Estudo de Antibióticos com base em casos clínicos EXERCÍCIO INTERESSANTE (prova)

Transcrição

1 Introdução aos aspectos éticos e Prescrição Racional de Medicamentos Princípios gerais do uso de Antibióticos Betalactâmicos: Penicilinas e Inibidores da β-lactamase Betalactâmicos: Cefalosporinas/ Carbapenemas Sulfas e Trimetoprima. Nitrofurantoína. Fosfomicina. Quinolonas Tetraciclinas. Macrolídeos.Cloranfenicol Glicopeptídeos. Aminoglicosídeos. Anaerobicidas (lincomicina, clindamicina; metronidazol). Antiparasitários: antiprotozoários e anti-helmínticos Estudo de Antibióticos com base em casos clínicos EXERCÍCIO INTERESSANTE (prova)

2 Universidade Federal Fluminense Farmacologia dos Antibióticos Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança Aminoglicosídeos Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes. Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas. Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para larb@vm.uff.br

3 Universidade Federal Fluminense Instituto Biomédico Departamento de Fisiologia e Farmacologia Prof. Luiz Bragança Aminoglicosídeos Histórico, Estrutura Química, Mecanismo de Ação, Resistência Microbiana, Farmacocinética e Usos Clínicos interações medicamentosas

4 Introdução Estreptomicina, Neomicina, Gentamicina, Tobramicina, Amicacina etc. Gram-negativos aeróbios, principal alvo Cuidados especiais: possuem alto risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade;

5 MECANISMO DE AÇÃO clindamicina

6 Histórico Selman Abraham Waksman 1943 Streptomyces griseus (Waksman) 1949 Streptomyces fradiae (Waksman & Lechevalier) 1957 Streptomyces kanamyceticus (Umezawa) 1963 Micromonospora sp. (Weinstein) 1967 Streptomyces tenebrarius (Higgins & Kastner) 1972 Semi-sintéticos Streptomyces griseus

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8 Aminoglicosídeos Estreptomicina Neomicina, Canamicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Sisomicina, Metilmicina.

9 Aminoglicosídeos - Estrutura Química Tratam-se de dois ou mais Aminoaçúcares unidos por uma ligação glicosídica ao núcleo de hexose (aminociclitol); Policátions Solúveis em Água Estáveis em ph 6 8 A ESTRUTURA influencia a FARMACOCINÉTICA e dinâmica!

10 Mecanismo de Ação Inibem a Síntese Protéica MAS são BACTERICIDAS (depende da concentração) Evento inicial: difusão passiva através de porinas da Membrana Externa A seguir, transporte ativo através da membrana, Fase I, dependente de oxigênio.

11 Fonte: Goodmam & Gilman 10ª Edição

12 Aminoglicosídeos - Mecanismo de ação: Difundem-se através de porinas na membrana externa das bactérias gram-negativas, impulsionados pelo potencial elétrico de membrana, penetrando no espaço periplasmático. O transporte dos AGLi para o espaço periplasmático é o que limita a velocidade e, portanto, a eficácia antimicrobiana. Pode ser inibido por uma redução no ph ou por condições anaeróbias, como um abscesso! Ligam-se a polissomas e interferem na síntese das proteínas ao induzir leituras incorretas e interrupção prematura de RNAm produção de proteínas aberrantes que aumentam a permeabilidade ao fármaco.

13 Aminoglicosídeos - Mecanismo de ação: Inibição irreversível da síntese protéica bacteriana, através da ligação com proteínas específicas da subunidade 30S dos ribossomos: Leitura incorreta do RNAm, que causa a incorporação de aminoácidos incorretos, gerando proteínas não funcionantes ou tóxicas. Quebra de polissomos em monossomos não funcionantes Bloqueio da continuação da tradução ou término prematuro EFEITO BACTERICIDA

14 Mecanismo de Ação

15 Mecanismo de Ação Sinergismo com inibidores da síntese da parede celular, possuindo utilidade principalmente contra Enterococcus Enterococcus São inibidos em ph ácido, anaerobiose, por cátions divalentes e hiperosmolaridade.

16 Resistência Microbiana Duas formas Natural e Adquirida Resistência Natural Ex: Anaeróbios Estritos ou Facultativos em anaerobiose Resistência Adquirida Ex: Mutação Cromossômica ou Plasmídios

17 Resistência Microbiana Por Plasmídios: ocorre a inativação do fármaco por enzimas microbianas, através de fosforilação, acetilação e adenilação. É a forma mais importante de resistência adquirida. Por Mutação Cromossômica: Impossibilidade da penetração do fármaco; Alteração no sítio de ligação ribossomal; Obs: Amicacina é o aminoglicosídeo mais resistente à ação enzimática!

18 Resistência Microbiana

19 Absorção: aminoglicosídeos - Farmacocinética Cátions altamente polares... Pobre absorção oral/retal; Absorção tópica... risco de toxicidade em uso prolongado! Absorção Intramuscular é a principal via de administração. Rapidamente absorvidos, atingem concentração plasmática em min. uso endovenoso: para pacientes graves, como grandes queimados, chocados, infecções hospitalares. Fazer DILUIÇÃO! Pode haver perda em misturas em soluções.

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21 Distribuição: aminoglicosídeos - Farmacocinética baixa ligação às proteínas séricas, como a albumina; O volume de distribuição é baixo São policátions = atravessam muito mal membranas celulares = baixa concentração intracelular, no SNC e no olho; as maiores concentrações teciduais são no córtex renal, na perilinfa e endolinfa do ouvido interno; A difusão pelo espaço intersticial e vascular é boa; Atravessam a barreira placentária (P. ex: risco de perda auditiva para o feto).

22 aminoglicosídeos - Farmacocinética Biotransformação e Excreção: são eliminados inalterados, não sofrendo, portanto, metabolização; Meia-vida relativamente curta, com cerca de 2-3h; Eliminação: FILTRAÇÃO GLOMERULAR, com ajuste de dose em Insuficiência Renal! Parcialmente dialisáveis por hemodiálise, não são depurados por diálise peritonial.

23 Farmacocinética Considerações importantes sobre a posologia: Os aminoglicosídeos, apesar da baixa meia-vida, apresentam parâmetros que falam a favor da administração de toda a dose diária em dose única : 1.O pico de concentração que atingem; 2. O efeito pós-antibiótico; 3.Menor toxicidade apresentada, principalmente a nefrotoxicidade; 4. Maior sucesso clínico; 5.Menor custo e comodidade de administração.

24 Estreptomicina Amicacina Gentamicina Neomicina Netilmicina Tobramicina Espectinomicina

25 Estreptomicina: Estreptomicina Ampolas de 1g Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste bubônica Amicacina Novamin, Amicilon, Klebicil, Bactomicin //Sulfato de amicacina Tobramicina Tobradex Tobragan, Tobracin // Tobramicina Tobramicina + Dexametasona Uso oftamológico pomadas e colirios: Tobrex

26 Gentamicina Garamicina, Gentamicil, Vitamicim // Sulfato de Gentamicina Associado com Betametasona: Diprogenta, Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina Uso ginecológico Gino Cauterex Uso oftálmico - Gentagran Uso dermatológico: Garamicina Neomicina Em associações com outros fármacos: Nebacetin (+ BACITRACINA), Trok N, Betnovat N, Bismu-jet - uso dermatológico Uso proctológico: Xilodase Uso oftamológico: Flumex-N Uso ototológico: Otosynalar Uso tópico boca e gengiva: Gingilone

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29 aminoglicosídeos - Usos Clínicos Alguns exemplos: Endocardite Bacteriana; Tuberculose (estreptomicina); Infecções complicadas do Trato Urinário; Sepse; Otite Externa; Infecções Hospitalares Graves por Gram- Negativos

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32 Estreptomicina: Estreptomicina Ampolas de 1g Utilizado no tratamento da Tuberculose, tularemia, peste bubônica Amicacina Novamin, Amicilon, Klebicil, Bactomicin //Sulfato de amicacina

33 Gentamicina Garamicina, Gentamicil, Vitamicim // Sulfato de Gentamicina Associado com Betametasona: Diprogenta, Dipropionato de betametasona+ Sulfato de gentamicina Uso ginecológico Gino Cauterex Uso oftálmico - Gentagran Uso dermatológico: Garamicina Neomicina Em associações com outros fármacos: Nebacetin (+ BACITRACINA), Trok N, Betnovat N, Bismu-jet - uso dermatológico Uso proctológico: Xilodase Uso oftamológico: Flumex-N Uso ototológico: Otosynalar Uso tópico boca e gengiva: Gingilone Tobramicina Tobradex Tobragan, Tobracin // Tobramicina Tobramicina + Dexametasona Uso oftamológico: Tobrex

34 Ototoxicidade! coclear ou vestibular, ou ambas. É em grande parte IRREVERSÍVEL Efeitos Colaterais dose e tempo dependentes, embora seja praticamente igual em doses múltiplas diárias e dose única. Sinais e sintomas: zumbidos, pressão no ouvido, tonteiras, vertigem, nistagmo, perda da audição inicialmente para altas frequências; Fatores de risco: idosos, distúrbio auditivo prévio, uso de outras drogas ototóxicas, insuficiência renal, desidratação e desnutrição. MAIOR RISCO COM CANA, AMICA, neomicina

35 Efeitos Colaterais Nefrotoxicidade! desde distúrbio renal leve reversível a Injúria Renal Aguda. É semelhante no grupo mas é menor RISCO em dose única diária. Sinais e sintomas: poliúria, glicosúria, proteinúria, excreção de sódio aumentada, diminuição da osmolaridade urinária, aumento de uréia e creatinina séricas (5 10%). Fatores de risco: uso com drogas nefrotóxicas, uso prévio de aminoglicosídeos ou de polimixina, idade avançada, desidratação. Prevenção: Corrigir hipovolemia e melhorar a perfusão renal, prescrever racionalmente!

36 GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, Aminoglicosídeos - Efeitos Colaterais Bloqueio Neuromuscular! Podem potencialmente causar BNM agudo e paralisia respiratória Mecanismo: competição do fármaco com o cálcio em sítios pré-sinápticos, ocasionando diminuição da liberação de acetilcolina É REVERSÍVEL COM SAIS DE CÁLCIO Fatores de risco: infusão endovenosa acelerada, lavagem intraperitonial com aminoglicosídeo, pacientes curarizados, miastenia gravis.

37 Efeitos Colaterais Outros : Neurite Periférica; Disfunção do Nervo Óptico febre Hipersensibilidade, rara

38 Interações Medicamentosas Aminoglicosídeos + Betalactâmicos - sinergismo. P. ex: Gentamicina ou Amicacina + penicilina antipseudomonas (P. aeruginosa). Aminoglicosídeo + Cefalosporina ou Vancomicina. Nefrotoxicidade: vancomicina, polimixinas, anfotericina B, clindamicina, diuréticos de alça. Ototoxicidade: Diuréticos de alça. Antagonismo: Cloranfenicol, clindamicina, macrolídeos e lincomicina Proximidade do sítio de ação!

39 Referências bibliográficas: GOLAN, David (ed.). Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Guanabara Koogan, 02/2014 BRUNTON, L.L., CHABNER, B.A., KNOLLMANN, B.C. Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition, Ed. McGrawHill, TAVARES, W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 2ª Edição Revista e Ampliada, Ed. Atheneu, Danni, FUCHS, F., WANNMACHER, Lenita. Farmacologia Clínica e Terapêutica, 5ª ed. Guanabara Koogan, 2017.