AMINOGLICOSIDEOS: atualização de literatura. AMINOGLYCOSIDES: Literature update

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1 AMINOGLICOSIDEOS: atualização de literatura AMINOGLYCOSIDES: Literature update José Rodrigosantiago 1, Bruno Luis Rezende 1,Tais Dos Santos 1*, Márcia Regina Terra 2 RESUMO Os antibióticos aminoglicosídeos são muito utilizados no meio clinico, por conta da sua eficácia contra bacilos gram-negativos, e de sua associação positiva com outros antibióticos para tratar infecções por bacilos gram-positivos. Os principais efeitos colaterais dessa classe são a ototoxicidade e sua nefrotoxicidade que pode ser reversível com tratamento, ao contrario da ototoxicidade que é irreversível. Quanto maior a quantidade desse fármaco no organismo, maior sua eficácia, por isso maioria das vezes são administrados por via intravenosa, e sua administração via oral não é indicada, por não ser bem absorvida pelo trato gastrintestinal. Esse estudo irá falar sobre os efeitos colaterais dos aminoglicosídeos e quais os principais antibióticos utilizados atualmente e sua posologia. PALAVRAS-CHAVE: aminoglicosideos; neomicina; amicacina; tobramicina, antibiótico; ABSTRACT Aminoglycoside antibiotics are widely used in the clinical setting because of their efficacy against gram-negative bacilli and their positive association with other antibiotics to treat gram-positive bacilli infections. The main side effects of this class are ototoxicity and its nephrotoxicity that can be reversible with treatment, as opposed to irreversible ototoxicity. The greater the amount of this drug in the body, the greater its efficacy, so most of the time it is administered intravenously, and its oral administration is not indicated, because it is not well absorbed by the gastrointestinal tract. This study will talk about the side effects of aminoglycosides and what are the main antibiotics currently used and their dosage. KEYWORDS: Aminoglycosides; neomycin; amikacin; tobramycin; antibiotic. Acedemico de Farmácia INESUL-Londrina; 2.Docente do Instituto de Ensino Superior de Londrina INESUL.

2 1. INTRODUÇÃO Entre os grandes avanços realizados pelo homem no último século para o desenvolvimento da medicina, tem destaque especial a descoberta de antimicrobianos. Um exemplo disto está a descoberta da classe de antibióticos denominados aminoglicosídeos, descoberto em 1939, pelo Departamento de Microbiologia da Unidade de Agricultura Experimental da Universidade Rutgers, nos Estados Unidos (TAVARES, 2001). Sua propriedade química possui um anel hexose, sendo na estreptomicina a estreptidina, e nos demais aminoglicosídeos o 2-desoxiestreptamina, neles ligam-se vários açucares aminados através de ligações glicosídicas, com isso apresentam caracterizas físicas hidrossolúveis e tende a ser mais ativo em ph alcalino (OLIVEIRA etal., 2006). Os aminoglicosídeos são comumente indicados no tratamento de bactérias entéricas Gram-negativas, principalmente nos casos de bacteremias e septicemias. Por não possuir uma cobertura contra microrganismos gram-positivos, normalmente são associados a um antibiótico da classe betalactâmicos, como por exemplo, a vancomicina e as penicilinas (BRASIL, 2007). Em vista do exposto o presente estudo tem como objetivo realizar uma atualização de literatura a cerca destes antimicrobianos e suas principais características. 2. MATERIAL E MÉTODOS Estudo do tipo revisão bibliográfica em que foi realizado um levantamento bibliográfico, preferencialmente dos últimos 10 anos, em livros, periódicos, bancos de dados como Scielo, PubMed, CAPES e Lilacs. Os descritores usados foram: amicacina, aminoglicosídeos, antibióticos, estreptomicina, gentamicina,neomicina,tobramicina. 3. DESENVOLVIMENTO 3.1 Mecanismos de Ação dos Aminoglicosídeos Agem como bactericidas inibidores da síntese proteica, interferindo na função

3 ribossômica do microrganismo. Dando-se início por difusão passiva por via dos canais porínicos, através da membrana externa, o transporte do medicamento da membrana celular para o interior do citoplasma (onde se localiza seu sítio de ação) depende da presença do oxigênio (RANG et al., 2007) ESTREPTOMICINA A estreptomicina é utilizada até hoje como droga alternativa para o tratamento de tuberculose, administrada por via intramuscular ou intravenosa com dosagem de 0,5 a 1g/dia. Pode ser indicada também em casos de peste, tularemia e brucelose (infecções causadas pelo contato com animais silvestres - ataca pele, olhos e pulmões)(tortora, et al., 2010). Seu uso prolongado, pode causar hipersensibilidade ao paciente, que apresenta quadro de febre, exantemas cutâneos e manifestações alérgicas. Porém, a estreptomicina apresenta como efeito adverso mais grave o distúrbio da função vestibular (vertigem e perda do equilíbrio), que na maioria dos casos é irreversível. Na gravidez, seu uso é contraindicado, pois há o risco de causar surdez ao recém-nascido (CHAMBERS, 2010) GENTAMICINA Isolado a partir da bactéria Micromonosporapurpurea, a gentamicina é um antibiótico aminoglicosídeo que apresenta eficácia tanto em microrganismos Grampositivos quanto em Gram-negativos (REESE et al., 2002). A gentamicina é usualmente utilizada, por via intramuscular ou intravenosa, no tratamento de infecções graves (sepse e pneumonia) causadas por bacilos gramnegativos, com ação contra P. aeruginosa ou S. marcescens, que na maioria dos casos apresentam resistência aos outros antibióticos. Normalmente, são associadas à outras classes de antimicrobianos para aumentar seu desempenho no tratamento (BRASIL, 2007). No tratamento de queimaduras, feridas e lesões de pele, a gentamicina é indicada na forma tópica (creme, pomada ou solução) na concentração que varia de 0,1 a 0,3% (CHAMBERS, 2010).

4 3.1.3 TOBRAMICINA A tobramicina apresenta um perfil semelhante ao da gentamicina, porém seu espectro antibacteriano é mais efetivo contra Pseudomonas e Enterococcusfaecalis. Administrado por via intramuscular ou intravenoso em doses diárias de 5 a 6mg/kg, necessita de monitorização dos níveis renais por apresentar risco de nefrotoxicidade, assim como os outros antimicrobianos da sua classe farmacológica (REESE et al., 2002). Além das vias intravenosas e intramusculares, a tobramicina pode ser encontrada na forma de solução para inalação utilizada em tratamentos de infecções do trato respiratório inferior com doses de 300mg administrada duas vezes ao dia (CHAMBERS, 2010) AMICACINA É um derivado semi-sintético da canamicina, utilizado quando há resistência no tratamento com gentamicina e tobramicina em quadros de tuberculose, administrado normalmente por via intravenosa, podendo ser por via intramuscular em casos de hipotensão ou trombocitopenia (REESE et al., 2002) NEOMICINA A neomicina apresenta um grande espectro antibacteriano que abrange bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e algumas micobactérias, mas geralmente as pseudomonas e os estreptococos são resistentes à essa droga (CHAMBERS, 2010). Por não possuir uma boa absorção gastrointestinal, seu uso é limitado à tópico (concentração de 1 a 5mg/mL) e oral (1g a cada 6 horas). Apresenta significativas chances de causar nefrotoxicidade e ototoxicidade, havendo necessidade de acompanhamento médico para que se evite esses efeitos (CHAMBERS, 2010). 3.2 Fórmula Química

5 Em sua formula estrutural básica os aminoglicosídeas, de forma geral, são substancias alcalinas, hidrossolúveis e tender a formar cristalinos. Possui como base a desoxistreptamina, apresentando variações nos aminoaçucares, como o 3-aminoglicose, 6-aminoglicose, D-glicosamina, L-N-metilglicosamina, garosamina, nesosamina C, purpurosaminas A, B e C (KOROLKOVAS et al., 1988). 3.3Farmacocinética Os aminoglicosideos tem ação bactericida totalmente dependente da concentração quanto maior a quantidade do fármaco no organismo, maior sua eficácia -, por essa razão são normalmente administrados por via intravenosa e atingem seu pico máximo de concentração sérica em um período de 30 a 90 minutos. O antibiótico tem seu tempo de meia-vida de 2 a 3 horas, tendo os rins como responsáveis pela sua depuração e excreção (RANG et al., 2007). Sua administração via oral não é indicada por não ser bem absorvido pelo trato gastrintestinal (exceto quando há presença de lesões na mucosa) (CHAMBERS, 2010). 3.4 Mecanismos de resistência bacteriano Segundo Reese et al., (2002), os aminoglicosideos apresentam três principais mecanismos de resistência: A bactéria realiza a produção de um a enzima transferase, ou outras enzimas que são capazes de inativar o antibiótico, através da adenilização, acetilação ou fosforização; O microrganismo interfere na entrada do aminoglicosídeo na célula, impedindo sua ligação com a proteína ou oxigênio responsáveis pelo transporte intracelular. Deleção ou mutação da proteína receptora localizada na subunidade 30S ribossômica. 4. POSOLOGIA Segundo orientações da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), as

6 posologias usuais dos aminoglicosídeos são as seguintes apresentadas no Quadro 1. Quadro 1 - Posologia dos aminoglicosideos ANTIBIÓTICO Estreptomicina VIA DE ADM IM CRIANÇA DOSE 20-40mg/kg/dia de 2 a 4 vezes ADULTO INTERVALO (HORAS) 7,5mg/kg 12* Gentamicina IM/IV 7,5mg/kg/dia 1-1,7mg/kg 8* Tobramicina IM/IV 7,55mg/kg/dia 1-1,7mg/kg 8* Amicacina IM/IV 30mg/kg/dia 5mg/kg 8* Fonte: BRASIL, * pode ser utilizada em dose única diária. 5. EFEITOS ADVERSOS Todos os medicamentos da classe dos aminoglicosídeos possuem efeitos tóxicos graves como a ototoxicidade e a nefrotoxicidade, ambos relacionados à dose utilizada no tratamento (RANG et al., 2007). A ototoxicidade é uma lesão progressiva que leva à destruição das células sensitivas da cóclea e do órgão vestibular na orelha. Essa lesão é irreversível, apresentando sintomas como: vertigem, ataxia, perda de equilíbrio, distúrbios auditivos e até mesmo surdez. Todos os aminoglicosídeos possuem a ototoxicidade como efeito adverso, porém os medicamentos que apresentam maior risco são: a estreptomicina, gentamicina, neomicina e amicacina. Quando existe a necessidade de um tratamento por um período mais longo, a netilmicina é a droga de escolha, por possuir menos risco de lesão otológica (AQUINO et al., 2008). Outro efeito adverso muito comum causado por essa classe de antimicrobianos é a nefrototoxicidade. Mas ao contrário da ototoxicidade, essa lesão dos túbulos renais, poder ser reversível apenas com a retirada do medicamento do tratamento. Pacientes com doenças renais já existentes e o uso de medicamentos nefrotóxicos aumentam o risco desse tipo de lesão, por essa razão, a monitorização dos níveis renais do paciente se faz extremamente necessário em casos de tratamentos prolongados (OLIVEIRA et al., 2006).

7 6. CONCLUSÃO Apesar de sua nefrotoxicidade e ototoxicidade os aminoglicosídeos continuam tendo grande importância no ramo farmacêutico, sendo uma ótima opção no tratamento de infecções gram-negativas. Sua administração correta e controlada diminui bastante o risco desses efeitos colaterais, sendo feita maioria das vezes por via intravenosa. 7. REFERÊNCIAS AQUINO, T. J. M.; OLIVEIRA, J. A. A.; ROSSATO, M. Ototoxicidade e otoproteção em orelha interna de cobaias utilizando gentamicina e amicacina: aspectos ultra-estruturais e funcionais. RevBrasOtorrinolatingol. São Paulo, v.74, n.6, p , dez BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Antimicrobianos Bases teóricas e uso clínico. Disponível em: < odulo1/aminoglicosideos.htm>. Acesso em: 02 de junho de CHAMBERS, H. F. Aminoglicosídeos e espectiomicina. In: KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10 ed. São Paulo: McGraw Hill, p KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Antibióticos. In:. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p OLIVEIRA, J. F. P.; CIPULLO, J. P.; BURDMANN, E. A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos. RevBrasCirCardiovasc. São José do Rio Preto, v.21, n.4, p , dez RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Fármacos antibacterianos. In:. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, p

8 REESE, R. E.; BETTS, R. F.; GUMSTOP, B. Aminoglicosídeos. In:. Manual de antibióticos. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p TAVARES, W. Aminociclitóris aminoglicosídeos. In:. Manual de antibióticos e quimioterápicos antiinfecciosos. São Paulo: Atheneu, p TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Fármacos antimicrobianos. In:. Microbiologia. 10ed. Porto Alegre: Artmed, p