Progestágenos na anticoncepção: Desogestrel e Levonorgestrel

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1 PRO MATRE Progestágenos na anticoncepção: Desogestrel e Levonorgestrel Isabel L.A.Corrêa

2 FARMACOLOGIA CLÍNICA Derivados da 19 Nortestosterona 1ª geração - NORENTINODREL 2ª geração NORETISTERONA e metabólitos LEVONORGESTREL e derivados 3ª geração DESOGESTREL/ETONOGESTREL GESTODENO Sitruk-Ware, Maturitas, 2004

3 FARMACOLOGIA CLÍNICA Afinidade aos receptores androgênicos - bioensaios: Testosterona-100% Levonorgestrel-70% Desogestrel-40% Kumar et al, Steroids, 2000

4 Apresentações comerciais LEVONORGESTREL ( LNG) Oral Combinado 100 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Level ) 150 µg + Etinil Estradiol 30 µg ( Nordette, Ciclo 21, Microvlar ) 250 µg + Etinil Estradiol 50 µg (Evanor, Neovlar ) 500 µg + Etinil Estradiol 50 µg ( Anfertil ) Trifásico (Trinordiol, Triquilar ) Progestágeno isolado (minipílula) 30 µg (Nortrel, Minipil ) 75 µg ( Postinor,Pozatto ) DIU medicado 20 µg/ dia ( Mirena ) Implante subdérmico 216µg ( Norplant )

5 Apresentações comerciais DESOGESTREL (DSG) Oral Combinado 150 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Mercilon, Primera 20, Femina, Minian ) 150 µg + Etinil Estradiol 30 µg (Microdiol,Primera30 ) Bifásico ( Gracial ) Progestágeno isolado (minipílula) 75 µg /dia ( Cerazette ) Implante subdérmico 68 mg Etonogestrel ( Implanon ) Anel Vaginal 120 µg /dia Etonogestrel+Etinil Estradiol 15 µg /dia( NuvaRing )

6 TROMBOEMBOLISMO VENOSO

7 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Uso de ACO com DSG risco de 9,1 em relação às não usuárias Uso de ACO com LNG risco de 3,5 em relação às não usuárias Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em relação às usuárias de ACO com LNG WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet, 1995

8 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Uso de ACO com DSG risco de 3,2 em relaçao às não usuárias Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em relação às usuárias de ACO com LNG Spitzer et al, 1996

9 TROMBOEMBOLISMO VENOSO RR de 1,9 de TEV com DSG em relação ao LNG ( COORTE) RR de 2,2 de TEV com DSG em relação ao LNG ( CASO-CONTROLE) Jick et al, 1995

10 TROMBOEMBOLISMO VENOSO CASO-CONTROLE RR 1,3 de TEV com DSG em relação ao LNG Risco aumenta com dose de EE Risco declina com o uso Lidegaard et al, 2002

11 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Menor androgenicidade Não oposição aos efeitos estrogênicos induzidos pelo Etinil Estradiol: Maior aumento do SHBG hepático Maior aumento dos marcadores inflamatórios Maior aumento fatores coagulação ( atividade Fator VII, Proteína S, agregação plaquetária) Sitruk-Ware, 2006

12 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Aumento do SHBG proporcional ao aumento de risco de TEV. Menor aumento para os monofásicos contendo LNG. Odlind et al, 2002/ Sitruk-Ware R et al, 2004/Barkfeldt et al, 2001 DSG > efeitos protrombóticos do que LNG. Aumento do SHBG 280% X 60%. Van Rooijen et al, 2004 Aumento de 4 X o risco de TEV entre usuárias Acetato de Ciproterona em relação às usuárias de LNG. Van Rooijen et al, 2002

13 TROMBOEMBOLISMO VENOSO ACO combinado contendo DSG : maior resistência à proteína S do que LNG. Rosing et al, 1995/ Kemmeren et al, 2004 Progestágenos de 3ª geração diminuem os efeitos pró fibrinolíticos do componente estrogênico do ACO. Levi et al, 1998 Estado de hipercoagulação maior entre usuárias de ACO com DSG em relação ao LNG. Vasilakis et al, 2001

14 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Efeito antagonista do LNG no aumento induzido pelo Etinil estradiol em alguns marcadores da inflamação e coagulação. Wiegratz et al, 2004 Estudo com 11 pacientes usando ACO com 20 µg EE + 150µg DSG = Efeito pró-coagulante. Ferreira et al, 2000

15 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Estudo caso-controle : RR de 1,7 de TEV não fatal entre usuárias de DSG em relação ao LNG Jick et al, 2006 >Taxa de incidência (2,7 X 0,7/ mulheres ano) de trombose do seio venoso com DSG do que LNG Jick et al, 2006 (in press)

16 TROMBOEMBOLISMO VENOSO ACO contendo 75 µg DSG e 30 µg LNG : Redução atividade coagulação Redução atividade fator VII Redução fragmento 1+2 protrombina Winkler et al, 1998/ Schindler, 2003

17 TROMBOEMBOLISMO VENOSO- Controvérsias Sem aumento do risco entre usuárias de 3ª x 2ª geração. 7 esquemas de ACO com 707 pacientes. Houve pequena elevação do risco Farmer et al, 1997/ Farmer et al, 1998/ Suissa et al, 1997 / Lewis et al, 1999 / Todd et al, 1999/Heinemann et al, 2002 trombótico PARA TODOS os esquemas estudados. Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group (Organon), 2003

18 TROMBOEMBOLISMO VENOSO- Conclusões Risco de TEV maior, mas manifestado preferencialmente nos 1º anos de uso. Influenciado pela dose do EE. Fumo maior impacto no risco de trombose arterial. ACO contendo Progestágeno isolado não aumenta o risco. Diferença entre os ACO de 2ª/3ª geração?

19 ACNE

20 ACNE-Estudos não controlados Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com LNG Upton et al, 1983/ Loudon et al, 1983 Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com DSG Bilotta et al, 1988 / Vree ML et al, 2001/Prilepskaya et al,2003 / Falsetti at al, 1991/Kranzlin et al, 2006

21 ACNE-Estudos placebo controle LEVONORGESTREL 96 ACO X 105 Placebo Thiboutot et al, ACO X 186 Placebo Leyden et al, 2002 Melhora das lesões inflamatórias e não inflamatórias em 6 meses ( p<0,05)

22 ACNE-Estudos placebo controle DESOGESTREL 41 ACO X 41 Placebo- Melhora das lesões acneicas e oleosidade em 6 meses Katz HI et al, 2000

23 Cochrane Database of Systematic Reviews-ACNE. Acetato ciproterona superior ao DSG e ao LNG. LNG X DSG- resultados conflitantes. Anticoncepcionais benéficos no tratamento da acne. Escolha do ACO com menor dose de Etinil Estradiol

24 DENSIDADE ÓSSEA

25 Densidade Óssea ACO combinado efeito positivo sobre massa óssea e risco de fratura em mulheres pós-menopausa. Kleerekoper et al, 1991 / Michelsson et al, 1999 Pré menopausa efeito negativo sobre massa óssea. Polatti et al, 1995/Elgan et al, 2004/Almstedt et al, 2005/Hartard et al, 2004 Atividade androgênica do progestágeno utilizado efeito benéfico. Naessen et al, 1995 / Kuhl et al,1996/jansson et al, 1983/Kasperk et al, 1997

26 Densidade Óssea ACO 20 µg EE µg DSG X ACO 20 µg EE µg LNG X Placebo Perda de massa óssea significativa no grupo com DSG após 1 ano de uso. Hartard et al, 2006 / Berenson et al, 2004

27 CONTROLE DO CICLO

28 Controle do ciclo-aco combinado Sangramento intermenstrual semelhante entre ACO de 20 µg EE e 75 µg Gestodeno e 150 µg DSG = 48,8% X 43,4% no 1º ciclo Endrikat et al, 2001 Mudança do Progestágeno mais importante no controle do sangramento intermenstrual do que o aumento da dose do EE Edelman et al, 2006

29 Controle do ciclo-aco combinado 404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG X 384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Grupo com LNG : Maior taxa de sangramento irregular e spotting. Maior taxa de discontinuidade por sangramento intenso. Winkler et al, 2004

30 Controle do ciclo-minipílula Sangramento irregular e Tolerabilidade: SEMELHANTE 30 µg LNG X 75 µg DSG Barkfeldt et al, 2001

31 Controle do ciclo- Cochrane Database of Systematic Reviews LNG maior taxa de sangramento intermenstrual do que Gestodeno Eficácia semelhante entre DSG e Gestodeno Gestodeno melhor controle do ciclo que DSG DSG > Taxa de continuidade Maitra et al, 2006

32 EFEITOS ADVERSOS

33 Efeitos adversos-aco combinado 404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG X 384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Redução semelhante na dismenorréia e na TPM, melhora qualidade de vida, efeitos adversos semelhantes Winkler et al, 2004

34 Efeitos adversos-aco combinado 355 Placebo X 349 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG Aumento de peso semelhante ( 0,56 X 0,72 +/- 2,64Kg) Coney et al, 2001

35 Efeitos adversos-minipílula 403 pacientes com intolerância oral ao estrogênio : uso por 3 mêses 75 µg DSG 93% melhora dismenorréia 90% melhora mastalgia 92% melhora náusea 74% melhora edema 84% melhora cefaléia Karck et al, XVII FIGO World Congress: 2003

36 METABOLISMO LIPÍDICO

37 Metabolismo lipídico Propriedades Androgênicas do Progestágeno utilizado e dose do EE Meade et al, 1980/ Wynn et al, 1982/ Skouby et al,2000 ACO combinado com 150 µg DSG perfil lipídico favorável ( HDL, LDL estável) Klipping et al, 2005/ Gaspard et al, 2004 / Crook et al, 1993 ACO combinado com 150 µg LNG perfil lipídico desfavorável ( HDL, LDL) Oelkers et al,1995/ Godsland et al, 1990/ Notclovitz et al, 1989/ Kauppinen et al, 1992

38 Metabolismo lipídico DSG 75 µg isolado melhor perfil lipídico do que LNG 30 µg isolado Barkfeldt et al, 2001

39 METABOLISMO GLICÍDICO

40 Metabolismo Glicídico ACO combinado com 150 µg DSG sem efeitos deletérios. Klipping et al, 2005/Shoupe et al,1993/ludicke et al, 2002/Gaspard et al,1996 Anormalidades subclínicas nos ACO combinados com LNG. Godsland et al, 1992/Godsland et al, 1998

41 Síndrome dos Ovários Policísticos ACO combinado com DSG : sensibilidade à insulina em pacientes com SOP Diminui hiperandrogenismo Cagnacci et al,2003/mastorakos et al, 2006 Mastorakos et al, 2002

42 Obrigada!!