Fitostanóis (redução 5-α)

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1 Prescrição dietética dos fitoesteróis nas dislipidemias Os fitoesteróis como alimentos funcionais Henrique Luz Rodrigues Licenciado em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Especialista em Nefrofologia pelo Hospital de Santa Maria e pela Ordem dos Médicos e especialista em Farmacologia Clínica pela Ordem dos Médicos (actual presidente eleito do Colégio de Farmacologia Clínica). Doutorado em Farmacologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Professor de Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Tem desenvolvido investigação na área da Farmacologia renal, procurando contribuir para o esclarecimento dos mediadores celulares envolvidos na modulação da função renal e da actividade vascular renal, em particular do NO e dos metabolitos do ácido araquidónico. É autor ou co-autor de 60 trabalhos publicados sendo 12 em revistas estrangeiras e de 10 capítulos de livros. Resumo do artigo Discute-se o papel dos fitosteróis enquanto alimentos funcionais, analisando-se o seu metabolismo e comparando-o com o dos esteróis animais. Enumeram-se as fontes de fitosteróis da alimentação e revê-se o seu mecanismo de acção bem como a sua farmacologia clínica. Discutem-se as suas aplicações clínicas bem como as condicionantes da sua utilização. Os fitoesteróis estão entre os nutrientes recomendados para reduzir o risco de doença cardiovascular, tal como os ácidos gordos ómega-3, as fibras solúveis (aveia, guar, pectina), os frutos secos (nozes e amêndoas), o alho (Allium sativum), a soja, o chá e o álcool 1. O ATP III introduziu o princípio da máxima terapêutica dietética como modo de reduzir o c-ldl na prática clínica 2. Este princípio é um dos componentes major das alterações terapêuticas do estilo de vida. De acordo com o ATP III a aplicação destas recomendações dietéticas (Quadro I) permite uma redução do c-ldl em cerca de 25 %, comparativamente à típica dieta dos EUA. Quadro I Recomendações da máxima terapêutica dietética para a redução do c-ldl, segundo o ATP III. Modificação recomendada da dieta Gordura saturada para <7% das calorias Redução aproximada do c-ldl 8-10 Colesterol na dieta para <200 mg/dia 3-5 Adicionar estanóis/esteróis até 2 g/dia 6-10 Incluir fibras na dieta 5-10 g/dia 3-5 peso (4-5 kg) (IMC desejável 19-25) 5-8 Redução total do c-ldl Outras recomendações na área da dieta lipídica incluem a redução dos ácidos gordos trans e da gordura total na dieta para valores inferiores a 30 % do total energético ingerido, devendo a maioria consistir de ácidos gordos insaturados. Como se pode constatar do Quadro I, é recomendada a inclusão de alimentos funcionais * na dieta, nomeadamente estanóis/esteróis. O conceito de alimento funcional toma em consideração a existência dos componentes bioactivos alimentares capazes de contribuir para uma melhor saúde e levanta a controvérsia da medicalização dos nutrientes. A promoção agressiva dos alimentos funcionais a que estamos expostos quotidianamente deve ser precedida pela evidência de eficiência e segurança a longo * Entende-se por alimento funcional aquele que foi modificado e para o qual é reivindicado propriedades para a melhoria da saúde, da qualidade de vida ou do bem-estar. Estes alimentos podem ser utilizados no contexto de um estilo de vida saudável ou como um processo de compensação de um comportamento não-saudável. 58

2 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág prazo, efectuada por uma avaliação que esteja de acordo com os actuais paradigmas da ciência. A comercialização destes alimentos deve ser regulada por códigos padronizados exigentes e rigorosos. O enriquecimento dos alimentos com fitoesteróis com o objectivo de contribuir para o controlo da dislipidemia confere-lhes a classificação de alimentos funcionais. Estes esteróis são um dos componentes das membranas celulares produzidos pelas plantas que o corpo humano não é capaz de sintetizar. Do ponto de vista bioquímico, são derivados esteróis de natureza vegetal, referidos como análogos estruturais e funcionais do colesterol dos animais vertebrados. Dividem-se em esteróis ou 5 -esteróis, o que indica a presença de uma dupla ligação na posição 5 na estrutura do anel ciclopentanofenantreno do colesterol, e estanóis, reflectindo a redução 5α daquela dupla ligação. A biosíntese e o metabolismo dos esteróis animais são diferentes dos das plantas, embora tenham origem comum. A partir do acetil-coa, o qual vai originar o esqualeno, forma-se o colesterol no homem, enquanto nas plantas o produto final é o cicloartenol (Fig.1). Em muitos alimentos, o sitosterol é o fitoesterol mais abundante, seguido pelo campesterol e stigmasterol. Esterol Animal Esterol Vegetal Fitoesteróis ou 5 -esteróis Fitostanóis (redução 5-α) Figura 1 Estrutura química do colesterol, 5 -esteróis e fitostanóis3. As alterações dos radicais compreendidos nos círculos do cicloartenol determinam os diferentes derivados dos fitoesteróis. Os fitostanóis são esteróis saturados, sem dupla ligação no anel esterol. 59

3 Prescrição dietética dos fitoesteróis nas dislipidemias. A semelhança estrutural dos fitoesteróis com o colesterol torna difícil a sua separação por métodos físicos, assim como a partição entre os diferentes fitoesteróis. Os métodos convencionais de doseamento do colesterol não distinguem este dos fitoesteróis. São precisas técnicas complexas e morosas para o fazer, tais como a cromatografia líquida de alta pressão ou a cromatografia gasosa. A maior fonte concentrada de fitoesteróis encontra-se nos óleos vegetais (Quadro II). Por exemplo, a ingestão de 30 g/dia de óleo de milho corresponde a 286 mg de fitoesterol, uma quantidade suficiente para reduzir a absorção de colesterol. A refinação dos óleos pode torná-los deficientes em fitoesteróis como acontece com os óleos de palma ou de milho. Menores quantidades de fitoesteróis por unidade são encontradas nos frutos secos, pão e vegetais, mas estes alimentos são ingeridos frequentemente em grandes porções. Com excepção dos hidratos de carbono altamente refinados e dos produtos animais, quase todos os alimentos contribuem para ingestão de fitoesteróis. O consumo diário de fitoesteróis varia entre mg, correspondendo aproximadamente à mesma quan ti dade de colesterol na dieta. Relativamente aos dois subgrupos de fitoesteróis, a ingestão dos estanóis é cerca de 10 % do total dos fitoesteróis ingeridos. Quadro 2 Conteúdo em fitoesteróis dos alimentos Fitoesteróis mg/100g Óleo de milho 952 Óleo de girassol 725 Óleo de cártamo 444 Óleo de soja 221 Azeite 176 Amêndoas 143 Feijão 76 Milho 70 Trigo 69 Óleo de palma 49 Alface 38 Banana 16 Maçã 12 Tomate 7 Absorção intestinal do colesterol e dos fitoesteróis Enquanto a absorção do colesterol é de 55 a 60 %, a dos fitoesteróis é reduzida (inferior a 5 %), particularmente para os estanóis, os quais são absorvidos com 10 % da eficiência correspondente aos Δ 5 -esteróis. Para uma maior ingestão de fitoesteróis, a percentagem de absorção será menor, mas a absorção absoluta está aumentada. A absorção dos esteróis animal e vegetal nos enterocitos ocorre após a formação de micelas com os ácidos biliares e faz-se através da proteína Niemann- Pick C1 like 1 (NPC1L1), um transportador localizado na membrana apical **. para se obter uma maior eficácia na redução do c-ldl com os produtos lácteos com baixo teor em gordura enriquecidos com estanóis, recomenda-se o seu consumo à refeição. Para além desta proteína responsável pelo influxo dos esteróis, o enterocito contém ainda dois transportadores, ABCG5 e ABCG8, que promovem o efluxo activo do colesterol e dos fitoesteróis para o lúmen intestinal. O Liver X receptor α (LXRα) parece ser essencial para a upregulation dos genes ABCG5 e ABCG8 em resposta a uma ingestão elevada de colesterol. Deste modo, os efeitos combinados reguladores da NPC1L1, ABCG5, e ABCG8 parecem ter um papel fundamental na modulação da quantidade de colesterol que alcança a linfa. Outras proteínas estão também envolvidas noutros passos do processo de absorção, por exemplo, a acyl-coa: cholesterol acyltransferase isoform 2 (ACAT2), a apolipoproteína B48 (APO-B48) e a microsomal triglyceride transfer protein (MTTP), as quais determinam a esterificação do colesterol e a sua incorporação nos quilomicra que são subsequentemente secretados para a linfa. Estes factores intracelulares exercem uma influência major na absorção do colesterol. Mecanismo de acção dos fitoesteróis A acção hipocolesterolemiante dos fitoesteróis baseia-se na diminuição da absorção intestinal do colesterol ** O ezetimibe reduz a absorção intestinal de colesterol e dos fitoesteróis pela inibição da actividade da NPC1L1 60

4 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág exógeno de origem alimentar assim como do colesterol endógeno de origem biliar que é objecto de recirculação enterohepática (Fig. 2). Devido à sua maior hidrofobicidade, os fitoesteróis têm maior afinidade para as micelas do que o colesterol e deslocam-no das micelas. Na presença de fitoesteróis formam-se micelas mistas constituídas por colesterol e fitoesteróis, de que resulta a redução da absorção de colesterol pelo intestino. O colesterol que não é incorporado nas micelas é consequentemente eliminado nas fezes. Para além deste mecanismo, os fitoesteróis também parecem activar as proteínas de excreção transmembranar a nível intestinal e hepático, contribuindo para a excreção de colesterol para o lúmen intestinal. Este efeito parece ser particularmente evidente com os estanóis. Afinidade para as micelas Fitoesteróis ( hidrofobicidade) > Colesterol A consequente depleção da reserva de colesterol hepático ou a redução da absorção intestinal de colesterol pelos fitoesteróis estimula a expressão hepática dos receptores LDL, o que favorece o uptake hepático das LDL circulantes e contribui para reduzir o nível plasmático do colesterol LDL. A limitada solubilidade lipídica dos fitoesteróis dificulta a sua dissolução e a distribuição numa superfície. A esterificação com ácidos gordos de cadeia longa aumenta a solubilidade lipídica dos fitoesteróis e facilita a inclusão nos alimentos. No entanto, as formas activas dos fitoesteróis / estanóis são muito provavelmente as formas livres não esterificadas. Esta asserção fundamenta-se em os esteres de esterilo e estanilo serem rapidamente hidrolisados pelas enzimas intestinais produzindo esteróis e estanóis { Exógeno Endógeno (biliar) [Colesterol] nas micelas Excreção fecal do colesterol Absorção do colesterol Actividade das proteínas de excreção transmembranar Intestinal Hepático [Colesterol] dos quilomicra Depleção de colesterol hepático Receptores c-ldl Captação c-ldl Figura 2 Fitoesteróis: mecanismo de acção. A acção hipocolesterolemiante dos esteróis vegetais baseia-se na redução da absorção intestinal do colesterol exógeno de origem alimentar e do colesterol endógeno de origem biliar. A activação das proteínas de excreção transmembranar a nível intestinal e hepático também parecem contribuir para a excreção de colesterol para o lúmen intestinal. c-ldl Esta acção sobre os transportadores transmembranares hepáticos também explica a semi-vida relativamente curta dos fitoesteróis que alcançam a circulação sanguínea, os quais são rapidamente excretados na bílis após a primeira passagem hepática. livres. Admite-se que a constituição destas formas livres dependa da formulação em que os fitoesteróis estão presentes e da sua entrega/disponibilidade num estado físico biodisponível. Isto implica que pode ser necessário avaliar a eficácia de cada formulação. 61

5 Prescrição dietética dos fitoesteróis nas dislipidemias. os fitoesteróis adicionados às estatinas são efectivos na redução do c-ldl em 7 a 15,6 %. Este efeito aditivo à terapêutica com as estatinas de cerca de 8 % na redução do c-ldl é equivalente à duplicação da dose de uma estatina. Farmacologia clínica dos fitoesteróis Eficácia clínica Na análise dos estudos que avaliam o efeito hipolipemiante dos fitoesteróis deve ter-se em consideração que o efeito de suplementação com fitoesteróis é comparado com uma dieta que contem fitoesteróis ab initio, e não com uma dieta sem fitoesteróis. Esta comparação avalia a eficácia da suplementação com fitoesteróis na dieta utilizada, mas não responde ao potencial papel dos fitoesteróis na redução dos lípidos. A presunção implícita de que não existe na dieta um efeito basal dos fitoesteróis enviesa a análise e tende a subestimar a eficácia destes. É, portanto, compreensível e expectável que seja difícil realizar ensaios clínicos com os fitoesteróis do mesmo modo com que se avaliam os medicamentos. A quantidade significativa de fitoesteróis nos alimentos sólidos e a variabilidade da dieta na população pode explicar os diferentes resultados obtidos nos estudos efectuados. Muitos dos estudos efectuados foram realizados com esteróis e estanóis esterificados em doses 2 g/dia adicionados a uma matriz alimentar contendo óleos, tal como margarina, evidenciando uma redução do c-ldl de 10 a 15 %. Este efeito não parece ser dependente da frequência da administração, observando-se uma redução semelhante do c-ldl para a ingestão de margarina enriquecida com fitoesteróis apenas ao almoço ou a mesma quantidade repartida pelas 3 refeições, sugerindo que outros mecanismos para além da formação das micelas mistas possam estar presentes. Relativamente aos produtos lácteos com baixo teor em gordura enriquecidos com estanóis (iogurte, iogurte líquido ou leite) a eficácia parece ser inferior à margarina, observando-se uma redução do colesterol total e do c-ldl de aproximadamente 4 e 5 %, respectivamente. No entanto, quando o iogurte líquido é consumido ao almoço, a redução do colesterol total e do c-ldl aumenta, respectivamente, para 8 e 12 % 5. Estes diferentes resultados podem ser explicados por a redução do c-ldl pelos fitoesteróis depender da formação das micelas mistas intestinais, que resultam da competição dos esteróis vegetais com o colesterol. As refeições sólidas, como as que estão subjacentes à ingestão de margarina, atrasam o esvaziamento gástrico e prolongam o tempo para a formação de micelas. Por sua vez, a ingestão de iogurte líquido ao almoço garante o início do fluxo da secreção biliar e da formação de micelas. Isto é, para se obter uma maior eficácia na redução do c-ldl com os produtos lácteos com baixo teor em gordura enriquecidos com estanóis, recomenda-se o seu consumo à refeição. Parece haver consenso que 2 g/dia de fitoesteróis é a dose mais adequada à redução do c-ldl. Estudos dose- -resposta mostraram que existem diferenças entre 0,8 e 1,6 g/dia, e que mais de 2,2 g de fitoesteróis por dia não reduzem o c-ldl. Os fitoesteróis não alteram a trigliceridemia nem o c-hdl. Diversos estudos mostraram que os estanóis são mais eficazes na redução do colesterol do que os 5 -esteróis a curto prazo (2 meses) 6 e a longo prazo (12 meses) 7. Para além da eficácia, poderá também haver diferenças entre estes dois subgrupos de fitoesteróis na eventual aterogenicidade (ver Segurança Clínica); os estanóis são menos absorvidos e têm menores concentrações séricas que os 5 -esteróis. As avaliações de vários estudos realizadas de forma sistemática evidenciaram a eficácia dos fitoesteróis na redução do c-ldl em indivíduos com normo- e hipercolesterolemia 8 e diabéticos 9. Vários ensaios clínicos controlados têm demonstrado que os fitoesteróis adicionados às estatinas são efectivos na redução do c-ldl em 7 a 15,6 %. Este efeito aditivo à terapêutica com as estatinas de cerca de 8% na redução do c-ldl é equivalente à duplicação da dose de uma estatina. Por outro lado, os doentes que beneficiam menos de uma terapêutica com uma estatina serão muito provavelmente os que apresentam uma absorção mais elevada de colesterol e uma maior sensibilidade à redução do c-ldl pelos inibidores da absorção do colesterol 10. Não existem estudos que evidenciem uma redução 62

6 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág do risco de doença cardiovascular com os fitoesteróis. No entanto, Katan e col. extrapolam de ensaios clínicos com medicamentos hipolipemiantes que a diminuição de 10% do c-ldl pode reduzir o risco cardiovascular em 12 a 20% aos 5 anos 11. Segurança clínica A potencial aterogenicidade dos fitoesteróis é uma das preocupações da sua administração. Duas observações merecem a nossa reflexão. A primeira respeita a presença de aterosclerose coronária em doentes com sitosterolemia ***, a qual é caracterizada por concentrações séricas elevadas de fitoesteróis, sem hipercolesterolemia, o que sugere que os altos níveis circulantes de esteróis vegetais podem ser aterogénicos 12. A segunda observação fundamenta-se em estudos epidemiológicos, nomeadamente nos resultados do estudo 4S. Neste estudo, o tratamento com a simvastatina, a qual eleva a concentração sérica dos fitoesteróis, não reduziu os eventos coronários nos doentes que registaram uma maior elevação sérica dos fitoesteróis 13. Embora se observe uma associação entre o aumento de fitoesteróis no soro e o seu teor na placa aterosclerótica, é desconhecido o modo e a contribuição dos fitoesteróis na patogenia desta 14. Outra das preocupações com os fitoesteróis refere-se à redução da absorção de algumas das vitaminas liposolúveis: o α-tocoferol e o α- e β-caroteno. Todavia, se for ajustada a relação destas vitaminas para o colesterol, apenas se observa uma redução para o β-caroteno. Parte desta redução deve-se provavelmente à reduzida absorção e à diminuição da concentração da lipoproteína transportadora LDL. Existe controvérsia sobre a relevância desta redução do β caroteno, particularmente sobre a sua relação com a diabetes tipo 2. De qualquer modo, é recomendado a ingestão de fruta e legumes para a correcção deste deficit de β-caroteno. Conclusões 1. Os alimentos enriquecidos com fitoesteróis reduzem o c-ldl em indivíduos com normo- e hipercolesterolémia. 2. A suplementação da dieta com 2 g de fitoesterol/ estanol por dia reduz o c-ldl em cerca de 10 %, mas não altera a trigliceridemia nem o c-hdl. O consumo de mais de 2-3 g de fitoesteróis por dia não proporciona benefícios adicionais na redução do c-ldl. 3. A frequência do consumo diário de fitoesteróis na forma de margarina não parece influenciar a eficácia da redução do c-hdl. A ingestão destes uma vez por dia é suficiente. No entanto, a administração às refeições dos produtos lácteos com baixo teor em gordura enriquecidos com estanóis, nomeadamente o iogurte líquido, parece aumentar a eficácia hipolipemiante. 4. Não existem estudos com os fitoesteróis sobre a morbilidade e mortalidade cardiovascular. 5. A associação dos fitoesteróis às estatinas tem um efeito aditivo na redução do c-ldl. 6. Não há relatos de efeitos adversos do consumo dos alimentos enriquecidos com fitoesteróis, mas não existe informação da segurança a longo prazo. 7. O consumo de fitoesteróis reduz os carotenóides séricos, pelo que é recomendada a ingestão de frutas e legumes para correcção daquelas substâncias. 8. Nos indivíduos com sitosterolemia homozigótica, uma doença rara hereditária metabólica que apresenta níveis elevados de fitoesteróis no sangue e aterosclerose prematura, é recomendada a restrição de fitoesteróis. Referências Henrique Luz Rodrigues 1. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, et al. Summary of American Heart Association Diet and Lifestyle Recommendations Revision Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26; National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106: Ostlund, Jr. RE. Phytosterols in human nutrition. Annu Rev Nutr 2002;22: *** A fitosterolemia ou sitosterolemia homozigótica é uma doença rara (1 em 1-6 milhões) autosómica recessiva metabólica que apresenta níveis elevados de fitoesteróis no sangue, xantomatose e aterosclerose prematura; a causa primária parece situar-se numa disfunção dos transportadores ABCG5/ G8 do enterocito, de que resulta uma redução da excreção dos fitoesteróis. É recomendado a restrição da ingestão de fitoesteróis nestes doentes. Os heterozigotos para sitosterolemia não parecem desenvolver doença com a ingestão de fitoesteróis. 4. Moreau R, Whitaker B and Hicks K: Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 2002;41:

7 Prescrição dietética dos fitoesteróis nas dislipidemias. 5. Seppo L, Jauhiainen T, Nevala R, Poussa T, Korpela R. Plant stanol esters in low-fat milk products lower serum total and LDL cholesterol. Eur J Nutr 2007;46: O Neill FH, Brynes A, Mandeno R et al. Comparison of the effects of dietary plant sterol and stanol esters on lipid metabolism.nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14: O Neill FH, Sanders TAB, Thompson GR. Comparison of efficacy of plant stanol ester and sterol ester: short-term and longer-term studies. Am J Cardiol 2005;96(suppl):29D 36D 8. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/ stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. J Am Coll Nutr 2006;25: Gylling H, Miettinen TA. Serum cholesterol and cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolaemic NIDDM patients before and during sitostanol ester-margarine treatment. Diabetologia. 1994;37: Goldberg AC,. Ostlund, Jr RE, Bateman JH, Schimmoeller L, McPherson TB, Spilburg CA. Effect of plant stanol tablets on lowdensity lipoprotein cholesterol lowering in patients on statin drugs. Am J Cardiol 2006;97: Katan M, Grundy S, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R and Stresa Workshop Participants: Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003;78: Patel MD, Thompson PD. Phytosterols and vascular disease. Atherosclerosis 2006;186: Miettinen TA, Strandberg TE, Gylling H. Noncholesterol sterols and cholesterol lowering by long-term simvastatin treatment in coronary patients: relation to basal serum cholestanol. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: Miettinen T, Railo M, Lepantalo M and Gylling H: Plant sterols in serum and in atherosclerotic plaques of patients undergoing carotid endarterectomy. J Am Coll Cardiol 2005;45: