que, a fórmula enteral enriquecida com arginina não trouxe benefícios quando comparada a dieta (Tabela 4) 17,18,19. Casas et al. 20 utilizaram 3 grupos em seu estudo: controle (dieta enteral ), intervenção 1 (dieta enteral com arginina) e intervenção 2 (dieta enteral com arginina, RNA e ácidos graxos ômega-3). Foi encontrado um aumento de PCR nos 3 grupos após duas semanas da cirurgia. No trabalho de Felekis et al. 21 dividiram os pacientes em apenas 2 grupos: controle que no pós-operatório recebeu dieta enteral isoenergética e isonitrogenada e o de intervenção que no pré e pósoperatório recebeu dieta enteral com arginina, RNA e ácidos graxos ômega-3. A suplementação no grupo intervenção foi realizada por 5 dias no pré-operatório e em ambos os grupos por 8 dias no pós-operatório, porém não houve diminuição nos níveis de PCR. Interleucina- 6 (IL-6) No estudo de De Luis et al. 18 participaram da amostra 14 pacientes (grupo intervenção com dieta enteral enriquecida com arginina- 12,5 g) e 15 pacientes (grupo controle com dieta enteral ), os dois grupos receberam suplementação no pós-operatório em média por 20 dias. Antes e após (6º dia) a cirurgia, os níveis de IL-6 foram monitorados e se observou uma redução nos valores dessa interleucina em ambos os grupos. De Luis et al. 19 também utilizaram um desenho de ensaio parecido ao estudo anterior, contudo o grupo intervenção recebeu em torno de 17 g de arginina por dia e foi encontrado uma redução nos níveis de IL-6 nos dois grupos (controle e arginina) (Tabela IV). Em contrapartida, De Luis, et al. 17 ; Casas, et al. 20 ; Felekis et al. 21 por meio de diferentes metodologias de estudos, não encontraram redução nos valores de IL-6 nos grupos avaliados. Fator de Necrose Tumoral- alfa (TNF- alfa) Os valores de TNF- alfa não mostraram mudanças estatísticas significativas em nenhum grupo (Tabela 4) 17,18,19,20, Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março 2014

5 Tabela 4. Parâmetros imunológicos avaliados nos ensaios clínicos randomizados e controlados sobre o uso de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, Rio de Janeiro, Estudo Parâmetros imunológicos PCR (mg/dl) IL-6 (pg/ml) TNF-alfa (pg/ml) Dias de pósoperatório De Luis, De Luis, De Luis, Casas, Felekis, IL-6: Interleucina 6; PCR: Proteína C reativa; TNF-alfa: Fator de necrose tumoral alfa. : Pré- operatório; : eratório. : Estatisticamente significativo. : Não significativo estatisticamente. 1 17, Considerações Finais Baseado nos ensaios clínicos randomizados e controlados analisados, a utilização de arginina não mostrou benefícios em relação aos valores de marcadores inflamatórios (PCR, IL-6 e TNF- alfa) em pacientes em tratamento de câncer de cabeça e pescoço. Além disso, a forma utilizada de suplementação com arginina para esses pacientes foi por suporte nutricional via enteral, sendo o seu tempo médio de utilização entre 8 a 21 dias no pósoperatório. Todavia, novos estudos são necessários para determinar qual a forma ideal de suplementar arginina nesses pacientes (por via oral, enteral ou parenteral), o momento certo de iniciar a nutrição imunomoduladora (no período pré-operatório, pós-operatório ou perioperatório), além da dosagem e o tempo de utilização mais adequado a ser utilizado nessa população. Referências 1.van Bokhorst-de van der Schueren MAE, Quak JJ, von Blombergvan der Flier BME, Kuik DJ, Langendoen SI, Snow GB, Green CJ, van Leeuwen PAM. Effect of perioperative nutrition, with and without arginine supplementation, on nutritional status, immune function, postoperative morbidity, and survival in severely malnourished head and neck cancer patients. Am J Clin Nutr. 2001;73: Maio R, Berto JC, Corrêa CR, Campana AO, Paiva SAR. Estado nutricional e atividade inflamatória no pré-operatório em pacientes com cânceres da cavidade oral e da orofaringe. Revista Brasileira de Cancerologia. 2009;55(4): Santarpia L, Contaldo F, Pasanisi F. Nutritional screening and early treatment of mal nutrition in cancer patients. Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle. 2011;2: Instituto Nacional do Câncer. Estimativa Incidência de Câncer no Brasil. Disponível em: < Acesso em 18 nov Aggarwal BB, Gehlot P. Inflammation and Cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? Curr Opin Pharmacol. 2009;9(4): Tisdale MJ. Pathogenesis of cancer cachexia. J Support Oncol. 2003;1: Suzuki H, Asakawa A, Amitani H, Nakamura N, Inui A. Cancer cachexia-pathophysiology and management. J Gastroenterol. 2013; 48: Vaughan V, Martin P, Lewandowski P. Cancer cachexia: impact, mechanisms and emerging treatments. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2013; 4(2): Seounghee L, Jae-won C, Hong-kyu K, Joohon S. High-sensitivity c-reactive protein and cancer. J Epidemiol. 2011;21(3): Carson JA, Baltgalvis KA. Interleukin-6 as a key regulator of muscle mass during cachexia. Exerc Sport Sci Rev. 2010;38(4): Heyland DK, Novak F, Drover JW, Jain M, Su X, Suchner U. Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. Jama. 2001;286(8): Vissers YL, Dejong CH, van der Hulst RR, Deutz NE, Luiking YC, Fearon KC, et al. Plasma arginine concentrations are decreased in gastrointestinal cancer. Clin Nutr. 2003;22(1):67s. 13.Lind DS. Arginine and cancer. J Nutr. 2004;134:2837S-41S. 14.Barbul A, Sisto DA, Wasserkrug HL, Efron G. Arginine enhances wound healing and lymphocyte immune responses in humans. Surgery. 1990;108: Daly JM, Lieberman MD, Goldfine J, et al. Enteral nutrition with supplemental arginine, RNA, and omega-3 fatty acids in patients after operation: immunologic, metabolic and clinical outcome. Surgery. 1992;112(1): Buijs N, van Bokhorst-de van der Schueren MAE, Langius JA, Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março

6 Evidências sobre a utilização de arginina na resposta de marcadores inflamatórios em pacientes com câncer de cabeça e pescoço: uma Revisão. Leemans CR, Kuik DJ, Vermeulen MA, van Leeuwen PA. Perioperative arginine-supplemented nutrition in malnourished patients with head and neck cancer improves long-term survival. Am J Clin Nutr. 2010;92(5): De Luis DA, Izaola O, Cuellar L, Terroba MC, Arranz M, Fernandez N, Aller R. Effect of c-reactive protein and interleukins blood levels in postsurgery arginine enhanced enteral nutrition in head and neck cancer patients. Eur J Clin Nutr. 2003;57: De Luis DA, Arranz M, Aller R, Izaola O, Cuellar L, Terroba MC. Immunoenhanced enteral nutrition, effect on inflammatory markers in head and neck cancer patients. Eur J Clin Nutr. 2005;59: De Luis DA, Aller R, Izaola O, Cuellar L, Terroba, MC, Martín T, Sagrado MG, Conde R. Efecto de una fórmula enteral enriquecida en arginina sobre los marcadores inflamatorios en pacientes con tumores de cabeza y cuello. Med Clin (Barc). 2008;132(2): Casas-Rodera P, Gómez-Candela C, Benítez S, Mateo R, Armero M, et al. Immunoenhanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery: a prospective, randomized clinical trial. Nutr Hosp. 2008;23: Felekis D, Eleftheriadou A, Papadakos G, Bosinakou I, Ferekidou E, Kandiloros D, Katsaragakis S, Charalabopoulos K, Manolopoulos L. Effect of perioperative immunoenhanced enteral nutrition on inflammatory response, nutritional status, and outcomes in head and neck cancer patients undergoing major surgery. Nutr Cancer. 2010;62(8): Waitzberg DL, Caiaffa WT, Correia MI. Hospital malnutrition: the brazilian national survey (IBRANUTRI): a study of 4000 patients. Nutrition. 2001; 17: R Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.43, nº 1, p , janeiro / fevereiro / março 2014