Resumo Quanto à via de administração, a terapia hormonal (TH) apresenta aspectos

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1 REVISÃO A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério The importance of route administration in hormonal therapy of climacteric Ana Carolina Japur Sá Rosa-e-Silva 1 Anderson Sanches de Melo 2 Palavras-chave Climatério Terapia de reposição de estrogênios Menopausa Keywords Climacteric Estrogen replacement therapy Menopause Resumo Quanto à via de administração, a terapia hormonal (TH) apresenta aspectos específicos que podem potencializar o benefício de sua utilização em várias situações clínico-metabólicas. O efeito de primeira passagem hepática do metabolismo estrogênico promove alteração na produção de diversos tipos de proteínas, característica que pode influenciar no nível de lipoproteínas plasmáticas e no equilíbrio entre os processos de coagulação e fibrinólise. Assim, a TH oral é a mais adequada na presença da hipercolesterolemia. Por outro lado, mulheres hipertensas ou com risco de trombose venosa ou, ainda, com níveis elevados de triglicérides podem se beneficiar do uso da via transdérmica. Apesar disso, independentemente da via, não se deve prescrever TH para prevenção primária de doença cardiovascular (DCV). Abstract In relation to the route of administration, hormonal therapy (HT) presents specific aspects that may increase the benefits of its use in different clinical and metabolic situations. The estrogen hepatic first-pass effect promotes alterations to the production of several types of proteins, characteristic that may influence the plasmatic lipoprotein level and the balance between the processes of coagulation and fibrinolysis. Therefore, in the presence of hypercholesterolemia, oral HT is the most appropriate route. Nonetheless, women with hypertension or with risk for venous thrombosis or with hypertriglyceridemy may benefit from transdermal route. However, regardless the administration route, one should not prescribe HT in primary prevention of cardiovascular disease (CVD). Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP) Ribeirão Preto (SP), Brasil. 1 Docente do Setor de Endocrinologia Ginecológica e Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. 2 Médico assistente do Setor de Endocrinologia Ginecológica e Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP Ribeirão Preto (SP), Brasil. Endereço para correspondência: Ana Carolina Japur Sá Rosa-e-Silva Avenida Bandeirantes, 3000 CEP Monte Alegre Ribeirão Preto (SP), Brasil Tel.: (16) / anasars@fmrp.usp.br

2 Rosa-e-Silva ACJS, Melo AS Introdução A terapia hormonal (TH) no climatério é atualmente utilizada para aliviar sintomas vasomotores (ondas de calor e sudorese noturna) e urogenitais (dispareunia, ausência de lubrificação da vagina na relação sexual e ressecamento vaginal). Por outro lado, ainda não existe consenso para sua utilização rotineira no tratamento da osteoporose ou para prevenção de doenças clínico-metabólicas 1-3. Atualmente, existem diversas formulações de TH que variam em relação ao tipo de composto progestagênio isolado (tibolona), estrogênio isolado ou estrogênio associado a progestagênio, forma de administração (cíclica ou contínua) e via de administração (oral, vaginal, nasal, subdérmica ou transdérmica) (Quadro 1). A escolha do composto mais adequado deve ser individualizada, objetivando minimizar os possíveis riscos associados à administração hormonal exógena 2. A utilização do estrogênio isolado como TH no climatério ganhou impulso na década de 1970, mas essa prática promoveu aumento na incidência de hiperplasia e câncer endometriais 4. A partir disso, para reduzir esse efeito proliferativo estrogênico sobre o endométrio, associou-se a esses compostos o progestogênio (TH combinada). Assim, recomenda-se que mulheres com útero devam sempre receber TH combinada, enquanto mulheres histerectomizadas se beneficiem do uso da TH com estrogênio isolado 2. Em relação à forma de administração, mulheres na transição menopausal definido como o período de irregularidade menstrual que precede a menopausa (3 a 5 anos) até um ano depois desse evento se beneficiam da administração da TH cíclica porque nessa fase ainda existe função residual dos ovários, com produção endógena de estrogênio (esta característica dificulta o controle do equilíbrio entre estrogênio e progesterona). Contrariamente, a TH contínua é preferível quando já está estabelecida a menopausa (falência da função gonadal) porque, após esse evento, a maior parte dos esteroides circulantes é proveniente das doses exógenas administradas através da TH (permite melhor controle dos valores estroprogestativos). Entretanto, vale salientar que cada caso deve ser individualizado de acordo com o desejo da paciente e avaliação do risco/benefício. Quadro 1 Caracterização dos tipos de terapia hormonal quanto ao tipo de composto, via de administração e posologia Tipos de TH Vias de administração Forma de administração Estrogênio isolado Oral, vaginal, nasal, Contínua ou cíclica subdérmica (implante), transdérmica Estrogênio + Oral, transdérmica, Contínua ou cíclica Progestagênio subdérmica (implante) Progestagênio (Tibolona) Oral Contínua Em relação às contraindicações absolutas, a TH oral e transdérmica apresentam as mesmas características: câncer de mama, ovário e endométrio; antecedente pessoal de trombose arterial e venosa; sangramento de origem uterina de causa desconhecida; hepatopatia em atividade; lúpus eritematoso sistêmico em atividade; diabetes melitus 2 (DM2) e hipertensão arterial sistêmica (HAS) descompensados 5. Quanto à via de administração, a TH apresenta aspectos específicos que potencializam o benefício da sua utilização em várias situações clínico-metabólicas. O metabolismo hepático do composto oral (efeito de primeira passagem) pode alterar a produção de diversas proteínas produzidas no fígado, característica que pode influenciar o nível de lipoproteínas plasmáticas e o equilíbrio entre os processos de coagulação e fibrinólise. Outra característica importante é que a TH oral pode sofrer alguma inativação durante sua metabolização e, por isso, a quantidade de estrogênio nos compostos orais é mais elevada do que na TH transdérmica. Além disso, diferentemente da via transdérmica, a via oral promove picos irregulares na concentração plasmática do estradiol (a maior parte é convertida em estrona e sulfato de estrona), fato que pode promover controle insatisfatório dos sintomas da síndrome do climatério (característica diretamente relacionada à dose presente nas diversas formulações) 6. Desse modo, a escolha adequada da via de administração da TH é uma característica importante para minimizar os riscos clínico-metabólicos e também para potencializar o alívio dos sinais e sintomas climatéricos. Assim, este artigo de revisão teve como objetivo avaliar os aspectos clínicos, metabólicos e laboratoriais que podem ser utilizados para se definir a escolha da via de administração da TH (oral, transdérmica ou subdérmica). Metodologia Critérios de inclusão Esta revisão considerou estudos que compararam dois tipos de TH para mulheres no climatério (40 a 65 anos): oral e transdérmica. Além disso, também foi considerado um trial que avaliou a TH subdérmica (implante). Os consensos da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva 1, da Sociedade Americana de Menopausa 2 e da Sociedade Internacional de Menopausa (IMS) 3 foram utilizados como referências para esta meta-análise. Para a seleção dos estudos foi utilizado o banco de dados do Medline. A pesquisa foi realizada por meio do site oficial da US National Library of Medicine (NLM) e as palavras utilizadas para a busca dos artigos foram: terapia hormonal oral versus 280 FEMINA Junho 2010 vol 38 nº 6

3 A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério transdérmica, terapia hormonal subdérmica, implante de estradiol, doença cardiovascular (DCV), trombose venosa, acidente vascular cerebral (AVC), tabagismo, diabetes mellitus 2 (DM2), obesidade, mastalgia, osteoporose e câncer (Ca) de mama. Para esta revisão foram considerados trabalhos publicados e indexados no Medline entre janeiro de 2001 e abril de Foram selecionados todos os trials e estudos observacionais que permitiam um nível de evidência, no mínimo, classificado como B. Ao todo, foram encontrados 36 estudos resultantes do cruzamento das palavras-chave descritas, dos quais somente 26 preenchiam critérios de inclusão para análise. Foram lidos e incluídos todos os resumos/artigos disponíveis para acesso pelo sistema bibliotecário da Universidade de São Paulo via VPN (Virtual Private Network). Critérios de exclusão Os trials não-randomizados e os estudos observacionais com seguimento menor do que seis meses não foram considerados nesta revisão. Também foram excluídos os estudos que avaliaram mulheres na fase do menacme. Interpretação dos dados A interpretação dos estudos foi baseada na relação entre a via de TH (oral, transdérmica ou subdérmica) e as seguintes variáveis: - dislipidemia; - metabolismo glicídico; - doença cardiovascular (DCV); - trombose venosa; - obesidade e tabagismo; - mama; - osteoporose. Ao final de cada tópico, foi apresentado um resumo, para aplicabilidade clínica, baseado nas evidências atuais. Discussão Dislipidemia A TH pode exercer impacto positivo sobre o perfil lipídico de mulheres climatéricas, dependendo da via de administração (oral ou transdérmica) e do tipo de progestagênio que está sendo utilizado na terapia combinada (estrogênio e progestagênio). O composto ideal seria aquele que promovesse elevação da concentração da lipoproteína de alta densidade (HDL), redução dos níveis da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e redução das concentrações de triglicérides (TG) 7. Entretanto, vale salientar que a prescrição da TH não tem o objetivo de tratar dislipidemia, mas o seu uso deve minimizar a interferência hormonal sobre a produção hepática de lípides (principalmente em mulheres que apresentam lipidograma alterado). A via oral da TH apresenta metabolização hepática do estrogênio (efeito de primeira passagem pelo fígado), promovendo redução da concentração de LDL e aumento dos níveis de HDL e TG 8. Por outro lado, a TH transdérmica não apresenta esses efeitos hepáticos sobre a produção de lípides e seu uso pode promover redução do nível de triglicérides, manutenção ou redução da concentração do LDL 9 (A) e manutenção ou aumento do HDL 10 (A). Já a forma subdérmica da TH apresenta influência favorável sobre o lipidograma, promovendo elevação do HDL e manutenção dos outros parâmetros do perfil lipídico 11 (B), mas ainda faltam estudos controlados randomizados que comparem as diferentes vias de TH. Em relação aos progestagênios utilizados por via oral, sabe-se que quanto mais antiandrogênico for este composto (acetato de ciproterona, drosperinona, por exemplo), maior o seu efeito sobre a elevação dos níveis de HDL; contrariamente, progestagênios com ação androgênica (levonorgestrel e noretisterona, por exemplo) podem promover um perfil lipídico desfavorável, com aumento da concentração da LDL e dos TG 12 (A). Desse modo, com o objetivo de minimizar riscos, o lipidograma pode ser utilizado para orientar a melhor via da TH: na presença da hipercolesterolemia, utilizar a via oral; quando houver hipertrigliceridemia, utilizar, preferencialmente, a via transdérmica (Quadro 2). Metabolismo glicídico O metabolismo geral apresenta alterações durante o climatério, favorecendo o surgimento da obesidade central, da resistência insulínica, da hiperinsulinemia e da redução da tolerância à glicose 13 (B). Além disso, a prevalência de DM2 também está aumentada nessa fase da vida da mulher e, por isso, é possível que essas alterações metabólicas sejam secundárias à redução dos níveis estrogênicos, pois a administração de estrogênio exógeno (associado ou não ao progestagênio) já foi associada à menor prevalência da obesidade central no climatério 14 (B). Quadro 2 Dislipidemia: evidências para prática clínica TH não deve ser utilizada para tratar dislipidemia; Hipercolesterolemia: usar preferencialmente a via oral; Hipertrigliceridemia: usar preferencialmente a via transdérmica. FEMINA Junho 2010 vol 38 nº 6 281

4 Rosa-e-Silva ACJS, Melo AS Em relação ao tipo de progestagênio, sabe-se que esses compostos (com exceção da diidrogesterona) podem diminuir discretamente o benefício estrogênico sobre o controle da glicemia plasmática (levonorgestrel interfere mais do que o acetato de medroxiprogesterona que, por sua vez, influencia mais do que a noretisterona). Os estudos WHI (Women s Health Initiative) 15 (A) e HERS (Heart and Estrogen-progestin Replacement Study) 16 (A) demonstraram que a redução na incidência anual de DM2 foi maior entre usuárias da TH oral (a terapia combinada apresentou maior impacto do que a terapia estrogênica isolada) quando comparadas ao grupo placebo redução de risco de 0,79 (95%IC=0,67-0,93) no WHI 15 (A) e de 0,65 (95%IC=0,48-0,89) no HERS 16 (A) para as terapias combinadas. Apesar dessas considerações e de um potencial efeito protetor da TH sobre o metabolismo glicídico, o mecanismo pelo qual esse efeito poderia ser explicado ainda não foi esclarecido. Aventa-se que o menor ganho de gordura com distribuição centrípeta (obesidade visceral) e a redução da resistência insulínica poderiam justificar esse efeito. Outro fator relevante é que mulheres com DM2 podem apresentar concentração sérica de triglicérides e níveis pressóricos elevados e, consequentemente, a via transdérmica poderia fornecer algum benefício para as pacientes com sintomas vasomotores ou urogenitais, mas ainda faltam evidências para recomendação rotineira da TH como medida de prevenção primária para DM2 2 (Quadro 3). Doença cardiovascular (trombose arterial) O período perimenopausa é marcado por importantes mudanças clínico-metabólicas. Nessa fase da vida, ocorre o aumento da incidência da obesidade central e da resistência insulínica; também ocorre elevação dos níveis pressóricos, o que pode aumentar o risco de DCV 14 (B). Sem dúvida, o estrogênio apresenta algum benefício preventivo, pois a incidência da DCV é menor em mulheres do que em homens de mesma faixa etária em diversas fases da vida 17 (A). Em relação ao efeito cardiovascular, o estrogênio pode apresentar ação local (vascular) ou sistêmica (metabolização hepática). A ação local ocorre pela interação de sua molécula com receptores α e β presentes na parede dos vasos, o que promove síntese adequada de colágeno e liberação de substâncias vasodilatadoras (óxido nítrico e prostaciclinas) 18 (A). A ação sistêmica é representada pelo metabolismo hepático (efeito de primeira passagem do Quadro 3 Metabolismo glicídico: evidências para prática clínica Ainda faltam evidências do impacto da via de administração da TH sobre o metabolismo glicídico; TH não deve ser prescrita como prevenção primária para DM2. composto oral), que pode influenciar o nível de lipoproteínas plasmáticas (redução da LDL e elevação da HDL) 9. Apesar dos benefícios sobre o perfil lipídico, o metabolismo estrogênico hepático do composto oral pode promover maior produção de proteína C reativa e outras substâncias inflamatórias, característica não observada com a TH transdérmica 19 (A). Sabe-se que esses marcadores estão associados com maior risco para DCV 20 (A), mas não existem evidências na literatura afirmando que a via oral determina maior risco para DCV quando comparada à forma parenteral da TH em pacientes hígidas. A TH também pode exercer impacto sobre a pressão arterial, dependendo da via de administração. Sugere-se que a via transdérmica promove alterações mínimas dos níveis pressóricos quando comparada à TH oral 21 (A), inclusive em mulheres com hipertensão leve-moderada em uso de anti-hipertensivos 22 (B). Uma possível explicação para esse fato é que a via transdérmica promove aumento da liberação sérica do óxido nítrico, o que determina a vasodilatação 23 (A). Além disso, a via oral pode promover maior produção do angiotensinogênio (substrato da renina) secundário à ativação do metabolismo hepático por efeito da primeira passagem hepática, determinando aumento da pressão arterial que pode (ou não) apresentar significado clínico 1. Entretanto, faltam estudos que comparem o efeito das diferentes vias de administração sobre os níveis pressóricos. Por isso, a via oral (principalmente os compostos que contêm o progestagênio drosperinona) representa uma alternativa para mulheres hipertensas, mas a TH transdérmica deve ser a opção de primeira linha na prescrição desses casos (desde que bem controladas clinicamente). Em relação ao acidente vascular cerebral (AVC), os estudos WHI 15 (A) e HERS 16 (A) verificaram que a TH não aumentou o risco de AVC (apesar do maior número absoluto de eventos isquêmicos entre usuárias de TH combinada, não houve diferença entre os grupos estudados) 16,17 (A). Entretanto, o impacto da via de administração da TH ainda não foi avaliado em estudos de seguimento bem controlados e, portanto, essa terapia não deve ser recomendada como medida de prevenção primária e secundária para o AVC 2. O momento de início da TH apresenta importância sobre o risco cardiovascular, pois as mulheres que iniciaram essa terapia próximo à menopausa tiveram menor número de eventos cardiovasculares quando comparadas a mulheres que receberam TH após dez anos da última menstruação 17 (A). Esse achado clínico pode ser justificado pelo fato de que o estrogênio promove a ruptura da placa ateromatosa quando a aterosclerose já está estabelecida em mulheres na pós-menopausa tardia (mais de dez anos da menopausa) 24. Desse modo, a TH pode reduzir o 282 FEMINA Junho 2010 vol 38 nº 6

5 A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério risco para DCV quando iniciada em mulheres com menopausa recente (dentro dos primeiros dois a três anos após a menopausa janela de oportunidade ), mas esse benefício ainda precisa ser confirmado 2. Apesar de todas essas considerações, ainda não existem evidências suficientes para se recomendar a TH como medida de prevenção primária e secundária para DCV durante o climatério, mesmo em mulheres na pós-menopausa recente. Entretanto, vale ressaltar que o uso da TH na perimenopausa não aumenta o risco de eventos cardiovasculares 1-3 (Quadro 4). Trombose venosa A via de administração da TH é um fator importante quando se avalia o risco de trombose venosa. Sabe-se que o metabolismo hepático do estrogênio oral promove desequilíbrio entre a coagulação e o sistema fibrinolítico, promovendo um estado de hipercoagulabilidade. Essa alteração pode ser agravada ainda mais quando o estrogênio oral é administrado em associação com progestagênios 17 (A). Em decorrência do efeito de primeira passagem hepática, a TH oral promove aumento do nível sérico da proteína C reativa (em relação à TH transdérmica) 19 (A), característica que representa um fator de risco para trombose arterial e venosa. Além disso, a metabolização do estrogênio no fígado promove redução do fibrinogênio, do fator de coagulação VII, dos níveis de antitrombina, da proteína S 25 (B), da proteína C 26 (B), contribuindo ainda mais para o estado de hipercoagulabilidade 27 (A). Desse modo, pode-se dizer que o estrogênio oral apresenta risco aumentado para tromboembolismo venoso em relação ao estrogênio transdérmico. Esse risco pode ser elevado quando são adicionados à TH estrogênica os progestagênios derivados do nor-pregnano (não produzidos em TH no Brasil); entretanto, a associação da progesterona micronizada não oferece risco adicional 28 (B) (Quadro 5). Obesidade e tabagismo O tabagismo apresenta efeitos antiestrogênicos na mulher por meio do aumento da atividade das enzimas hepáticas responsáveis pela metabolização deste esteroide 29 ; além disso, pode ocorrer aumento na produção de substâncias inflamatórias e trombogênicas, bem como o desequilíbrio (stress) oxidativo. Essas características estão relacionadas, principalmente, com a trombose arterial e a aterosclerose, o que determina maior risco para DCV entre mulheres tabagistas. De forma menos expressiva, o risco para trombose venosa também pode estar aumentado entre mulheres climatéricas tabagistas 30. Desse modo, a TH transdérmica pode apresentar benefícios nesse grupo específico, Quadro 4 Doença cardiovascular (trombose arterial): evidências para prática clínica Mulheres hipertensas podem se beneficiar do uso da TH transdérmica; Independentemente da via de administração, a TH não deve ser utilizada como medida de prevenção primária e secundária para DCV; O início precoce da TH (pós-menopausa recente) parece não elevar o risco para DCV. Quadro 5 Trombose venosa: evidências para prática clínica TH trandérmica está associada com menor risco de trombose venosa; TH contendo progestagênios naturais (micronizada ou diidrogesterona) minimiza o risco de trombose venosa. Quadro 6 Obesidade e tabagismo: evidências para prática clínica Mulheres obesas e tabagistas podem se beneficiar do uso da TH transdérmica, mas ainda faltam evidências para justificar a utilização rotineira desta conduta na prática clínica. já que essa via promove menor risco de eventos tromboembólicos venosos por redução na produção de substâncias inflamatórias pelo fígado. Entretanto, não existem estudos de seguimento que avaliem o impacto da via de administração da TH em mulheres tabagistas. A obesidade representa outro fator relacionado à trombose arterial; já o risco para trombose venosa ainda é controverso. Entretanto, indivíduos obesos podem apresentar associação com sedentarismo (estase vascular) e alterações hepáticas em atividade (secundárias à esteatose, por exemplo), com repercussões na hemostasia e na coagulação, o que predispõe a eventos trombóticos venosos 31. Desse modo, a TH transdérmica pode apresentar algum benefício em mulheres obesas, mas ainda faltam evidências para a realização dessa conduta na prática clínica (Quadro 6). Mama A incidência do câncer (Ca) de mama é de, aproximadamente, 30 casos para 10mil mulheres por ano durante o climatério 1. No estudo WHI, verificou-se que a TH combinada promoveu um discreto aumento do número de casos absolutos de Ca de mama em relação às mulheres do grupo placebo, mas essa frequência foi menor do que a prevalência descrita para a população geral de mesma idade; já entre as usuárias de estrogênio isolado, houve redução desse risco (menos de seis casos anuais em relação ao grupo placebo), sendo que esse benefício se manteve até 7,1 anos de seguimento 17 (A). A TH (principalmente a combinada) promove proliferação celular, mastalgia e aumento da densidade mamográfica, característica que pode dificultar o diagnóstico precoce do Ca de mama. Assim, usuárias de TH combinada teoricamente FEMINA Junho 2010 vol 38 nº 6 283

6 Rosa-e-Silva ACJS, Melo AS apresentam risco discretamente aumentado de desenvolver Ca de mama. Entretanto, esse risco adicional é similar a outros fatores hormoniodependentes (menopausa tardia, por exemplo) e desaparece alguns anos após a suspensão da TH 1. Poucos estudos avaliaram a relação das vias oral e transdérmica sobre a incidência de Ca de mama. Lyytinen et al. 32 (A) verificaram, em uma casuística de mulheres com mais de 50 anos, que a TH não aumenta o risco de Ca de mama, independentemente da via de administração da terapia. Entretanto, o estudo incluiu algumas usuárias de TH por apenas seis meses, o que pode ter representado uma limitação do estudo desses autores. Desse modo, não existem evidências de que a via de administração da TH influencie na prevalência de Ca de mama. É possível que a via transdérmica seja uma alternativa para mulheres que apresentem mastalgia com o uso da TH oral, já que a via parenteral promove maior estabilidade dos níveis de estradiol na circulação plasmática 33. Entretanto, faltam evidências para se estabelecer essa conduta na prática clínica (Quadro 7). Osteoporose A TH pode reduzir o risco de fratura osteoporótica (vértebra, quadril e outros sítios). O estrogênio, através da interação com Quadro 7 Mama: evidências para prática clínica A via de administração da TH não interfere na incidência de Ca de mama; TH combinada pode apresentar discreto risco adicional para Ca de mama em relação à TH com estrogênio isolado. Entretanto, este risco é similar a fatores hormoniodependentes (menopausa precoce, por exemplo) e desaparece após alguns anos de suspensão da TH; TH transdérmica pode ser uma alternativa para mulheres que desenvolvem mastalgia na vigência do uso da TH oral. Quadro 8 Osteoporose: evidências para prática clínica Independentemente da via de administração, a TH pode ser utilizada para prevenção da osteoporose em mulheres com sintomas vasomotores ou urogenitais; TH não deve ser utilizada como tratamento primário para osteoporose; TH oral e transdérmica melhoram a DMO; TH oral reduz o risco de fratura vertebral, quadril e outros sítios. seus receptores ß no osso, pode ter papel estimulador sobre os osteoblastos e inibitório sobre os osteoclastos 34. Evidências sugerem que tanto a via oral 2 quanto a transdérmica 35 (A) promovem melhora na densidade mineral óssea (DMO), mas ainda faltam estudos que demonstrem o impacto da TH transdérmica sobre o risco de fratura (comprovadamente reduzido em usuárias da TH oral). Assim, a TH (oral ou transdérmica) pode ser utilizada para prevenção da osteoporose em mulheres com sintomas da síndrome do climatério. Entretanto, devido à melhor relação risco-benefício, o tratamento primário dessa comorbidade deve ser realizado com outras terapias (bifosfonatos ou raloxifeno, por exemplo) 2 (Quadro 8). Limitações A maior limitação desta revisão se baseou no fato de que os estudos selecionados avaliaram diversas formulações de TH, incluindo compostos naturais (valerato de estradiol, 17β estradiol, progesterona micronizada, diidrogesterona) e sintéticos (estrogênio equino conjugado, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona), o que dificulta a comparação entre os diversos trabalhos. Além disso, a casuística e metodologia de alguns estudos é inadequada para avaliar a real prevalência de comorbidades específicas, como, por exemplo, a trombose venosa. Seriam necessárias 10mil mulheres para se avaliar o impacto da TH sobre a incidência dessa doença (na população geral, a incidência é de 1:10.000) 36, tornando o estudo caso-controle o mais adequado para essa abordagem. Conclusão O lipidograma é uma característica importante para se definir a via de TH. Além disso, mulheres hipertensas ou com risco aumentado de trombose venosa podem se beneficiar do uso da via transdérmica. Entretanto, independentemente da via de administração, não se deve prescrever TH para prevenção de doença metabólica e cardiovascular. Leituras suplementares 1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Fertil Steril 2008; 90: S Utian WH, Archer DF, Bachmann GA, Gallagher C, Grodstein F, Heiman JR, et al. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2008;15(4 Pt 1): Board of the International Menopause Society, Pines A, Sturdee DW, Birkhäuser MH, Schneider HP, Gambacciani M, Panay N. IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. 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7 A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106(25): Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from Fertil Steril 2001;75(5): Baksu B, Davas I, Agar E, Akyol A, Uluocak A. Do different delivery systems of estrogen therapy influence serum lipids differently in surgically menopausal women? J Obstet Gynaecol Res. 2007;33(3): Zegura B, Guzic-Salobir B, Sebestjen M, Keber I. The effect of various menopausal hormone therapies on markers of inflammation, coagulation, fibrinolysis, lipids, and lipoproteins in healthy postmenopausal women. Menopause. 2006;13(4): Barbosa IC, Coutinho EM, Oladapo L, Noronha CF, Mota RL, Lopes AC, et al. 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