ASTROCITOMAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: CORRELAÇÃO DO GRAU DE RESSECÇÃO TUMORAL E PROGNÓSTICO

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1 H O S P I T A L H E L I Ó P O L I S MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE M A R C E L O B A R L E T T A S O A R E S V I T E R B O ASTROCITOMAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: CORRELAÇÃO DO GRAU DE RESSECÇÃO TUMORAL E PROGNÓSTICO SÃO PAULO 2008

2 M a r c e l o B a r l e t t a S o a r e s V i t e r b o Astrocitomas do Sistema Nervoso Central: correlação do grau de ressecção tumoral e prognóstico Dissertação de Mestrado apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis HOSPHEL - para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde Orientador: Prof. Dr. Clemente Augusto de Brito Pereira SÃO PAULO 2008

3 Viterbo, Marcelo Barletta Soares Astrocitomas do sistema nervoso central:correlação do grau de ressecção tumoral e prognóstico. / Marcelo Barletta Soares Viterbo-- São Paulo, x, 77 f. Tese (Mestrado) - Hospital Heliópolis. Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde. Orientador: Clemente Augusto de Brito Pereira Título em inglês: Astrocytoma of central nervous systems: correlations of tumoral resection grade and prognosis. 1. Astrocitoma. 2. Sistema nervoso central. 3. Prognóstico. 4.Procedimentos Neurocirúrgicos. Bibliotecária responsável pela elaboração da ficha catalográfica: Vera Lúcia Guimarães de Mendonça. CRB 7035 / 8

4 DEDICATÓRIA Aos meus pais, Rubens Soares Viterbo e Neuza Beatriz Barletta Soares Viterbo, pelo apoio e incentivo constantes em todos os momentos da minha vida. À Ana Cláudia Lázaro da Silva, minha noiva, pelo amor, ajuda e paciência incondicionais, nas longas horas de dedicação a esta dissertação. Ao meu irmão Rodrigo Barletta Soares Viterbo, pela crença em minhas vitórias pessoais e profissionais. iii

5 AGRADECIMENTOS Ao Prof. Dr. Clemente Augusto de Britto Pereira, orientador e mestre na especialidade a quem devo tudo que sei, pela constante crítica, paciência, inspiração, retidão e moral. Ao Prof. Dr. Abrão Rapoport, Coordenador da Pós-Graduação do Hospital Heliópolis, pelo talento, dinamismo e persistência de saber vencer as enormes adversidades, sem esmorecer. Ao Prof. Dr. Odilon Victor Porto Denardin, exemplo de professor, por cultivar o real espírito do educador. À equipe de professores e funcionários do Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis, que me deram todo o apoio e condições para realizar este trabalho, incentivando a pesquisa. Aos Neurocirurgiões, meus amigos e médicos, Dr. Sérgio Henrique do Amaral, Dr. Marcelo Nery Silva, Dr. Maurício Giraldi, pela sincera amizade. Ao Dr. Marcelo Nery Silva, Chefe do Departamento de Neurocirurgia e Neurologia do Hospital Heliópolis, pelo incentivo na conclusão deste projeto. Aos Residentes do Departamento de Neurocirurgia/Neurologia do Hospital Heliópolis, pelo estímulo e ajuda durante o cumprimento dos créditos. iv

6 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Classificação dos tumores astrocísticos e correlatos segundo a OMS 12 Figura 2 Astrocitos diferenciados / células precursoras neuroepiteliais 27 v

7 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas das variáveis idade e gênero na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas da presença de sinais e sintomas na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas acumuladas da quantidade de sinais e sintomas na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas acumuladas do índice de Karnofsky na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas das variáveis ressecção, localização do tumor, grau histológico do tumor, diâmetro, presença de cisto, infecção e radioterapia na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas da evolução dos casos na amostra estudada Distribuição descritiva das freqüências absolutas e relativas das variáveis de comprometimento neurológico e de desempenho antes e após tratamento na amostra estudada Associação entre as variáveis de comprometimento neurológico antes e após tratamento na amostra estudada Associação entre as variáveis de desempenho antes e após tratamento na amostra estudada Variação do tempo de sobrevida, segundo o grau do tumor e extensão da ressecção tumoral Associação entre as variáveis grau do tumor e ressecção tumoral, segundo a evolução na amostra estudada vi

8 LISTA E SIGLAS DE ABREVIATURAS AAS AVCH CDKs CGH DCC Astrocitoma anaplásicos Acidente vascular cerebral hemorrágico Cyclin-dependent kinase (Genes supressores tumorais) Comparative genomic hybridistion (Hidridização genômica comparativa) Deleted in colon cancer DMBT 1 Delet in malignant brain tumours 1 DNA EGFR EORTC GBM HOSPHEL MDM2 MEC OMS PDGF PTEN/MMAC1 RNM SNC TC TMZ Deoxyribonucleic acid (Ácido desoxirribonucléico - ADN) Epidermal grow factor receptor (Receptor de fator de crescimento epidermal) Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer Gliobastoma multiforme Hospital Heliópolis Murine doublé minute clone Matrix extra celular Organização Mundial da Saúde Platelet derived growth factor (Fator de crescimento derivado das plaquetas) Phosphatase and tem sin homology muted in multiple advanced cancer1 Ressonância nuclear magnética Sistema nervoso central Tomografia computadorizada Temozolamida vii

9 SUMÁRIO Dedicatória......iii Agradecimentos......iv Lista de Figuras...v Lista de Tabelas...vi Lista de Abreviaturas...vii Resumo...ix Summary...x 1 Introdução Objetivo Revisão da Literatura Caracterização dos astrocitomas Astrocitomas grau II Tratamento e sobrevida Tempo para intervenção cirúrgica Extensão da ressecção Astrocitoma anaplásico Glioblastoma multiforme Métodos Casuística Caracterização de casuística Método estatístico Resultados Discussão Conclusões Referências Bibliográficas Fontes Consultadas Apêndices viii

10 INTRODUÇÃO RESUMO VITERBO MBS. Astrocitomas do Sistema Nervoso Central: correlação do grau de ressecção tumoral e prognóstico. São Paulo, p. Tese (mestrado) Curso de Pós- Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis Hosphel, São Paulo. Introdução: O prognóstico reservado dos astrocitomas do Sistema Nervoso Central estimula a busca de novos protocolos terapêuticos. Objetivo: Estabelecer a correlação entre o grau de ressecção tumoral e o prognóstico dos astrocitomas do sistema nervoso atual. Casuística e Método: Estudo retrospectivo de 27 pacientes portadores de astrocitomas do sistema nervoso central, atendidos no Departamento de Neurocirurgia do Hospital Heliópolis, São Paulo, Brasil, de janeiro de 2004 a dezembro de Quanto ao gênero, 18(66,9%) eram homens e 9(32,1%) mulheres, sendo 14(51,9%) com idade de 20 a 49 anos, 13(48,1%) com idade igual ou superior a 50 anos. Quanto à sintomatologia, a mais freqüente foi a cefaléia em 22 casos (9,5%), a convulsão em 14 casos (51,9%) a náusea em 12 casos (48,0%), sendo isolado ou associados com alterações visuais, de consciência, personalidade e linguagem. Quanto à localização, em 16(59,3%) eram frontais, fronto-temporal em 3 casos (11,1%), parietal em 3 casos (11,1%) e outras localizações em 5 casos (18,5%). Quanto ao grau histológico, houve o predomínio do grau IV em 19 casos (70,4%) e dos graus I, II e IV em 8 casos (29,6%). Quanto à ressecção tumoral, foram realizadas 7 biópsias (25,9%), 13 ressecções sub-totais (48,1%), 3 radicais subtotal (11,1%), 3 totais (11,1%) e 1 ressecção (3,7%) sem detalhes descritivos. Resultados: Quanto aos resultados de sobrevida, 15(55,6%) foram a óbito, 6(22,2%) em seguimento e 6(22,2%) perdidos de segmento. Quanto à relação entre o grau de ressecção e sobrevida nas ressecções totais houve uma sobrevida média de 810 dias, as subtotais dias e na radical subtotal dias. Quanto à relação entre o grau da neoplasia e a sobrevida, o grau 2 foi de dias, o grau 3 de dias e o grau 4 de dias. Conclusão: (1) a radicalidade da ressecção tumoral não melhorou os resultados de sobrevida dos astrocitomas do sistema nervoso central, (2) o grau histológico não apresentou relação direta com a sobrevida global dos astrocitomas do sistema nervoso central. Descritores: Astrocitoma; Sistema Nervoso Central; Prognóstico. ix 10

11 INTRODUÇÃO SUMMARY VITERBO MBS. Astrocytoma of Central Nervous System: correlations of tumoral resections grade and prognosis. Introduction: The poor prognosis of astrocytoma of central nervous system stimulates the search for new therapeutic protocols. Objective: To stablish the relation between the level of tumor resection and prognosis of astrocytoma of central nervous system. Patient and Methods: Analysis of 27 cases of astrocytoma of the central nervous system treated at the Neurosurgery Department of Hospital Heliópolis, São Paulo, Brazil, from January 2004 to December Concerning the gender, 18 patients (66,9%) were male and nine (32,1%) were female. Fourteen patients (51,9%) were between 20 and 49 years old and 13(48,1%) with 50 years old or more. The most frequent symptom was cephalea, with 22 cases (95%); convulsion was present in 14 cases (51%), nausea in 12 cases (48%) isolated or combined with disturbs or vision, consciousness, personality and language. The most prevalent tumor site was frontal lobe with 16 cases (59,3%) followed by fronto-temporal and parietal with three cases each one (11,1% each). Hitological grade IV was predominant, with 19 cases (70,4%). The surgical procedures were biopsy in 7 cases (25,9%), subtotal resection in 13 cases (48,1%), radical subtotal resection in 3 cases (11,1%), total in three cases (11,1%) and one case with no data about the resection extent. Results: Fifteen patient were dead at the end of the study (55,6%), six remain in follow-up (22,2%) and six were lost of follow-up. The cases submitted to total resections had mean survival of 810 days; for subtotal resection, days and for the radical subtotal resection, days. Concerning the relation between the neoplasia grade and survival, the grade 2 were days, grade 3 were days and grade for days. Conclusions: The extent of tumor resection increases the survival of patients with astrocytoma and the histological grade can interfere in the free disease interval. Key-words: Astrocytoma; Central Nervous Systems; Prognosis. x 11

12 INTRODUÇÃO INTRODUÇÃO 12

13 INTRODUÇÃO 1 INTRODUÇÃO Os astrocitomas constituem o principal tipo histológico dentre os tumores primários do sistema nervoso central (SNC). Virchow (1863) usou o termo astrocitoma pela primeira vez para designar os tumores compostos predominantemente por astrócitos atípicos (núcleos aumentados, alongados ou hipercromáticos com citoplasmas escassos, pouco definidos). Bailey & Cushing, em 1926 normatizaram essa classificação para o seu emprego definitivo. Gray et al. (2003) afirmaram que os astrócitos fazem parte das células gliais (elementos celulares responsáveis pelo suporte tecidual, nutrição, equilíbrio iônico, metabolismo de neurotransmissores e defesa imunológica dos neurônios). Tais células são representadas, além dos astrócitos, pelos oligodendrócitos, pelos ependimócitos e pelas células da micróglia. Kleihues & Cavanee (2000) estabeleceram os critérios de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) para os tumores em graus diferentes de malignidade variando de I a IV. Essa graduação resulta do reconhecimento, por meio da análise histológica rotineira, por microscopia óptica, de indicadores de anaplasia (atipia nuclear, pleomorfismo, atividade mitótica, hiperplasia endotelial e necrose), típicos de cada variante tumoral. Como regra geral, o grau tumoral é baseado nas áreas de maior atipia, assumindo que essa população de células é a que determina o curso da doença. Além de manifestar o comportamento biológico, permitindo inferências prognósticas, o acúmulo de achados neoplásicos parece refletir a progressão das alterações moleculares adquirida durante o processo de transformação neoplásica. Reardon et al. (2006) relataram que os tumores primários do sistema nervoso central acometem aproximadamente pessoas anualmente nos Estados Unidos, e 13

14 INTRODUÇÃO representam 1,35% de todos os cânceres, e 2,2 % de todas as mortes causadas por câncer. Segundo Parkim et al. (2001), mundialmente são diagnosticados casos de câncer no sistema nervoso central com uma mortalidade estimada de Tumores gliais representam 42% de todas as neoplasias primárias do sistema nervoso central das quais aproximadamente 75% são malignas, ou seja, de alto grau. Ribalta & Fuller (2004) descreveram que os astrocitomas grau I ou astrocitoma pilocítico representam 4,7 % de todos gliomas intracranianos. Correspondem a 15% de todos os tumores de crianças, compreendendo 27% a 40% dos tumores pediátricos da fossa posterior. Guthrie & Laws (1990) reafirmaram que os astrocitomas grau II ou gliomas de baixo grau correspondem a 15% dos tumores cerebrais em adultos. Segundo o National Cancer Institute, nos Estados Unidos existe uma estimativa de novos casos de neoplasia do SNC (sistema nervoso central) e de mortes, para o ano de Davis et al. (1998) estimam que os astrocitomas malignos ou astrocitomas grau III e IV são as neoplasias cerebrais primárias mais comuns nos adultos, apresentando uma taxa de incidência de 5 casos por adultos por ano, representando a 4ª causa de morte causada por câncer. Burger et al. (1991) afirmaram que os tumores do grau I ou astrocitomas pilocíticos constituem entidades distintas. Além da ausência de anaplasia, possuem graduação definida por parâmetros clínicos como: idade do paciente, localização tumoral e aspectos radiológicos. Utilizando a classificação da OMS refeita por Kleihues et al. (2000), a presença unicamente de atipia histológica caracterizada por pleomorfismo celular ou atipia nuclear 14

15 INTRODUÇÃO caracteriza o grau II. O grau II apresenta três variantes morfológicas: fibrilar, protoplasmático e gemistocítico. O aumento da celularidade associada ao pleomorfismo e atipia nuclear caracteriza o grau III. A presença de necrose tumoral, acompanhada ou não de hiperplasia endotelial define o grau IV. De acordo com a classificação acima, os tumores primários de origem astrocítica do sistema nervoso central se dividem da seguinte forma: astrocitoma grau I ou astrocitoma pilocítico, astrocitoma grau II ou gliomas de baixo grau, astrocitoma grau III ou astrocitoma anaplásico, astrocitoma grau IV ou glioblastoma multiforme e os gliomas malignos (astrocitomas grau III e IV). Ainda, segundo o critério de classificação da OMS(2000), os astrocitomas, neoplasias astrocíticas, podem ser separados em duas grandes categorias: difuso e circunscrito. Os astrocitomas difusos são representados por: astrocitoma difuso ou astrocitoma grau II, astrocitoma anaplásico e glioblastoma multiforme, enquanto que os astrocitomas circunscritos são representados por: astrocitoma pilocítico (OMS grau I), astrocitomas gigantes de células subependimárias (OMS grau I), astrocitoma desmoplásico infantil (OMS grau I) e xantoastrocitoma pleomorfo (OMS Grau I). Lee et al. (2004) descreveram que a melhor forma de tratamento para os astrocitomas pilocíticos (astrocitoma grau I) do cerebelo consiste em ressecção cirúrgica radical. Relataram taxa de sobrevida de 10 anos de 90 a 100%. Com a realização da ressecção radical não há necessidade da realização de quimioterapia e ou radioterapia. Salcman (2001) apresentou diferentes abordagens cirúrgicas para os Astrocitomas Grau II, que dependem da condição clínica do paciente e da preferência do cirurgião. O procedimento cirúrgico pode variar desde uma simples biópsia estereotáxica para a obtenção 15

16 INTRODUÇÃO de tecido para diagnóstico até uma completa ressecção. O grau de extensão cirúrgica pode ser dividido da seguinte maneira: biópsia (remoção cirúrgica menor que 10%), parcial (maior que 10% e menor que 50%), radical subtotal (ressecção de 50% a 89%) e remoção radical (ressecção de mais de 90%). O complemento do procedimento cirúrgico poderá ser feito com radioterapia. Bloom et al. (1982) relataram a existência de um efeito positivo em relação à sobrevida dos pacientes com astrocitomas de grau II associado à realização de radioterapia. Porém, não existe até o presente momento estudo classe I de evidência a respeito da radioterapia como tratamento complementar. Glass et al. (1992) afirmam que a quimioterapia não apresenta grau de evidência para o seu uso em astrocitomas grau II, exceção feita a pacientes pediátricos com gliomas óptico e de diencéfalo. Bampoe & Bernstein (1999) descreveram uma média de sobrevida de 5 a 10 anos e com uma taxa de sobrevida em 10 anos de 5 a 50%. Os pacientes com glioblastoma de baixo grau (GBG), de 50 a 75% irão morrer devido a essa doença. Vários estudos investigaram as características clínicas que podem influenciar a sobrevida dos pacientes com GBG. A Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) relatou, em 2002, uma das mais completas análises a respeito dessa questão, apresentando como fatores prognósticos: idade maior que 40 anos, passagem do tumor pela linha média, presença de déficit neurológico e de astrocitoma de linhagem pura e não mista. Pacientes com zero a dois fatores são considerados de baixo risco e com média de sobrevida de 7,7 anos. Porém, pacientes com três a cinco fatores são considerados de alto risco e com uma média de sobrevida de 3,2 anos (Pignatti et al., 2002). 16

17 INTRODUÇÃO Santiago & Silbergeld (2004) relataram que tratamento dos gliomas malignos ou astrocitomas grau III e IV consiste em cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A meta do tratamento cirúrgico consiste no diagnóstico histológico, diminuição do efeito de massa e redução da carga tumoral. Bennett & Godlee (1884) descreveram a primeira ressecção tumoral de gliomas com sucesso. Existe uma tendência dos estudos atuais em afirmarem que quanto maior for à ressecção cirúrgica, maior será a sobrevida. Prabhu (2007) relatou a associação significante com a ressecção radical dos gliomas de alto grau, quando comparado a ressecções menos radicais. Sanai & Berguer (2008) afirmaram que, embora exista falta de evidência classe I, há um aumento do número de evidências sugerindo que a maior extensão cirúrgica está associada a uma maior expectativa de vida para gliomas de alto e baixo grau. 17

18 OBJETIVO OBJETIVO 18

19 OBJETIVO 2 OBJETIVO Estabelecer a correlação entre o prognóstico dos astrocitomas dos sistema nervoso central (SNC) e: 1. o grau de ressecção tumoral. 2. o tipo histológico. 19

20 REVISÃO DA LITERATURA REVISÃO DA LITERATURA 20

21 REVISÃO DA LITERATURA 3 REVISÃO DA LITERATURA Os astrocitomas constituem o principal tipo histológico dentre os tumores primários do sistema nervoso central (SNC). Os astrócitos fazem parte das células gliais, elementos celulares responsáveis pelo suporte tecidual, nutrição, equilíbrio iônico, metabolismo de neurotransmissores e defesa imunológica dos neurônios (Gray et al.,2003). Estes tumores são classificados em graus diferentes de malignidade variando de I a IV (Tabela 1). Essa graduação resulta do reconhecimento, por meio da análise histológica rotineira, por microscopia óptica, de indicadores de anaplasia (atipia nuclear, pleomorfismo, atividade mitótica, hiperplasia endotelial e necrose) típicos de cada variante tumoral. Como regra geral, o grau tumoral é baseado nas áreas de maior atipia, assumindo que essa população de células é a que determina o curso da doença. Além de manifestar o comportamento biológico, permitindo inferências prognósticas, o acúmulo de achados neoplásicos parece refletir a progressão das alterações moleculares, adquirida durante o processo de transformação neoplásica (Kleihues et al.,2000). A presença unicamente de atipia histológica caracterizada por pleomorfismo celular ou atipia nuclear configura o grau II, que apresenta três variantes morfológicas:fibrilar, protoplasmático e gemistocítico. A presença de atividade mitótica define os tumores de alto grau (III e IV). O aumento da celularidade associada ao pleomorfismo e atipia nuclear caracteriza o grau III. A presença de necrose tumoral, acompanhada ou não de hiperplasia endotelial define o Grau IV. Figura 1. Classificação dos tumores astrocísticos e correlatos segundo a OMS. Tumores de origem Neuropitelial representação parcial (tumores astrocíticos e correlatos) da classificação segundo a OSM 21

22 REVISÃO DA LITERATURA Tumores de origem Neuropitelial Código ICD-O/SNOMED 1 Comportamento Biológico 2 Tumores atrocíticos Grau I Astrocitoma pilocítico Grau II Astrocitoma difuso Astrocitoma fibrilar Astrocitoma protoplásmico Astrocitoma gemistocítico Grau III Astrocitoma anaplásico Grau IV Glioblastoma (Multiforme) Glioblastoma de células gigantes Gliossarcoma Outras variantes Xantoastrocitoma pleomórfico (Grau II ou III) Astrocitoma subependimário de células gigantes (Grau I) Gliomas Mistos Oligoastrocitoma (Grau II) Oligoastrocioma anaplásico (Grau III) Tumores neuronais e neurogliais Astrocitoma infantil desmoplásico (Grau I) Código adotado pela Classificação Internacional de Doenças para Oncologia (ICD-O) e pela Nomenclatura Sistematizada em Medicina (SNOMED). 2 O comportamento biológico tumoral é qualificado em (0) benigno,(1) malignidade baixa, limítrofe ou incerta, (2) lesões in situ e (3) maligno. Adaptado de Kleihues et al. Burger et al. (1991) afirmaram que os tumores do grau I ou Astrocitomas Pilocíticos constituem entidades distintas, além da ausência de anaplasia, possui graduação definida por parâmetros clínicos como idade do paciente, localização tumoral e aspectos radiológicos. 3.1 Caracterização dos astrocitomas Astrocitoma grau I (OMS) - astrocitoma pilocítico, é uma variante dos astrocitomas de baixo grau e tipicamente ocorre em crianças e adultos jovens. Lee et al. (1989) descreveram que os astrocitomas pilocíticos correspondem a 4,7% de todos os gliomas intracranianos e nos hemisférios cerebrais são mais incomuns e representam 3% de todos os gliomas. Correspondem a 15% de todos os tumores de crianças, compreendendo 27% a 40% dos tumores pediátricos da fossa posterior. Afirmaram que os astrocitomas pilocíticos geralmente são localizados em estruturas na linha média, tais como cerebelo, regiões ao redor do terceiro ventrículo e vias ópticas. Podem ocorrer em todos os locais do sistema nervoso central (S.N.C.), incluindo hemisférios cerebrais, locais onde possuem predileção nas partes medial dos lobos parietal e temporal e aproximadamente um terço está localizado no vermis ou hemisférios cerebelares. 22

23 REVISÃO DA LITERATURA Burger et al. (1991) descreveram macroscopicamente os astrocitomas pilocíticos como massas bem delimitadas, na maioria das vezes císticas, sem infiltração dos tecidos subjacentes. Microscopicamente, são constituídos por células pilóides bipolares que se organizam em densa rede fibrilar, muitas vezes com microcistos e conteúdo mucinoso. A distribuição radial do tecido tumoral ao redor dos vasos sanguíneos origina o aspecto de pseudorosetas perivasculares. A degeneração dos processos fibrilares resulta na deposição de corpos eosinofílicos brilhantes, classicamente descritos como em forma de salsicha (as fibras de rosental), típicas desses tumores. Pode haver considerável pleomorfismo nuclear, todavia estes não estão associados com fenômenos anaplásicos ou de celularidade. Mitoses raras, comumente ausentes. A proliferação vascular pode ser extensa, contudo sua presença não representa malignidade nesses tumores. Palma & Guoidetti (1985) afirmaram que os astrocitomas grau I ocorrem tipicamente em crianças e adultos jovens, aproximadamente ¾ nas duas primeiras décadas de vida. A maior parte dos tumores do cerebelo se torna sintomática durante a primeira década de vida, e tem um pico de incidência aos 10 anos. Os astrocitomas pilocíticos dos hemisférios cerebrais ocorrem uma década mais tarde, com um pico aos 20 anos. 3.2 Astrocitomas grau II (glioma de baixo grau) Gurthier & Laws (1990) concluiram que os gliomas de baixo grau representam 15% dos tumores cerebrais em adultos com uma média de incidência de 0.8 a cada pessoas. Em crianças, representam 25% dos tumores cerebrais (astrocitoma cerebelar, gliomas hipotalâmicos e de vias ópticas). 23

24 REVISÃO DA LITERATURA Philippon et al. (1993) afirmaram que a média de idade dos pacientes com astrocitomas de grau II é mais baixa do que a dos gliomas de alto grau, isto é, aproximadamente 35 anos. Ocorre discreta predominância em homens 55-65%, sendo o lobo frontal o local mais característico acompanhado de forma decrescente do lobo temporal e parietal. Ocorrem infrequentemente nos gânglios da base e tálamo, apresentando nestes locais um prognóstico pior que nos hemisférios cerebrais. Hoshino et al. (1984) relataram duas formas distintas de crescimento: lobar e relativamente bem circunscrito de forma compacta e homogênea, com pobre delimitação com o tecido normal e outra infiltrativa. A forma compacta é acompanhada de neovascularização, ausente nas formas infiltrativas. Astrocitomas com crescimento lento e cortical apresentam fenótipo tipo I (protoplasmático), enquanto os astrocitomas predominantes de substância branca são do tipo II (fibrilar). A apresentação clínica se deve aos mecanismos pelos quais é produzida. Os tumores intrínsecos produzem sinais e sintomas por vários mecanismos como: Infiltração e destruição direta de neurônios, compressão local de estruturas vizinhas e aumento generalizado da pressão intracraniana. Cefaléia, letargia e alteração da personalidade produzida pelos três mecanismos são os sintomas mais comuns e papiledema é o sinal mais comum. Laws et al. (1984) descreveram que o sintoma mais comum é a crise convulsiva que está presente aproximadamente em 50% dos pacientes. A incidência das crises é maior em pacientes com gliomas mais malignos e em pacientes com tumores próximos ao córtex motor. Castillo et al. (1992) caracterizaram a imagem do astrocistoma como sendo uma massa geralmente difusa, hipodensa na tomografia sem contraste. A imagem na ressonância nuclear magnética caracteriza-se por ser hipointensa em T1, hiperintenso em T2 e com 15% 24

25 REVISÃO DA LITERATURA a 20 % de calcificação, podendo ocorrer degeneração cística, e presença de edema e hemorragia são raros e o reforço com contraste ocorre em até 40%dos casos. Piepmeier (1987) caracterizou os gliomas grau II como neoplasias com alto grau de diferenciação celular, baixo crescimento e potencial infiltrativos sobre estruturas contíguas. A histopatologia demonstra aumento irregular da densidade celular com atipia nuclear e pleomorfismo proeminentes. Nas áreas mais compactas, os processos citoplasmáticos formam uma rede fibrilar de aspecto microcístico, geralmente, com ausência de figuras mitóticas. De acordo com o tipo celular predominante, três variantes podem ser diagnosticadas: 1- fibrilar, a mais freqüente, com citoplasma escasso e núcleos hipercromáticos anômalos, localizam-se principalmente na substância branca 2- gemistocítico, na qual predominam células de citoplasma abundante e eosinofílico, com núcleos excêntricos, repousando sobre denso fundo fibrilar; 3- protoplasmático, a mais rara, formada por pequenos astrócitos neoplásicos com discretos processos filamentosos, localizam-se principalmente na corticalidade. A maior parte dos astrocitomas exibe forte imunorreatividade com anticorpos para proteína glial fibrilar acidófila. Okamoto et al. (2004) relataram que a alteração molecular mais comum é a alteração do p53 locado no cromossomo 17p. Aproximadamente 60% dos astrocitomas grau II da OMS apresentam alteração na proteína p53. Porém, a identificação da mutação no p 53 em astrocitomas não apresenta associação com a resposta terapêutica. No entanto, Pollack et al. (2002) afirmaram que recentes estudos sugerem que, astrocitomas que apresentam mutações no cromossomo p 53, apresentam um prognóstico pior em relação aos que não apresentam. 3.3 Tratamento e sobrevida 25

26 REVISÃO DA LITERATURA Lang & Gilbert (2006) afirmaram que a melhor forma de tratamento para astrocitoma supratentorial em adultos ainda não foi determinada, embora a cirurgia radical associada à radioterapia ofereça uma sobrevida maior. Laws et al. (1984) descreveram que a taxa de sobrevida para pacientes com Gliomas de Baixo Grau é de 48% em cinco anos. Pacientes com idade igual ou superior a 20 anos apresentam taxa de sobrevida de apenas 30 %.Sendo a idade um dos principais fatores prognóstico. Johannensen et al. (2003) relataram uma sobrevida com a realização de biópsia de 6,4 anos; ressecção subtotal de 6,8 anos e com a realização de ressecção total de 7,6 anos. Bampoe & Bernstein (1999) descreveram uma média de sobrevida de 5 a 10 anos e com uma taxa de sobrevida em 10 anos de 5 a 50 %, e que os pacientes com GBG, de 50 a 75%, irão morrer devido a essa doença. Vários estudos investigam as características clínicas que podem influenciar a sobrevida dos pacientes com GBG. A Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) (2002) reportou uma das mais completas análises a respeito dessa questão apresentando como fatores prognósticos: idade maior que 40 anos, passagem do tumor pela linha média, presença de déficit neurológico e de astrocitoma de linhagem pura e não mista. Pacientes com zero a dois fatores são considerados de baixo risco e com média de sobrevida de 7,7 anos. Porém pacientes com três a cinco fatores são considerados de alto risco e possuem uma média de sobrevida de 3,2 anos. Santiago & Silbergeld (2004) relataram que o tratamento dos gliomas malignos ou astrocitomas grau III e IV consiste em cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A meta do tratamento cirúrgico consiste no diagnóstico histológico, diminuição do efeito de massa e 26

27 REVISÃO DA LITERATURA redução da carga tumoral. Também relataram que um terço dos tumores inicialmente diagnosticados como GBG eram tumores anaplásico. Por último, os exames radiológicos não são capazes de identificar as alterações genéticas. 3.4 Tempo para intervenção cirúrgica Até o presente momento não existe nível de evidência classe I para intervenção precoce para os gliomas de baixo grau. Laws et al. (1984); Verstosik et al. (1991); Andreu et al. (1983); Hirakawa et al. (1984); Ciric et al. (1987); Ammirati et al. (1987); Simpson et al. (1993); Albert et al. (1994); Buatti et al. (1996); Wisof et al. (1998), afirmaram que quanto maior a ressecção cirúrgica, maior será a sobrevida do paciente. Porém, Boyages et al. (1987) e Scanlon et al. (1979) não compartilham da mesma afirmação. Piepmeir (1987) relatou que a maioria dos pacientes com gliomas de baixo grau morre de transformação maligna. Células tumorais residuais após a cirurgia é um risco para desdiferenciação e a redução tumoral ao máximo pode reduzir o risco subseqüente de transformação maligna. Lang & Gilbert (2006) afirmaram não existir ensaio fase III para uma intervenção precoce, porém por várias razões este autor defende uma intervenção precoce. Primeiro, somente a cirurgia pode obter tecido histológico para um diagnóstico definitivo frente aos exames de imagem, principalmente em relação a doenças demielinizantes, inflamatórias ou infecciosas. Segundo, a correta distinção entre tipos histológicos principalmente entre astrocitomas, oligodendrogliomas ou gliomas mistos muda radicalmente o prognóstico e a forma de intervenção. 27

28 REVISÃO DA LITERATURA 3.5 Extensão da ressecção Mais controverso que o tempo da cirurgia é a extensão da ressecção. Na última década ocorreu o aumento do número de neurocirurgiões que realizam máxima ressecção em detrimento da biópsia e entre eles estão Keles et al. (2001). Relataram que pacientes submetidos à ressecção total apresentam melhora do status neurológico do que pacientes submetidos a ressecção subtotal. Ressecções subtotais podem resultar em exacerbação do edema e piora dos sintomas, em comparação a ressecções completas com menor ou nenhum edema pós-operatório e melhora dos sintomas. Ressecção de 100%,90% a 99% e 50% a 89% e menor que 50% estão associados a uma taxa de recorrência de 0%,14%,28% e 37% respectivamente. Lang & Gilbert (2006) defenderam uma abordagem com máxima ressecção em relação aos gliomas grau II. Primeiro, a tecnologia atual com a RNM possibilita uma precisa localização da lesão, aumentando a precisão da informação para uma máxima ressecção com mínimo déficit possível. Segundo, quanto mais completa a ressecção, maior a precisão do diagnóstico. Revisões neuropatológicas mostram uma discrepância de 38% nas amostras com a realização de pequena biópsia em relação a grandes ressecções. Terceiro, uma máxima ressecção melhora o controle dos sintomas principalmente a crise convulsiva. Quarto, a máxima ressecção diminui a carga tumoral aumentando a sobrevida. Segundo Sanai & Berger (2008), embora exista falta de evidência classe I, ocorre um aumento do número de evidências sugerindo que a maior extensão cirúrgica está associada a uma maior expectativa de vida para gliomas de alto e baixo grau. 28

29 REVISÃO DA LITERATURA Salcman (2001) demonstrou um aumento de sobrevida significante dos gliomas de alto grau, quando submetidos à ressecção radical. Pacientes submetidos à ressecção radical apresentaram até nove meses de sobrevida em até 40% dos casos, em comparação aos submetidos apenas a biópsia. 3.6 Astrocitomas anaplásico Salcman (2001) relatou que os astrocitomas anaplásicos representam aproximadamente um terço dos astrocitomas. Podem ocorrer em qualquer idade, porém são encontrados tipicamente em pacientes mais velhos, com picos de incidência na quarta e quinta décadas de vida. As convulsões e os déficits focais são os sintomas mais comuns de apresentação. Ocorrem em todos os hemisférios cerebrais, porém são mais comuns nos lobos frontal e astrocitoma anaplásicos grau III(OMS). Os astrocitomas anaplásicos ocupam uma posição intermediária entre os astrocitomas de baixo grau e os astrocitomas de alto grau (GBM) IV. À microscopia, há o aumento de celularidade (multifocal ou difusa) associada com marcante pleomorfismo e atipia nuclear. Detectam-se ainda células astrocíticas pouco diferenciadas e freqüentes figuras mitóticas. Podem ocorrer pequenos focos de necrose e proliferação endotelial, indicando progressão ao grau IV. 3.7 Glioblastoma multiforme Salcman et al. (2001) afirmaram que o astrocitoma maligno (astrocitoma anaplásico e glioblastoma multiforme) é a neoplasia cerebral mais comum nos adultos. Representam 2% 29

30 REVISÃO DA LITERATURA de todos os tumores, apresenta uma taxa de 5 casos por adultos por ano e é a quarta maior causa de morte por câncer. Reardon et al. (2006) afirmaram que são diagnosticados aproximadamente novos casos de tumores primários do sistema nervoso central, nos Estados Unidos, anualmente e que são responsáveis por 2,2% das mortes por câncer. No mundo, aproximadamente casos novos são diagnosticados por ano com uma mortalidade estimada de Tumores gliais representam 42% das neoplasias do SNC e ¾ são malignos. Os GBM apresentam sobrevida de 42,4% de 6 meses, 17,7 % de 1 ano e 3,3% de 2 anos, apesar dos avanços cirúrgicos, radiológicos, radioterápicos e quimioterápicos. Salcman (2001) afirmou que a distribuição possui uma forte associação de idade específica, com a probabilidade de malignidade histológica de 0.34 entre anos e 0.85 após 60 anos. A incidência do gliobastoma e do astrocitoma por pessoas apresenta taxa de 0.2 e 0.5 em idade abaixo dos 14 anos e 4.5 e 1.7 respectivamente após 45 anos. A correlação histológica com a idade acompanha uma correlação local do tumor e idade. Abaixo dos 25 anos, 67 % dos astrocitomas estão localizados na fossa posterior, mas em paciente com idade superior a 25 anos, 90 % apresentam localização supratentorial. São mais comuns em homens do que em mulheres e, mais frequentemente, observados em brancos do que em negros. A proporção masculino/feminino é 1,6 no gliobastoma e 1.5 no astrocitoma. Salcman et al. (1982) afirmaram que o gliobastoma multiforme (GBM) e o astrocitoma anaplásico (AAS) geralmente não apresentam evidência ou qualquer tendência familiar ou identificação de fatores de risco. Porém, um aumento da incidência de gliomas malignos é observado com síndromes familiares, carcinoma de mama, sarcomas e leucemia. A coexistência de astrocitoma e carcinoma colônico (Síndrome de Turcot) e astrocitomas 30

31 REVISÃO DA LITERATURA ocorrem em pacientes com desordens herodofamiliares clássicas como esclerose tuberosa ou neurofibromatose. Pacientes com essas doenças apresentam risco de desenvolver tumores cerebrais de diferentes etiologias. Ironside et al. (2002) afirmaram que a alteração do p53 foi um dos primeiros eventos identificados na tumorigênese dos astrocitomas, sendo considerada uma etapa inicial. O gene p 53 (cromossomo 17q) codifica o fator de transcrição do homônimo que participa de inúmeros programas celulares, incluindo a relação do ciclo celular, a resposta aos danos ao DNA e apoptose. Sua inativação, usualmente por mutação do alelo restante, é descrita em aproximadamente 60% de todos os tumores astrocíticos. A perda do cromossomo 22q é detectada em 20% a 30% dos astrocitomas, sugerindo a possível localização de um gene supressor tumoral neste cromossomo. Análises com hibridização genômica comparativa (CGH, de Comparative Genomic Hybridistion) destacam outras alterações cromossômicas (ganho do 7q, amplificação do 8 e deleção do 6) como potencialmente envolvidas no surgimento dos astrocitomas. Dos vários fatores de crescimento expressos pelos astrocitomas, o PDGF (platelet derived growth factor ou fator de crescimento derivado das plaquetas) é o mais claramente implicado no processo tumorigênico, especialmente nos tumores do grau II. O mecanismo de superexpressão do PDGF, bem como de seu receptor PDGFR, ainda não foi totalmente esclarecido, embora alguns tumores demonstrem amplificação do gene codificador do PDGFR subtipo alfa. A expressão de PDGF também se correlaciona com a inativação do p53. A transcrição para o astrocitoma grau III é vinculada à inativação de genes supressores tumorais nos cromossomos 9q e 13 q, bem como à amplificação do cromossomo 12q. A perda do cromossomo 13q é observada em um terço dos astrocitomas, sendo o 31

32 REVISÃO DA LITERATURA sítio13q13 o local do gene codificadora prb. A perda ou mutação dos genes supressores tumorais p16 (CDKN2A) e p15 (cdkn2b) (localizado no cromossomo 9p21), bem como o aumento da expressão ou amplificação do gene CDK4(situado no cromossomo 12q), também parece convergir no sentido da não expressão ou da ativação por fosforilação da proteína Rb (prb), provocando a liberação dos fatores de transcrição E2F (promotores da transcrição G1- S). Kleihues et al. (2000) afirmaram que outro gene associado à progressão para o grau III consiste em um suposto supressor tumoral localizado no cromossomo19q. A perda do cromossomo 19q parece ocorrer exclusivamente em tumores gliais, sendo detectado em todos os graus de astrocitomas, especialmente no astrocitoma grau III. 44%. Distintas vias moleculares podem caracterizar a progressão para o glioblastoma: uma comumente observada em pacientes jovens, a partir dos astrocitomas grau II ou III (astrocitoma grau IV secundário), e outra, típica em pacientes idosos, sem história de astrocitoma de baixo grau precedente, originada diretamente das células precursoras ( astrocitomas grau IV primário). Todavia, a perda do cromossomo 10 é relatada como evento comum a todos os astrocitomas grau IV, sendo encontrada em 605 a 85% desses tumores. Kleihues et al. (2000) afirmaram ainda que o astrocitoma grau IV secundário demonstra perda da heterozigoze em grandes regiões do cromossomo 10 (10p,10q23 e 25 e 26). O gene supressor tumoral PTEN/MMAC1 (Phosphatase and Tem sin homology/ Mutated in Multiple Advanced Cancer1), situado no cromossomo 10p23, também pode aparecer mutado nos tumores grau IV. O gene DCC (Deleted in Colon Câncer), outro supressor tumoral localizado no cromossomo 18q21, está ausente em 7% dos astrocitomas de baixo grau e em 53% dos gliobastomas, sugerindo sua participação na gênese desses tumores. O gene DMBT1 (Delet in Malignant Brain Tumours 1), situado no cromossomo 10q25-26, 32

33 REVISÃO DA LITERATURA encontra-se deletado em 23 % a 38 % dos astrocitomas grau IV secundários, sendo considerado mais candidato a supressor tumoral (22%). No astrocitoma grau IV primário ocorre à amplificação do receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR (Epidermal Grow Factor Receptor) na maioria dos casos, simultaneamente à perda do cromossomo 10. O EGPR consiste em um receptor da membrana tirosino-quinase envolvido no controle da proliferação celular. Julga-se que menos de 10% dos gliobastomas primários exibam mutação do p53, não sendo verificada concomitância entre esta e a superexpressão de EGFR. Tal fato indica que esses eventos são mutuamente exclusivos, reiterando a diferença entre a progressão para tumores de novo e para os secundários, sendo nestes últimos tipicamente detectados a mutação do p53. Entretanto, a atividade transcricional da proteína p53 nos astrocitomas grau IV está algumas vezes abolida, vista a formação de complexos com a proteína MDM2, (Murine Doublé Minute Clone 2). O gene MDM2, encontrado no cromossomo 12q13-14, é descrito como superexpresso em 50% dos gliomas primários. Ainda quanto à progressão para os tumores grau IV, a desregulação do gene CDK2A ocasiona a perda da expressão do supressor tumoral p16 o que, por sua vez, promove a superexpressão/ amplificação de CDKs (Cyclin- Dependent Kinase) e a fosforilação da Rb. A promoção destas vias é observada em 36% dos astrocitomas secundários. Outro subconjunto dos gliobastomas é formado por aqueles provenientes da evolução de oligodendrogliomas e oligoastrocitomas, caracterizadas pela perda dos cromossomos 19q e 1p, além do 10 (Figura 2). Ganho dos cromossomos 7 e 8 Ganho /perda do cromossomo 9 Ganho do cromossomo 22 Perda do cromossomo 17q (MF1) Figura 2. Astrocitos diferenciados / células precursoras neuroepiteliais Perda do cromossomo 17 Superexpressão do PDGF / PDHFR Perda dos cromossomos 6,10p e 22q Ganho do cromossomo 7q Amplificação do cromossomo 8q 33

34 REVISÃO DA LITERATURA Astrocitoma grau I Astrocitoma grau II Deleção do p16 e p15 perda do cromossomo 9p Desregulação do Rb perda do cromossomo 13p Amplificação da CDK4 ganho do cromossomo 12q Perda do cromossomo 19q Superexpressão do EGFR Astrocitoma grau III amplificação do ECFR Mutação do PTEN/MMACI Superexpressão do MDM2 Perda do cromossomo 10q amplificação do MDM2 Deleção do DCC Desregulação do CDKN2A (p16) perda do cromossomo 18q ativação do CDK4 e Rb Perda do cromossomo 10 Perda do cromossomo 10 (10p e 10q) Astrocitoma grau IV Astrocitoma grau IV (secundário) (primário) Diagrama representativo das alterações genéticas envolvidas na progressão maligna dos astrocitomas. Retirado do Kleihues Cavanee. Salcman (2001) descreveu que são localizados principalmente na profundidade da substância branca dos hemisférios cerebrais em ordem decrescente: temporal 32%, frontal 31%, frontopareital 11%, parietal 10%, temporoparietal 7% e occiptoparietal 5%. Apresentam o crescimento a partir do setor subcortical-subigiral-giral-lobar e capsular que são subníveis da substância branca. A substância branca apresenta segmentos setorias que são: córtex, giral, subgiral, lobar e capsular. Walker et al. (1980) relataram que a principal forma de apresentação de pacientes adultos com GBM é a gradual deterioração neurológica por vários meses. Apenas 20% dos pacientes têm história curta menor que um mês e 10% sinais e sintomas superiores há um ano. Alterações da personalidade e memória ocorrem em aproximadamente 50% dos pacientes. GBM estão entre os tumores que freqüentemente apresentam transformação hemorrágica e a apresentação clínica pode ser semelhante a um acidente cerebral hemorrágico (AVCH). O quadro clínico de súbita hemiplegia ou diminuição do nível de consciência em GBM pode representar a possibilidade de hemorragia intratumoral. Aproximadamente, 3% dos pacientes admitidos com diagnóstico clínico de Acidente Vascular Cerebral são tumores com transformação hemorrágica. 34

35 REVISÃO DA LITERATURA McKeran & Thomas (1980) afirmaram que a principal forma de apresentação clínica são as relacionadas a sinais e sintomas produzidos pela hipertensão intracraniana como: hemiparesia (66,9 %), paralisia de nervos cranianos(63,5%), papiledema(58,2%), alteração mental(38,3%), hemianestesia (37,9%), diminuição do nível da consciência (37,3%), hemianopsia (31,7%) e disfasia (29,2%). Em relação ao diagnóstico radiológico qualquer paciente com suspeita de tumor cerebral deverá ser submetido a exames de imagem como tomografia computadorizada (TC) e ou ressonância nuclear magnética (RNM). Atualmente, TC e RNM são os principais exames realizados para a detecção do GBM. A espectroscopia pode ajudar a diferenciar tumor de radionecrose, trauma antigo, acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI), infecção e esclerose múltipla. A realização do tratamento cirúrgico tem como objetivo obter material para o diagnóstico histológico, diminuir o efeito de massa e reduzir a carga tumoral. A radioterapia segundo De Angelis (2001) é empregada com dose total de 60Gy e a quimioterapia, com carmustina, procarbazina, lomustina, vincristina e principalmente com temozolamida. Salcman (2001) afirmou que o tratamento dos gliomas malignos consiste principalmente de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Acerca do tratamento cirúrgico existe muita discussão sobre a eficácia do grau da ressecção, desde que Bennett e Godlee (1884) descreveram a primeira ressecção tumoral de gliomas com sucesso. Existe uma tendência dos estudos atuais em afirmarem que quanto maior for à ressecção cirúrgica maior será a sobrevida (Andreu et al., 1983; Hirakawa et al., 1984; Ammirati et al.,1987; Ciric et al., 1987; Simpson et al.,1993; Albert et al., 1994; Buatti et al.,1996; Wisof et al.,

36 REVISÃO DA LITERATURA Curran et al., (1993) relataram a realização de radioterapia, idade menor que 50 anos e Karnofsky maior que 70 são os três fatores prognósticos mais importantes para os gliomas malignos. Salcman et al., (1982) e Walker et al. (1980), afirmaram que a radioterapia consiste no tratamento mais efetivo para os astrocitomas malignos. Descreveram também que a média de sobrevida para os gliomas malignos submetidos apenas à cirurgia foi de 4 meses e de 9,25 meses para os submetidos à cirurgia e radioterapia. Santiago & Silbergeld (2004) relataram que pacientes com glioblastoma multiforme tratados apenas com ressecção cirúrgica apresentaram média de sobrevida de 16 semanas. Com a realização de radioterapia, a sobrevida aumentou para aproximadamente 39 semanas. A média de sobrevida para pacientes com astrocitomas anaplásicos foi de aproximadamente 2 anos, quando submetidos apenas ao tratamento cirúrgico e de 5 anos, quando submetidos à cirurgia e radioterapia. Reardon et al. (2006) afirmaram que o uso da quimioterapia com temozolamida durante e após a radioterapia consiste nos recentes avanços para o tratamento dos astrocitomas malignos causando uma melhora da sobrevida. O uso combinado de Temozolamida (TMZ), radioterapia e ciclo complementar com temozolamida resulta em uma sobrevida livre da doença neoplásica (GBM) de 7 a 18 meses. De Angelis (2001) afirmou que há uma tendência de intervenção precoce para obter tecido, para diagnóstico histológico logo que uma lesão não contrastante a RNM é identificada. Primeiro, os exames de imagem não distinguem astrocitomas de baixo grau e lesões não neoplásicas (inflamatória, desmielinizante e infecção) de forma absolutamente precisa. Segundo, os exames de imagem não são capazes de fazer o diagnóstico histológico. 36

37 REVISÃO DA LITERATURA Terceiro, e mais importante, os exames de imagem não conseguem determinar o grau histológico dos tumores. Salcman (2001) demonstrou um aumento de sobrevida significante dos gliomas de alto grau, quando submetidos à ressecção radical. Pacientes submetidos à ressecção radical apresentaram até nove meses de sobrevida em até 40 % dos casos, em comparação aos submetidos apenas à biópsia. Prabhu (2007) relatou a associação significante com a ressecção radical dos gliomas de alto grau, quando comparado a ressecções menos radicais.ressecções mais agressivas apresentariam taxa de sobrevida de 13,4 meses em relação a ressecções menos agressivas 8,8 meses (p< 0,0001). Salcman et al. (1982) e Shapiro (1982) descreveram que as ressecções radicais associadas aos métodos complementares causam uma diminuição do número de células tumorais insuficientes para cura total.uma ressecção de 90% em um tumor de 30 gramas (3 x 10¹º) resultaria em uma redução de um logaritmo de morte celular [3 x (10) 9] e a realização de radioterapia causaria uma redução de dois logaritmos de morte celular [3x (10)7. Uma ressecção de 99% desse mesmo tumor causaria uma redução de dois logaritmos [3 x (10) 8] e a associação de radioterapia uma redução de mais dois logaritmos de morte celular [3x (10) 6]. Caso fosse possível uma ressecção de 99,99% desse mesmo tumor, essa ressecção provocaria uma redução de três logaritmos de morte celular para [3 x 10) 7] e a associação de radioterapia subseqüente causaria a morte de mais dois logaritmos para [3 x (10)5]. E, somente com uma carga tumoral de (10) 5 seria possível a cura, pois com essa carga tumoral o sistema imune seria capaz de erradicar por completo a neoplasia. Por isso, apesar dos tratamentos disponíveis e dos avanços nas formas de tratamento do glioblastoma 37