O uso de antidepressivos na profilaxia da enxaqueca (migrânea). Por que só alguns?

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1 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA O uso de antidepressivos na profilaxia da enxaqueca (migrânea). Por que só alguns? The use of antidepressants in migraine prophylaxis. Why just some of them? Getúlio Daré Rabello Ambulatório de Cefaléias da Clínica Neurológica da Faculdade de Medicina da USP RESUMO Introdução: A enxaqueca é uma doença de sintomas recorrentes ou crônicos, cuja profilaxia freqüentemente se faz necessária. Apesar da grande quantidade de informações acumuladas nesta área, é sabido que a prescrição de profiláticos para enxaqueca por vezes carece de sistematização. Objetivos: Revisar a farmacologia clínica dos antidepressivos e discutir seu uso não apenas na profilaxia da enxaqueca como também nas possíveis condições psiquiátricas associadas. Métodos: A literatura pertinente foi revisada, e a informação foi organizada e condensada pelo autor, visando oferecer uma fonte prática de consulta. Conclusões: Diversos antidepressivos parecem ter efeito profilático na enxaqueca, através de mecanismos variados, sendo os tricíclicos aqueles mais bem estudados. É opinião do autor que a resolução dos sintomas psiquiátricos associados é igualmente importante na prevenção da enxaqueca. PALAVRAS-CHAVES Enxaqueca; migrânea; profilaxia; antidepressivos; co-morbidade. INTRODUÇÃO A enxaqueca é doença que afeta significativo percentual da população. O tratamento envolve medidas gerais (mudança de estilo de vida, controle de fatores desencadeantes, avaliação de utilização de drogas eventualmente utilizadas pelo paciente), tratamento de ataque (tratamento da crise aguda de enxaqueca) e tratamento profilático (no sentido de evitar ou pelo menos diminuir a freqüência das crises agudas de enxaqueca). No último item temos medidas não-farmacológicas (acupuntura e biofeedback) e farmacológicas. O uso de antidepressivos se insere no último item, sendo cada vez mais utilizados com essa finalidade. Profilaxia é um vocábulo que se refere à parte da medicina que tem por objeto as medidas preventivas contra as enfermidades. A enxaqueca é uma doença que apresenta um caráter genético, com ampla difusão na população e sem um impacto na sobrevida de seus portadores. Nesse contexto, profilaxia não significa evitar o surgimento da doença mas contribuir para que, uma vez presente, seu impacto seja menor na vida do indivíduo. Gervil et al 1 (1999), analisando gêmeos com enxaqueca sem aura, verificaram que ela é causada por fatores genéticos e ambientais. A taxa de concordância é maior em gêmeos monozigóticos que dizigóticos (0,43% e 0,31%, respectivamente). A predisposição para enxaqueca sem aura depende de fatores genéticos (61%, IC 95% 49-71%) e fatores ambientais específicos para o indivíduo (39%, IC 95% 29-51%). Aproximadamente a metade da variação fenotípica na enxaqueca sem aura é devida a fatores ambientais. Os autores admitem que vários dos fatores ambientais, desencadeadores de crises de enxaqueca sem aura, agem aumentando a chance de expressão da predisposição genética. Assim, a medicação profilática tenta atuar sobre essa predisposição genética aos estímulos ambientais. A profilaxia da enxaqueca envolve vários objetivos: diminuir a freqüência, intensidade e duração das crises; melhorar a eficiência das medicações de ataque; melhorar a funcionalidade do paciente; reduzir a incapacidade provocada pela doença. 2 A profilaxia da enxaqueca não teve o mesmo desenvolvimento dos assim chamados tratamentos de ataque, que são aqueles que visam o tratamento sintomático da crise aguda da mesma. Apenas mais recentemente houve certo incremento de procedimentos farmacológicos e não farmacológicos com esse intento. Uma série de drogas é utilizada com essa finali- 116 Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez. 2005

2 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS? dade, porém faltam estudos amplos e controlados que comprovem a eficácia de tais terapêuticas. A utilização dessas drogas, na maior parte das vezes, baseia-se em opiniões pessoais e em séries pequenas, geralmente obtidas a partir de estudos abertos. Scarani e cols, 3 em 1987, estudando 500 pacientes portadores de cefaléia vascular (11%), cefaléia tipo tensão (39%), cefaléias mistas (48%), observaram que era utilizada uma enorme variedade de drogas. Em relação às drogas classicamente indicadas na profilaxia da enxaqueca, as mais utilizadas foram: flunarizina, pizotifeno, amitriptilina, metisergida, cinarizina e ciproheptadina. Nesse estudo ficou claro a pouca utilização de betabloqueadores e o uso extremamente freqüente de benzodiazepínicos, os quais são drogas hoje consideradas de pouca eficácia no tratamento da dor de forma geral e da cefaléia em particular, além de serem fatores responsáveis pela eclosão da cefaléia crônica diária. Embora este estudo já tenha mais de 20 anos, a falta de informação entre os profissionais da área médica pouco se modificou, reforçando as conclusões do mesmo: "Em conclusão, nosso levantamento mostra que o tratamento da cefaléia é bem menos esquemático e eficaz que o esperado da literatura. Dados coletados de documentos que refletem prática clínica podem ser considerados reflexo da percepção acumulada pelos médicos dos achados de pesquisa e o uso prático dos critérios de eficiência das drogas. Nossos dados indicam os defeitos dos métodos tradicionais para avaliação das drogas utilizadas no tratamento das cefaléias. Pacientes portadores de cefaléia parecem ser expostos à prescrição errônea e particularmente "casual", que é associada com discreta eficácia. Para avaliar melhor se e por quanto tempo esses pacientes "órfãos" podem esperar por um futuro terapêutico mais feliz, devem ser preparados ensaios clínicos mais apropriados, incluindo grandes grupos de pacientes não selecionados, de forma aleatória, com avaliações por tempo superior aos existentes na literatura, e fazendo análises estratificadas no sentido de identificar subgrupos potencialmente diferentes em suas respostas." Em 2002, a Sociedade Brasileira de Cefaléia reuniu uma gama de especialistas e elaborou documento denominado "Recomendações para o tratamento profilático da migrânea". 4 Muitas das orientações abaixo explicitadas referem-se a esse documento. Ao preconizarmos o tratamento profilático para enxaqueca, algumas regras são fundamentais: 1) Indicações: freqüência de crises superior a 2-3 crises/mês; crises intensas que interferem com a vida normal, mesmo que com freqüência de crises inferior à anteriormente referida; incapacidade psicológica de conviver com as crises; medicações de ataque contra-indicadas ou ineficientes; crises de enxaqueca com características especiais: enxaqueca basilar, hemiplégica, com aura prolongada, com auras freqüentes e atípicas e infarto enxaquecoso. 2) Regras gerais: devemos avaliar se existe abuso de analgésico/cafeína associado. No caso de crises muito freqüentes, superiores a oito crises/mês, devemos pesquisar e tratar conjuntamente o quadro de abuso de analgésico, já que a eficácia das drogas profiláticas diminui significantemente com este fator associado; o uso de múltiplas medicações deve ser evitado, premiando-se a monoterapia; a escolha da droga deve ter alta taxa benefício/ risco; aumento gradual das doses das medicações escolhidas, até que os efeitos terapêuticos ou tóxicos apareçam, ou a dose máxima seja atingida (eventualmente seis meses podem ser necessários); informe o paciente sobre efeitos colaterais; avaliação sistemática de outras medicações em uso; tempo de tratamento: seis meses no mínimo, porém com duração ideal de pelo menos um ano. Deve-se tentar retirar a droga, mesmo que tenha havido sucesso; uso prolongado eventualmente necessário; mudança de medicação apenas com oito semanas de observação da droga; dar atenção especial a situações particulares como gravidez, intenção de engravidar, amamentação, alergias e idade (crianças e idosos). Ao optarmos por uma medicação profilática, devemos levar em consideração uma série de fatores: a) perfil clínico do paciente: evidentemente um paciente portador de asma brônquica não deve ter o propranolol ou qualquer outro betabloqueador como opção para profilaxia; b) efeitos colaterais previsíveis: em paciente obeso, o uso de drogas que aumentem o peso deve ser desaconselhado (pizotifeno, ciproheptadina, antidepressivo tricíclico, flunarizina). Nessa situação, os betabloquadores e o topiramato são boas opções. Portanto, é fundamental uma correta avaliação clínica e o conhecimento de todos os potenciais efeitos colaterais das drogas utilizadas; c) morbidade associada: freqüentemente pacientes portadores de enxaqueca apresentam outras patologias associadas (hipertensão arterial, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo, vestibulopatia, epilepsia, pânico). Nesses casos, a escolha do medicamento deve levar em consideração estes aspectos, a fim de que um mesmo Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez

3 GETÚLIO DARÉ RABELLO fármaco atue nos vários aspectos patológicos do paciente. O QUE SÃO ANTIDEPRESSIVOS A progressiva modificação do paradigma de tratamento das doenças mentais que ocorreu na segunda metade do século passado determinou, no final da década de 50, a síntese de drogas psicotrópicas que agiriam sobre os quadros depressivos, os assim chamados antidepressivos. 5 Embora amplamente usadas em psiquiatria, mais da metade das prescrições de antidepressivos é feita por médicos não psiquiatras. 5,6 Paoli e cols foram os primeiros a demonstrar a eficácia dos antidepressivos no tratamento dos estados dolorosos crônicos. 5,7 Necessário ressaltar que quando a depressão precede ou coincide com a instalação da dor crônica, a melhora com antidepressivos é mais expressiva do que quando a depressão instala-se após o início da dor. 5,8 QUAIS SÃO OS ANTIDEPRESSIVOS Os antidepressivos podem ser classificados pela sua estrutura química e pelas suas propriedades farmacológicas: inibidores não-seletivos da recaptura de monoaminas, inibidores de monoaminooxidase (IMAOs), inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina (ISRNas), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos, inibidores de recaptação de serotonina e antagonista alfa 2, inibidores seletivos de recaptação de dopamina, estimuladores da recaptação da serotonina. 5 Inibidores não-seletivos da recaptura de monoaminas Incluem os antidepressivos tricíclicos, que são os mais utilizados no tratamento das dores crônicas. Sua característica básica é ter estrutura molecular com três anéis, daí o seu nome. Eles se dividem em dois grandes grupos: aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, doxepina) e as aminas secundárias (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina). Inibidores de monoaminooxidase (IMAOs) A monoaminooxidase é uma enzima encontrada nos neurônios que atua sobre várias moléculas neurotransmissoras (noradrenalina, dopamina, serotonina). Existem dois tipos de MAO, a saber, tipo A (atuando na serotonina, noradrenalina, dopamina e tiramina) e tipo B (atuando na benzilamida, fenilitilamida, dopamina e tiramina). Existem IMAOs não seletivos e irreversíveis contra as isoenzimas A e B (fenelzina e tranilcipromina), IMAOs seletivos e reversíveis contra isoenzima A (moclobemina) e IMAOs seletivos e reversíveis contra isoenzima B (selegiline, com uso na Doença de Parkinson). Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) Essas drogas bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina, mantendo esse neurotransmissor por mais tempo na fenda sináptica. Incluem a fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopran, escitalopran. Inibidores seletivos de recaptação da noradrenalina (IRNas) Inclui a reboxetina Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs) Essas drogas inibem seletivamente a recaptação da serotonina e noradrenalina. Esse grupo inclui a venlafaxina e o milnaciprano. Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos O único antidepressivo desse grupo é a mirtazapina e ela aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e serotoninérgica, porem sem interferir na recaptação das aminas. É antagonista alfa 2, provoca desinibição de neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos, aumenta a neurotransmissão mediada pela noradrenalina e serotonina nos receptores 5HT 1A, e bloqueia receptores 5HT 2 e 5HT 3. Inibidores de recaptação de serotonina e antagonista alfa 2 Incluem a nefazodona e a trazodona. Inibidores seletivos de recaptação de dopamina O único antidepressivo dessa classe é a bupropiona. Estimuladores da recaptação da serotonina Inclui a tianeptina. Na tabela 1 temos os principais dados referentes aos diferentes antidepressivos e na tabela II os efeitos colaterais dos principais tipos. COMO AGEM OS ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO DA DOR O efeito dos antidepressivos no tratamento da dor aparentemente independe de seus efeitos nos transtornos do humor. Isso porque o efeito analgésico já começa a ocorrer durante a primeira semana. Por sua vez, o efeito antidepressivo ocorre em torno da terceira semana. 5,9 Atualmente se admite que a atuação dos antidepressivos advenha de sua ação nos vários sistemas de neurotransmissores. Isso adveio da hipótese das aminas biogênicas para a depressão. No início da década de 50 foi observado que o uso do anti-hipertensivo reserpina (que depleta o sistema nervoso central de catecolaminas) causava enorme depressão. Por sua vez, a droga antituberculosa iproniazida (com ação na enzima MAO) e as anfetaminas poderiam determinar elevação do humor. A reserpina depleta os estoques de noradrenalina, dopamina e serotonina do 118 Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez. 2005

4 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS? Nome Farmacológico Aminas Terciárias Amitriptilina Imipramina Clomipramina Tabela 1 Principais Antidepressivos Nome Comercial Tryptanol Amytril Tofranil Tofranil pamoato Imipra Anafranil Anafranil SR Dose na Dor Dose Máxima mg 300 mg mg 300 mg mg 250 mg Aminas Secundárias Nortriptilina Pamelor mg 150 mg Heterocíclicos Maprotilin Ludiomil mg 300 mg Tetracícli cos Mianserina Tolvon mg 200 mg Iinibidores de MAO Tranilcipromina Parnate Stelapar mg 45 mg (+ trifluoperazina) Moclobemida Aurorix 100 mg 600 mg ISRS Amineptina Survector 200 mg Fluoxetina Prozac Daforin Eufor 5-20 mg 80 mg Verotina Citalopran Cipramil Denyl 20 mg 60 mg Alcytan Fluvoxamina Luvox 50 mg 300 mg Sertralina Zoloft Tolrest 25 mg 200 mg Serenata Paroxetina Aropax Pondera 20 mg 60 mg Cebrilin IRNa Reboxetina Prolift 4-10 mg 10 mg ISRSNs Venlafaxina Efexor Venlift 37,5 mg 375 mg Milnaciprano Ixel 25 mg 100 mg Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos Mirtazapina Remeron 15 mg 45 mg Inibidores de recaptação d e serotonina e antagonista alfa 2 Nefazodona Serzone 200 mg 600 mg Trazodona Donaren 50 mg 400 mg Inibidores seletivos de recaptação de dopamina Bupropiona Wellbutrin Zyban 150 mg 300 mg Zetron Estimulantes da recaptação de serotonina Tianeptina Stablon 50 mg 200 mg sistema nervoso central. Por sua vez, as catecolaminas aumentam os níveis teciduais de noradrenalina e dopamina. Assim, reforçou-se a hipótese catecolaminérgica. Por sua vez, a hipótese indolaminérgica também foi reforçada, pois a reserpina depleta a serotonina e a iproniazida eleva os níveis de serotonina. 10 Uma discussão é como a deficiência noradrenérgica e serotoninérgica determinaria a síndrome depressiva. Admite-se que as projeções corticais do locus coeruleus (noradrenalina) e dos núcleos da rafe (serotonina) teriam ação moduladora sobre o córtex, difusamente, mantendo o estado de humor normal. Esses mesmos mecanismos sobre vias noradrenérgicas e serotoninérgicas determinariam modulação sobre os mecanismos de dor. Os fenômenos dolorosos crônicos determinam uma série de modificações nos sistemas de condução sensitiva, que denominamos fenômenos de sensibilização periférica e central. O controle dos fenômenos de sensibilização central e periférica é, aliado à atuação sobre o sistema modulador central de dor proveniente da substância cinzenta periaquedutal, o mecanismo que explica a eficácia dos antidepressivos. 11 I) Sensibilização Periférica. É devida principalmente à diminuição do limiar dos receptores nociceptivos, a descargas ectópicas e ao acúmulo anormal de canais de sódio. Daí o uso de moduladores de canais de sódio no sentido de diminuir a sensibilização periférica. Os antidepressivos tricíclicos têm ação nesses mecanismos, além de ter ação nos mecanismos centrais de controle de dor provenientes da substância cinzenta periaquedutal. II) Sensibilização Central. É devida ao contínuo bombardeio dos neurônios do núcleo trigeminal pelos estímulos provenientes dos neurônios periféricos. Isso determina através da ação desses neurotransmissores (glutamato, aspartato, substância P, neurocinina), agindo em receptores NMDA e NK1, entrada de cálcio no interior das células do corno posterior da medula espinal. O cálcio, como segundo men- Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez

5 GETÚLIO DARÉ RABELLO Efeito Adverso Tabela 2 Efeitos colaterais das 4 classes de antidepressivos Antidepressivos Tricíclicos Atípicos (não IRSS) IRSS sageiro, determina ativação da NO-sintase, aumenta a expressão dos gens precoces imediatos (c-fos e c-jun) e determina fosforilação de receptores ao nível do corno posterior (receptores NMDA), com diminuição do limiar de ativação dos neurônios sensitivos secundários e aparecimento de descargas ectópicas. Esses fenômenos determinam o fenômeno da alodinia, por exemplo, bastante comum nas crises de enxaqueca (alodinia é a percepção como dor e sensação desagradável de estímulo não nociceptivo, como o dolorimento pelo mero roçar de mãos na cabeça durante crise de enxaqueca). Em contraste com os modulares de canais de sódio na sensibilização periférica, agentes bloqueadores de receptores NMDA, bloqueadores de receptores NK1 e moduladores canais de cálcio, são importantes na sensibilização central. As drogas que agem na sensibilização central são: a) antagonistas de receptores NMDA: dextrometorfan, ketamina e metadona; b) antagonistas de canais de cálcio N e P: gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina e levetiracetan; c) antagonistas de receptores NK1: ainda não temos antagonistas desses receptores na prática clínica. III) Vias Inibitórias Descendentes. Existem dois grandes sistemas descendentes de vias que se projetam do encéfalo para os núcleos trigeminais e medula espinal e modulam os sistemas de neurotransmissão dolorosa: a) sistema proveniente da substância cinzenta periaquedutal e que tem como principal neurotransmissor a serotonina; b) sistema proveniente do locus coeruleus, na região pontina, e que tem como principal neurotransmissor a noradrenalina. Esses sistemas se projetam sobre neurônios inibitórios gabaérgicos que controlam a neurotransmissão dolorosa nos núcleos trigeminais e corno posterior da medula espinal. A maior parte dos antidepressivos age diminuindo o re-uptake dessas neurotransmissores e mantendo sua atividade sobre os neurônios gabaérgicos e mantendo a inibição descendente. Existem três tipos de antidepressivos que atuam sobre esse sistema: a)- antidepressivos tricíclicos: em que temos os grupos das aminas terciárias (como a imipramina, clomipramina, amitriptilina, doxepina, que diminuem a recaptação da noradrenalina e menos da serotonina aminas terciárias) e aminas secundárias (desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina, que são mais seletivas no bloqueio da recaptação da noradrenalina); b)- inibidores seletivos de recaptação de serotonina: como a fluoxetina, paroxetina, citalopran, sertralina, escitalopran, que não tem atuação na modulação dos canais de sódio. c)- inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina e menos de serotonina: como a venlafaxina, mas diferentemente dos tricíclicos não tem ação sobre os canais de sódio. I-MAO Hipotensão ortostática / - - a Efeitos cardíacos muscarínicos Efeito semelhante a quinidina Efeito tiramina / - - b Efeitos antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, obstipação, distúrbios de movimento, fadiga, mioclonia, déficit de memória, delírio) Efeito "switch" e / Sedação c + / - - c Diminuição do limiar convulsígeno Náusea e vômitos Tremor Ganho de peso Hepatotoxicidade d / - - a significantemente menor para os IMAO-R; b não se aplica para os IMAO-R; c insônia com ISRS e IMAO-R; d exclusivamente com IMAO hidrazina; e capacidade da droga de induzir mudanças bruscas de humor, da depressão para a mania. -- = observação ausente; +/- = observação rara; + = observação infreqüente; ++ = observação freqüente; +++ = observação muito freqüente; IRSS - Inibidores de recaptação seletivos de serotonina MORBIDADE ASSOCIADA ENTRE DEPRESSÃO E ENXAQUECA A utilização de drogas antidepressivas no tratamento da enxaqueca independe, como já frisamos, do quadro psicopatológico do paciente. Existem, porém, vários estudos na literatura mostrando morbidade associada entre enxaqueca e distúrbios mentais. Na tabela 3 mostramos os resultados de um estudo feito na área de Detroit, citado por Breslau e col. 12 Como vemos, existe uma morbidade associada importante com distúrbios depressivos. Nesta situação, a utilização de drogas com melhor ação nos distúrbios psicopatológicos, principalmente se tiverem também uma ação na enxaqueca, deve ser preconizada. Stewart e col 13 observaram morbidade associada com distúrbios do pânico. Neste caso, valproato, por exemplo, que tem ação nas duas entidades, pode ser utilizado. No Ambulatório de Cefaléias da Clínica Neurológica da Faculdade de Medicina da USP, durante o período de 120 Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez. 2005

6 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS? Tabela 3 The Detroit Area Study Idade=21 a 30 anos; Amostra inicial=1.200 pacientes; Pacientes entrevistados=1.007; Prevalência de enxaqueca = 128/1.007 (12,8%) - Mulheres=16,3%; Homens=7%; Prevalência (%) durante a vida de distúrbios afetivos em pessoas com e sem enxaqueca Tabela 4 Morbidade psiquiátrica em pacientes portadores de enxaqueca transformada (n= 602*) Idade 41,6 + 13,1 (14-80) Gênero Masculino Feminino Diagnósticos psiquiátricos N % Transtorno ansioso Transtorno do humor Depressão Distimia) Enxaqueca (n=128) Controle (n=879) /2000 a 5/2005 foram atendidas pacientes. Desses, 812 (47,1%) apresentaram cefaléia crônica diária. A forma mais comum de cefaléia crônica diária foi a assim chamada enxaqueca transformada (602/812, 74%). Foi observada morbidade psiquiátrica associada significativa, a qual encontra-se apresentada na tabela 4. Assim, evidentemente, a opção de medicação que possa agir no fenômeno doloroso e na psicopatologia associada é paradigma racional. OS ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO DA ENXAQUECA Odds ratio (95% CI) Depressão maior* 26,6% 9% 3.7 ( ) Distimia 9,4% 2,3% 4.4 ( ) Episódio maníaco 4,7% 0,9% 5.4 (1.8-15,7) Doença bipolar 3,9% 0,8% 5.1 ( ) *73,4% dos pacientes com depressão maior e enxaqueca preencheram critérios para um ou mais distúrbios ansiosos (pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio ansioso generalizado, fobia). Nos pacientes sem enxaqueca esta proporção foi de 63,1%. 13,3 86,7 34,3 16,2 31,2 6,8 Transtorno somatoforme 48 11,3 Retardo mental Outros * Pacientes avaliados: n=369; Diagnósticos psiquiátricos: n=425 Embora tenhamos uma grande variedade de drogas antidepressivas, apenas algumas delas foram adequadamente estudadas no tratamento da enxaqueca. Amitriptilina. Trata-se da única droga bem estudada. Aparentemente seu efeito não se relaciona com sua ação antidepressiva, já que é eficaz em doses bem inferiores àquelas usadas nos distúrbios do humor. 14,15 Além disso, sua ação inicia-se em torno do 4º ao 5º dia, diferentemente da ação antidepressiva, que se inicia apenas após a 3ª semana. A amitriptilina tem uma potência como inibidora da recaptação da 5-HT um pouco superior à sua capacidade de inibir a recaptação da noradrenalina. Seus mecanismos de ação são variados: ação antagonista em receptores 5-HT2; ação inibidora sobre o aumento da atividade neuronal da alça que une o córtex órbito- frontal e o tálamo, potencial mecanismo de desencadeamento das crises de enxaqueca. Welch 16 sugeriu que as crises de enxaqueca se devem à alteração vascular secundária a processo que se origina no córtex frontal. Esta teoria, biocomportamental, explica porque fatores como estresse, menstruações, idade, podem desencadear as crises. O córtex órbito-frontal ativado desinibe o tálamo, que facilita nova ativação do córtex frontal. Isto vai levando à progressiva ativação da área, até que, a partir desta, existe ativação de centros no tronco encefálico (locus ceruleus), determinando a liberação de noradrenalina no manto cortical, pelas projeções difusas desse sistema. Esta liberação induz uma onda de despolarização no manto cortical, especialmente no córtex occipital (depressão alastrante de Leão). Esta despolarização pode ser produto do aumento de K+ extracelular, causada pela redução da recaptação de K+ pela glia mediada por receptores β-adrenérgicos. Os efeitos colaterais mais importantes da amitriptilina são: sonolência, boca seca, ganho de peso, reações cutâneas, hipotensão ortostática, náusea, obstipação. Excepcionalmente pode causar insônia. Contra-indicações são: glaucoma de ângulo fechado, retenção urinária, gravidez, amamentação, uso concomitante de IMAO. Devemos iniciar com doses baixas (10 a 12,5 mg/ noite), com aumento gradual da dose. Doses acima de 100 mg/dia normalmente não são úteis no tratamento da enxaqueca. Não existe vantagem no uso associado com outras drogas profiláticas. Apenas no caso de enxaqueca associada à cefaléia tipo tensão, a associação amitriptilina e propranolol parece ser eficiente. A melhor indicação para a amitriptilina é em pacientes portadores de enxaqueca e cefaléia tipo-tensão (eventualmente com o uso associado de propranolol), em pacientes com psicopatologia e em pacientes portadores de enxaqueca transformada com abuso de analgésicos. 17 Neste último caso, estes autores utilizaram associadamente, por duas semanas, dexametasona. Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez

7 GETÚLIO DARÉ RABELLO OUTROS ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS (NÃO IRSS) Não existem estudos adequados destas drogas em enxaqueca. Podem eventualmente ser utilizados, quando os efeitos colaterais da amitriptilina são importantes. A imipramina e a nortriptilina são as mais utilizadas. Inibidores de monoaminooxidase (IMAO) Existem vários grupos dessas drogas: 1) Inibidores irreversíveis da MAO-A: neste grupo se incluem a fenelzina e a tranilcipromina. Existem alguns estudos mostrando eficácia desta medicação. Devido aos efeitos colaterais só devem ser utilizadas em casos extremamente resistentes. 2) Inibidores irreversíveis da MAO-B: neste grupo existe a selegiline, utilizada no tratamento da Doença de Parkinson. Provavelmente devido à sua ação predominantemente em vias dopaminérgicas, ativando-as, não tem ação na enxaqueca. 3) Inibidores reversíveis da MAO: neste grupo existe a moclobemida. Não existem estudos controlados sobre sua eficácia na enxaqueca. Inibidores de recaptação seletivos de serotonina (IRSS) Desse grupo farmacológico, a fluoxetina é a que tem alguns estudos controlados. Os resultados são controversos, com alguns estudos mostrando eficácia e outros não, em doses em torno de 20 a 40 mg/dia. Recente revisão 18 demonstrou que o uso dessas drogas acima de dois meses de tratamento, não demonstra eficácia superior a placebo em pacientes com enxaqueca. Nos pacientes portadores de cefaléia tipo tensão, os IRSS são menos eficazes que os antidepressivos tricíclicos. Por outro lado, os antidepressivos tricíclicos têm maior incidência de efeitos colaterais, em relação aos IRSS. Esses dados não podem ser extrapolados para tratamentos de longo prazo. É importante frisar que: "Os IRSS podem ser úteis para cefaléia em alguns pacientes. Porém, podem desencadear cefaléia em alguns pacientes e agravar o quadro em outros. Em pacientes com cefaléia de difícil controle e uso desses inibidores de recaptação seletiva de serotonina, devemos ter isto em mente". Fraqueza, hiperreflexia, falta de coordenação, tremores, hemibalismo, ansiedade, taquicardia, sudorese, febre têm ocorrido em alguns pacientes utilizando sumatriptan e IRSS. Esta síndrome é denominada síndrome serotoninérgica. Em um paciente foi observado aumento da freqüência das crises de enxaqueca e diminuição da eficácia do sumatriptan, quando do uso associado com fluoxetina. Por outro lado, existem vários ensaios em que houve utilização simultânea, sem nenhuma alteração clínica. Além disso, têm sido realizados trabalhos associando tricíclicos (amitriptilina) com IRSS (citalopram), sem efeitos colaterais tipo serotoninérgicos e com eficácia terapêutica. 19 Desta forma, a utilização associada pode ser feita, pela raridade das complicações, porém sempre com observação atenta do paciente. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina Dentre os novos antidepressivos, a venlafaxina tem sido bastante estudada. Em recente estudo, 20 diferença significativa foi observada entre venlafaxina 150 mg e grupo placebo no número de crises de cefaléia. A análise da satisfação dos pacientes mostrou-se favorável à venlafaxina. Cerca de 80% dos pacientes no grupo 75 mg e 88,2% no grupo de 150 mg mostraram benefício bom ou muito bom. Antidepressivos noradrenérgicos e serotoninérgicos específicos A mirtazapina mostrou-se eficiente na prevenção da enxaqueca em baixas doses. Porém em altas doses existiu piora do quadro. 21 Carbonato de Lítio A utilização do carbonato de Lítio no tratamento da enxaqueca tem sido preconizada nas assim chamadas enxaquecas cíclicas. 22 Nesses casos, crises de enxaqueca quase diárias ocorrem por uma média de seis semanas e então desaparecem por várias semanas. Os ciclos se repetem em torno de cinco vezes ao ano. Em estudo de Medina e Diamont, 22/27 pacientes responderam ao carbonato de Lítio. EXPERIÊNCIA PESSOAL COM O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NO TRATAMENTO PROFILÁTICO DA ENXAQUECA Ao revisarmos a literatura, existe evidentemente uma falta de grandes estudos utilizando as várias drogas antidepressivas descritas previamente. A cada trabalho realizado nota-se que os novos antidepressivos podem ter ação como profiláticos da enxaqueca. O grande problema é que a enorme morbidade associada entre os transtornos psicopatológicos e a enxaqueca torna qualquer avaliação bastante prejudicada. Ao tratarmos paciente com enxaqueca, notadamente os casos em que a profilaxia se faz necessária, notamos que a psico- 122 Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez. 2005

8 O USO DE ANTIDEPRESSIVOS NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA (MIGRÂNEA). POR QUE SÓ ALGUNS? patologia é elemento fundamental na transformação de uma enxaqueca episódica para uma enxaqueca freqüente ou crônica. Dessa forma, as drogas que interferem na psicopatologia terão eficácia na enxaqueca. Em nosso ambulatório, pacientes com formas refratárias de enxaqueca são avaliados por psiquiatra com experiência em dor. A opção da melhor droga para o tratamento da psicopatologia nos orienta no antidepressivo que eventualmente usaremos para a enxaqueca. Essa forma pragmática de opção pelo melhor antidepressivo tem mostrado significativa vantagem em relação à escolha de antidepressivos meramente citados como de eficácia no tratamento da enxaqueca. Dessa forma, termino minha exposição com uma nova pergunta: "O uso de antidepressivos na profilaxia da enxaqueca. Por que não todos?" REFERÊNCIAS 1. Gervil M, Ulrich V, Kaprio J, Olesen J, Russel MB. Genetic and environmental factors in migraine. Neurology 1999;53: Silberstein SD, Freitag FG. Preventive treratment of migraine. Neurology 2003;60(Suppl. 2):S38-S Scarani G., Beghi E., Tognoni G. Pharmacological treatment of primary headache: analysis of current practice from a drug utilization study. Headache 1987;27: Comite AD Hoc da Sociedade Brasileira de Cefaléia - Recomendações para o tratamento profilático da migrânea. Arq Neuropsiquiatr 2002;60(1): Jales Junior LH, Teixeira MJ. Antidepressivos no tratamento da dor. In: Teixeira MJ (ed.). Dor: Contexto Interdisciplinar. Editora Maio: Curitiba; 2003, p Moreno RA. Antidepressivos. revisão. Rev Bras Med 2000; 3: Paoli F, Darcourt G, Corsa P. Note préliminaire sur l'action de l'imipramine dans états douloreux. Rev Neurol 1960;102: Bradley JJ. Severe localized pain associated with the depressive syndrome. Br J Psychiatry 1963;109: Monks R, Merskey H. Psychotropic drugs. In: Wall PD, Melzack R (eds.). Textbook of pain. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989, p Carvey PM. Antidepressant drugs. In: Carvey PM (ed.). Drug action in the central nervous system. Oxford University Press. p Beydoun A, Backonja M. Mechanistic Stratification of Antineuralgic Agents. J Pain Sympt Manage 2003;25:5 (Suppl 1):S1-S Breslau N, Merikangas K, Bowden CL. Comorbidity of migraine and major affective disorders. Neurology 1994;44(suppl 7):S Stewart W, Breslau N, Keck Jr PE. Comorbidity of migraine and panic disorder. Neurology 1994;44(suppl 7):S23-S Couch JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine effectiveness and relationship of antimigraine and antidepressant effects. Neurology 1976; 26: Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline in migraine prophylaxis. Changes in pattern of attacks during a controlled clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiat 1973;36: Welch KMA. Migraine: a biobehavioral disorder. Arch Neurol 1987; 44: Bonucelli U, Nuti A, Lucetti C, Pavese N, Dell'Agnello G, Muratorio A. Amitriptyline and dexamethasone combined treatment in drug-induced headache. Cephalalgia 1996; 16: Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for preventing migraine and tensiontype headaches (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 3: no page. 19. Rampello L, Alvano A, Chiechio S, Malaguarnera M, Raffaele R, Vecchio I, Nicoletti F. Evaluation of the prophylactic efficacy of amitriptyline and citalopram, alone or in combination, in patients with comorbidity of depression, migraine, and tension-type headache. Neuropsychobiology 2004;50: Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache 2005;45: Levy E, Margolese HC. Migraine headache prophylaxis and treatment with low-dose mirtazapine. Int Clin Psychopharmacol 2003;18: Raskin NH. Migraine: Clinical aspects. In: Raskin NH (ed.) Headache (2nd ed.). Churchill-Livingstone, 1988; p Recebido em 31/10/2005 Aprovado em 29/11/2005 Endereço para correspondência Dr. Getúlio Daré Rabello R. Dr. Amâncio de Carvalho, 479/21 Vila Mariana São Paulo/SP grabell@globo.com Migrâneas cefaléias, v.8, n.4, p , out./nov./dez