A cura da infecção crônica pelo HIV

Transcrição

1 A cura da infecção crônica pelo HIV Ricardo Sobhie Diaz Professor Associado e Livre Docente Chefe do Laboratório de Retrovirologia Disciplina de Infectologia Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo e Laboratório Centro de Genomas, São Paulo, Brasil

2 Os desafios do HIV/AIDS Prevenir Tratar (precocemente) Mitigar a inflamação residual Curar Cura Funcional Cura esterilizante Barreiras e avanços

3 Cura esterilizante Cura funcional

4 Cura esterilizante Cura funcional Modelo das DIP

5 Cura esterilizante Cura funcional Modelo das DIP Modelo do Câncer

6 Cura esterilizante Cura funcional Modelo das DIP Modelo do Cancer Caso do transplante MO

7 Cura esterilizante Cura funcional Modelo das DIP Modelo do Cancer Caso do transplante MO Controladores de elite

8 CD4+ T cells/mm3 HIV-1 RNA (copies/ml plasma) Clinical benefits of early ART: Visconti (ANRS) 14 post-treatment controllers from the ANRS/Visconti study ART started within 10 weeks after primary infection, for a median time of 3 years Virological control following ART cessation for an average time > 9 years ART A. Saez-Cirion et al. PLoS Path 2013 Year Replication competent HIV Post treatment controllers naturally control a reservoir of small magnitude N. Chomont, IAS 2015

9 Viral load Sustained remission off ART is rare but achievable G. Hütter et al. NEJM 2009; D. Persaud et al. NEJM 2013; K. Luzuriaga et al. NEJM 2015; T. Henrich et al. JID 2013; T. Henrich et al. Ann Intern Med 2014; W. Stöhr et al. Plos One 2013; L. Hocqueloux et al. AIDS 2010; A. Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Adapted from J. Cohen, Science < 2months Boston A 3 months ART Boston B 8 months ART started early in infection Mississippi child 28 months Limit of detection Visconti and SPARTAC Timothy Brown years

10 Por que o tratamento atual não erradica o vírus? A potência do tratamento é limitada O virus se aloja em santuários O virus/célula entram em latência.

11 Por que o tratamento atual não erradica o vírus? A potência do tratamento é limitada O virus se aloja em santuários O virus/célula entram em latência.

12 HIV-1 RNA (copies/ml) Low-level Viremia <75 copies/ml is Common During Apparent Viral Suppression on HAART N= % patients had detectable viremia Median 3.1 copies/ml Time (days) Time (days) Maldarelli F, et al. PLoS Pathog. 2007; 3:e46; Palmer S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105: MATERIAL USO EXCLUSIVO DA CLASSE MÉDICA

13 Por que o tratamento atual não erradica o vírus? A potência do tratamento é limitada O virus se aloja em santuários O virus/célula entram em latência.

14 Quais são os santuários do HIV? TW Chun et al. J Infect Dis 2008; S. Yukl et al. J Infect Dis 2010; M. Churchill et al. Annals Neur 2010; C. Fletcher et al. PNAS 2014; M. Perreau et al. J Exp Med 2013

15 Patients Detectable (%) HIV RNA Is Also Readily Detectable in Rectal Tissue During Suppressive HAART 100 Plasma VL <40 copies/ml Viral Load HIV Co-culture HIV DNA Blood HIV DNA Rectal HIV RNA Rectal N=40. Anton PA, et al. AIDS. 2003;17: MATERIAL USO EXCLUSIVO DA CLASSE MÉDICA

16 Por que o tratamento atual não erradica o vírus? A potência do tratamento é limitada O virus se aloja em santuários O virus/célula entram em latência.

17 Inibidores das deacetilases histônicas

18 Circulating virus ART does not eradicate HIV ART Time HIV persists during ART N. Chomont, IAS 2015

19 HIV Reservoir, decay? Longitudinal measurements of the reservoir size indicate that this reservoir is extremely stable (half-life = months in subjects who have initiated HAART during chronic infection). Linear scale Log scale Time (months) Time (months) Time to eliminate: 10 5 cells: 54.8 years 10 6 cells: 65.7 years 10 7 cells: 76.7 years

20 Redução da replicação residual do HIV Existe alguma saída?

21 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV

22 Level of residual viremia before, during, and after intensification of antiretroviraltherapy Dinoso et al, Proc Natl Acad Sci USA, 2008

23 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente

24 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente Tratamento precoce

25 Persaud D et al 21 st CROI, March 2014

26 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?)

27 Infecção aguda HAART 9 pac com CsA por 8 semanas 29 pac controle

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29 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente Eliminação das células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?)

30 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Eliminação das células com infecção latente Estímulo da replicação viral (purging)

31 Inibidores das deacetilases histônicas

32 Disrupting latency in vitro Single latency reversing agent Combinations of anti-latency drugs induce robust levels of HIV production in latently infected cells G. Laird et al. J Clin Invest 2015; S. Reuse et al. Plos One 2009 N. Chomont, IAS 2015

33 Disrupting latency in vivo vorinostat single dose vorinostat multiple doses panobinostat multiple doses romidepsin multiple doses Anti-latency drugs induce HIV transcription in latently infected cells N. Chomont, IAS 2015 N. Archin et al. Nature 2012; J. Elliott et al. Plos Path 2014; T. Rasmussen et al. Lancet HIV 2014; O. Søgaard et al. in revision

34 Inibidores das deacetilases histônicas

35 Purging HIV-1 from Latent Reservoirs Using Human Methyltransferase Inhibitors (chaetocin and BIX-01294) S Samer 1, L Giron 1, MS Arif 1, T Oshiro 2, MC Sucupira 1, A Duarte 2 and RS Diaz 1

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37 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Restrição da quantidade de células com infecção latente Eliminação das células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular

38 auranofin FDA para Artrite reumatóide Diminui a relação entre Cels T de memória de longa vida (TCM) e célula T de memória transicional (TTM) Acelera o turn over linfocitário levando as céls T de memória evoluirem para cels T de vida curta e morrerem

39 6 macacos c SIVmac TDF/FTC+RAL+ auranofin ou placebo Auranofin diminui os reservatórios do HIV (vdna) e muda o fenótipo celular Intensificação com DRV Retorno retardo e leve da viremia somente no auranofin Interrupção do tratamento Dimuição do vdna no grupo auranofin e não no placebo

40 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Incremento da imunidade Restrição da quantidade de células com infecção latente Eliminação das células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular

41 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Vacina terapêutica Incremento da imunidade Restrição da quantidade de células com infecção latente Eliminação das células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular

42 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Vacina terapêutica Incremento da imunidade Restrição da quantidade de células com infecção latente Eliminação das células com infecção latente Diminuição do número de células sensíveis ao HIV Tratamento precoce (com imunossupresão?) Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular

43 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Vacina terapêutica Incremento da imunidade Restrição da quantidade de células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Eliminação das células com infecção latente Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular Diminuição do número de células sensíveis ao HIV Transplante de medula

44 Existe alguma saída? Intensificação do tratamento Redução da replicação residual do HIV Vacina terapêutica Incremento da imunidade Restrição da quantidade de células com infecção latente Tratamento precoce (com imunossupresão?) Eliminação das células com infecção latente Estímulo da replicação viral (purging) Retirada da latência celular Diminuição do número de células sensíveis ao HIV Transplante de medula Knochout CCR5

45 Rationale/Background: Multiple strategies are needed to overcome residual replication, virus latency, and presence of HIV in sanctuaries. Maraviroc and/or Dolutegravir Treatment intensification Dendritic cell vaccine Decreasing HIV-1 replication Targeting reservoirs in sanctuaries Eliminating latency Nicotinamide Stimulating HIV replication using HDAC inhibitor (purging) Turning long-lived central memory (TCM) into transitional memory (TTM) CD4+ T-cells Gold Salt auranofin

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