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1 FOLHETO INFORMATIVO J-C2005 SYSTEN 25, 50, 75, 100 Sistema transdérmico Estradiol TTS Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1.O que é SYSTEN e para que é utilizado 2.Antes de utilizar SYSTEN 3.Como utilizar SYSTEN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de SYSTEN 6. Outras informações SYSTEN 25, 50, 75, 100 Sistema transdérmico Estradiol TTS SYSTEN 25 contém 1,6 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de libertação de 25 µg de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos transdérmicos. SYSTEN 50 contém 3,2 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de libertação de 50 µg de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos transdérmicos. SYSTEN 75 contém 4,8 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de libertação de 75 µg de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos transdérmicos. SYSTEN 100 contém 6,4 mg de estradiol hemihidrato a que corresponde uma taxa de libertação de 100 µg de estradiol em 24 horas. Embalagem de 6 sistemas terapêuticos transdérmicos. Titular de Autorização de Introdução no Mercado: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A - Queluz de Baixo Barcarena Tel: Fabricante Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Bélgica

2 1. O que é SYSTEN e para que é utilizado Grupo Farmacoterpêutico: Tratamento de substituição. SYSTEN é um sistema terapêutico transdérmico, de forma quadrada, transparente, autoadesivo, ou adesivo, com aproximadamente 0,1 mm de espessura para aplicação na superfície cutânea. SYSTEN é um sistema terapêutico transdérmico constituído por um laminado rectilíneo de duas camadas. A primeira camada é flexível, translúcida e quase incolor. A segunda camada é um filme adesivo de monocamada (matriz) composto de adesivo acrílico e goma guar e contém o hemihidrato de estradiol. O sistema é protegido por uma membrana destacável de folha de poliéster, que está fixada na matriz adesiva e é removida antes da aplicação do adesivo na pele. A folha de poliéster usada é revestida com silicone nos dois lados. A membrana destacável tem uma abertura em forma de S para facilitar a sua remoção antes de usar. Cada adesivo está dentro de uma saqueta protectora hermeticamente selada. SYSTEN está disponível em quatro tamanhos correspondentes a quatro dosagens. SYSTEN 25 tem uma superfície de 8 cm 2 e contém 1,6 mg de estradiol hemihidrato correspondendo à libertação de 25 µg de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com: CE 25. SYSTEN 50 tem uma superfície de 16 cm 2 e contém 3,2 mg de estradiol hemihidrato correspondendo à libertação de 50 µg de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com: CE 50. SYSTEN 75 tem uma superfície de 24 cm 2 e contém 4,8 mg de estradiol hemihidrato correspondendo à libertação de 75 µg de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com: CE 75. SYSTEN 100 tem uma superfície de 32 cm 2 e contém 6,4 mg de estradiol hemihidrato correspondendo à libertação de 100 µg de estradiol por 24 horas. Cada adesivo transdérmico está marcado no centro da margem inferior da parte exterior da membrana de protecção com: CE 100. SYSTEN é utilizado para tratamento dos sintomas associados à deficiência de estrogénios devidos à menopausa ex.: perturbações vasomotoras (afrontamentos) e atrofia urogenital em mulheres pós-menopaúsicas, histerectomizadas. Em mulheres com o útero são, o progestagénio deve ser utilizado como terapia de apoio para a prevenção de hiperplasia e cancro do endométrio. Pode também ser utilizado na prevenção de osteroperose em mulheres pós-menopáusicas. A prescrição de terapêuticas não-estrogénicas deve ser inicialmente considerada. A prescrição em monoterapia de Systen pode ser considerada em mulheres com risco elevado de osteoporose. 2. Antes de tomar SYSTEN Não tome SYSTEN em caso de: Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer outro componente do medicamento; Tumores malignos da mama; Neoplasias do tracto genital ou outras estrogénio-dependentes; Hemorragia genital de causa não diagnosticada; Gravidez e aleitamento; Doença hepática ou doença renal; Doenças tromboembólicas activas ou tromboflebites.

3 Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, a terapêutica com SYSTEN só deve ser iniciada para sintomas que afectem negativamente a qualidade de vida. Em qualquer caso, uma análise cuidada dos riscos/benefícios deve ser realizada, pelos menos uma vez por ano. A terapêutica com SYSTEN só deve ser mantida enquanto os benefícios superarem os riscos. Exame médico / follow-up Antes de iniciar ou reinstituir a estrogenoterapia deve ser recolhida uma história clínica e familiar completas. Exames Físicos (incluindo exames pélvicos e mamários) devem ser realizados, tendo em conta as contra-indicações e as precauções de uso. Durante o tratamento, são recomendados check-ups periódicos, numa frequência e natureza de acordo com a doente. As doentes devem ser aconselhadas relativamente às alterações da mama a relatar ao seu médico ou enfermeiro (ver cancro de mama). Exames, incluindo mamografia, devem ser realizados de acordo com a prática clínica e modificados de acordo com as necessidades clínicas da doente. Tome especial cuidado com SYSTEN se sofre de: - enxaqueca ou dores de cabeça fortes - hipertensão - alteração da função cardíaca - lúpus eritematoso sistémico - epilepsia - diabetes mellitus - história de icterícia colestática - disfunção hepática ou renal - endometriose - leiomioma - mastopatia ou história familiar de cancro de mama. Hiperplasia do endométrio O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma aumenta quando os estrogénios são administrados individualmente a mulheres com um útero intacto, durante longos períodos. Para reduzir, mas não para eliminar o risco, é portanto essencial associar à terapêutica de estrogénios, progestagénios durante pelo menos dias por ciclo, em mulheres nãohisterectomizadas. Este regime de estrogénios associados a estrogénio+progestagénio provoca hemorragia cíclica na maioria das mulheres. A hemorragia de privação e spotting podem ocorrer ocasionalmente. Se surgir hemorragia de privação ou spotting após algum tempo de tratamento, ou se persistirem após a conclusão do mesmo, deve-se investigar a razão, podendo ser necessária a realização de biópsia do endométrio para exclusão de malignidade. A estimulação por estrogénios pode provocar transformações pré-malignas ou malignas no tecido residual da endometriose. Portanto, a associação de progestagénio a um tratamento de substituição com estrogénios deve ser considerada em mulheres submetidas a histerectomia por endometriose, especialmente na presença de endometriose residual. Cancro de mama Ensaios aleatorizados, controlados, e estudos epidemiológicos, têm evidenciado um aumento do risco de cancro de mama em mulheres tratadas com estrogénios ou associações de estrogénio-progestagénio para a estrogenoterapia de substituição, durante vários anos. O risco adicional aumenta com a duração da administração da estrogenoterapia de substituição e parece voltar ao nível basal no final de um período de cinco anos após interrupção do tratamento. Mulheres tratadas com associações de estrogénio-progestagénio apresentaram um risco semelhante ou maior comparativamente a mulheres tratadas apenas estrogénios. De acordo com estudos epidemiológicos, os casos de metastização de cancro de mama diagnosticados em mulheres sob estrogenoterapia de substituição, passada ou recente, foram

4 menos frequentes do que nas mulheres que não efectuavam qualquer terapêutica. As mulheres em que ocorreu desenvolvimento de cancro de mama após estrogenoterapia de substituição, tenderam a apresentar tumores com características menos graves comparativamente a mulheres com cancro de mama sob estrogenoterapia de substituição. O risco aumentado foi encontrado principalmente em mulheres magras ou de constituição normal. Embora as mulheres obesas tenham um risco acrescido de desenvolvimento de cancro de mama, a estrogenoterapia de substituição não agravou esse risco. Tromboembolismo venoso A estrogenoterapia de substituição está associada a um risco mais elevado de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ex.: tromboembolismo vascular profundo ou embolismo pulmonar. Um ensaio controlado, aleatorizado e estudos epidemiológicos relataram um risco duas a três vezes maior para utilizadoras comparativamente a não-utilizadoras. Para não-utilizadoras está avaliado que o número de casos de tromboembolismo venoso que ocorrerão durante um período de 5 anos é de cerca de 3 em 1000 mulheres dos anos e 8 em 1000 mulheres dos anos. Foi estimado que em mulheres saudáveis que utilizaram a estrogenoterapia de substituição durante 5 anos, o número de casos adicionais de tromboembolismo venoso será de 2 e 6 (melhor estimativa=4) por 1000 mulheres dos anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa=9) por 1000 mulheres de anos. A ocorrência de tal efeito é mais provável no primeiro ano de estrogenoterapia de substituição do que nos anos seguintes. Os factores de risco para a ocorrência de TEV, geralmente reconhecidos, incluem história pessoal ou familiar, obesidade (Índice de Massa Corporal > 30 kg/m 2 ) e Lúpus Eritematoso Disseminado (LED). Não existe consenso quanto ao papel de veias varicosas no TEV. Doentes com história de TEV ou estados trombembólicos têm um maior risco de TEV. A estrogenoterapia de substituição pode aumentar esse risco. História familiar ou pessoal grave de tromboembolismo recorrente ou de abortos espontâneos deve ser investigada de maneira a excluir uma predisposição trombofílica. Até ser feita uma avaliação completa dos factores trombofílicos ou ser iniciado tratamento anticoagulante, a estrogenoterapia de substituição nestas doentes deve ser considerada contra-indicada. As mulheres que já estejam a fazer tratamento anticoagulante requerem uma avaliação cuidada de benefício-risco da estrogenoterapia de substituição. O risco de TEV pode ser aumentado temporariamente com imobilização prolongada, trauma major ou cirurgia major. Assim como em todas as doentes que foram operadas, deve ser assegurada uma atenção especial a medidas profilácticas para evitar TEV após cirurgia. Quando a imobilização prolongada é necessária após cirurgia electiva, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica aos membros inferiores, deve interromper-se a estrogenoterapia de substituição quatro ou seis semanas antes, se possível. O tratamento não deve recomeçar até que a mulher esteja completamente mobilizada. Se o TEV desenvolver após o início da terapia, SYSTEN deve ser descontinuado. As doentes devem ser avisadas para contactar o médico imediatamente na presença de sintomas tromboembólicos potenciais (ex.: edema doloroso do membro inferior, dor súbita no peito, dispneia). Doença das artérias coronárias (DAC) Não há evidência de benefício cardiovascular, através de ensaios controlados, aleatorizados, com a associação contínua de estrogénios e acetato de medroxiprogesterona (AMP). Ensaios clínicos realizados num número elevado de doentes, mostraram um possível aumento no risco da morbilidade cardiovascular no primeiro ano de utilização e ausência de benefício nos anos seguintes. Para outros tratamentos de estrogenoterapia de substituição não existem ainda ensaios controlados, aleatorizados, que estudem o benefício na morbilidade ou mortalidade cardiovasculares em mulheres sem evidência de doença isquémica. Contudo foi observada uma tendência no aumento de risco cardíaco em mulheres menopausicas com isquémia comprovada por angiografia e tratadas com estrogénios.

5 Cancro do ovário Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogenoterapia de substituição, só com estrogénios, por um período longo (pelo menos 5 a 10 anos) em mulheres histerectomizadas foi associado a um aumento do risco de cancro do ovário. Não é certo que a utilização a longo prazo de estrogenoterapia de substituição associada determine um risco diferente do observado nas terapias exclusivamente com estrogénios. Hemorragia cerebral Um ensaio clínico aleatorizado, de grande dimensão, (WHI), mostrou, como resultado secundário, um aumento do risco de derrame cerebral em mulheres saudáveis durante o tratamento com estrogénios e AMP. Para mulheres que não utilizam a estrogenoterapia de substituição, estima-se que o número de casos de hemorragia cerebral que ocorrerá durante um período 5 anos é de cerca de 3 em 1000 mulheres de idades e 11 em 1000 mulheres de idades Estima-se que em mulheres que utilizam estrogénios associados com AMP durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 a 3 (melhor estimativa=1) em 1000 utilizadoras de idades e entre 1 e 9 (melhor estimativa=4) em 1000 utilizadoras de idades Não é conhecido se o aumento do risco também se verifica com outros fármacos usados na estrogenoterapia de substituição. Demência Não há resultados conclusivos relativos à melhoria da função cognitiva. Alguns resultados do estudo WHI, mostram um aumento de risco de demência provável, em mulheres que iniciaram a terapia de associação com estrogénios equinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona, após os 65 anos. Desconhece-se se estes resultados podem ser aplicados a mulheres pós-menopáusicas mais jovens ou a outros fármacos utilizados na terapia hormonal de substituição. Gravidez O uso de SYSTEN está contra indicado durante a gravidez. Aleitamento O uso de SYSTEN está contra indicado durante aleitamento. Condução de veículos e utilização de máquinas Não existem dados conhecidos acerca dos efeitos de SYSTEN na capacidade de condução e uso de máquinas. Informações importantes sofre alguns componentes de SYSTEN SYSTEN 25, SYSTEN 50, SYSTEN 75 e SYSTEN 100 têm como excipientes Adesivo de polímetro acrílico (Duro-Tak ), Cola Guar. Membrana de protecção e membrana destacável (Hostaphan). Utilizar SYSTEN com outros medicamentos Os medicamentos causadores de indução enzimática a nível hepático, especialmente indutores do citocromo P450, podem alterar o metabolismo dos estrogénios. Constituem exemplo de tais medicamentos: barbitúricos, hidantoína, carbamazepina, meprobamato, fenilbutazona, rifampicina, rifabutina e certos inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (ex.: nevirapina e efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes inibidores das enzimas do citocromo P450, pelo contrário, mostraram propriedades indutoras quando utilizados em associação com hormonas esteróides. O metabolismo do fármaco pode ser afectado por preparações como o hipericão, que induzem certas enzimas do citocromo P450 no fígado (ex: CYP 3A4) assim

6 como p-glicoproteína. A indução das isoenzimas P450 pode reduzir as concentrações de plasma do componente estrogénico do SYSTEN, possivelmente originando numa diminuição dos efeitos terapêuticos. 3.Como utilizar SYSTEN Posologia Adultos SYSTEN, sistema terapêutico transdérmico, deve ser aplicado duas vezes por semana; cada sistema terapêutico transdérmico usado, deve ser removido após 3 a 4 dias, sendo aplicado um novo sistema. SYSTEN pode ser usado em ciclos de tratamento de 3 semanas seguidos de um período repouso de 7 dias. Durante a pausa pode surgir hemorragia vaginal. Pode estar indicado o tratamento contínuo com SYSTEN, na mulher histerectomizada ou perante manifestações intensas de síndroma de deficiência de estrogénios que sucedam durante o período de repouso terapêutico. O tratamento deve ser iniciado com um sistema terapêutico transdérmico de SYSTEN 50. Se necessário, a dose pode ser ajustada, em função dos sinais de super estrogenização ou de ausência de eficácia. Para a terapêutica de manutenção, deve-se sempre usar a dose mínima eficaz. Para o tratamento da osteoporose recomendam-se sistemas terapêuticos transdérmicos de 50, 75 ou 100 µg. A dose de 100 µg de estradiol/24 horas não deve aumentada. Ter em atenção que em mulheres com o útero são, não estão recomendados SYSTEN 75 e SYSTEN 100, pois a segurança da associação de progestagénio a nível do endométrio não foi estudada para doses transdérmicas de estradiol acima de 50 µg /dia. Existem dados insuficientes acerca do ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática ou renal. Para tratamento de sintomas pós-menopausa deve ser utilizada a dose efectiva mais baixa. A estrogenoterapia de substituição deve ser continuada somente enquanto o benefício do alívio dos sintomas graves ultrapassar o risco da estrogenoterapia de substituição. O tratamento com progestagénios está recomendado em qualquer mulher com um útero intacto: nos últimos 10 a 14 dias do ciclo, durante o tratamento ininterrupto com SYSTEN; ou nos últimos 10 a 12 dias do mês do ciclo de 21 dias durante o qual se administra SYSTEN. Se há um diagnóstico prévio de endometriose, a associação de progestagénio a SYSTEN também pode ser considerada no caso de mulheres histerectomizadas. A hemorragia vaginal pode surgir normalmente após o início do tratamento com progestagénios. Crianças SYSTEN não está indicado nas crianças. Idosas Existem dados insuficientes acerca do uso de SYSTEN idade) em idosas (mais de 65 anos de Modo de Administração SYSTEN deve ser colocado numa zona da pele, limpa, seca, sã e intacta, no tronco abaixo da cintura. Cremes, loções ou pós podem interferir com as propriedades do adesivo. O sistema transdérmico não deve ser colocado nem nos seios, nem em áreas próximas. A área de aplicação deve ser mudada com um intervalo de pelo menos uma semana entre as

7 aplicações. A zona da pele escolhida não deve estar lesada, nem inflamada. A zona da cintura não deve ser utilizada porque pode ocorrer fricção excessiva do sistema transdérmico. O sistema transdérmico deve ser aplicado imediatamente após a abertura da saqueta. Remova uma parte da folha protectora. Aplicar a parte exposta do adesivo no local desde a extremidade até à área central; evitar enrugar o sistema transdérmico. De seguida, a outra parte da folha de alumínio deve ser removida e o resto de adesivo deve ser colocado. Mais uma vez se deve evitar enrugar e deve utilizar a palma da mão para pressionar o sistema transdérmico e levar o sistema transdérmico à temperatura da pele à qual o efeito do adesivo é optimizado. Durante a aplicação a doente deve evitar contacto entre os dedos e a parte adesiva do sistema transdérmico. No caso de o sistema cair, deve ser aplicado imediatamente um novo sistema. Contudo, o dia da mudança do adesivo deve ser mantido. Não é necessário tirar o adesivo durante o banho ou duche. Contudo é recomendado que se retire o adesivo antes da sauna, e que se aplique um novo adesivo imediatamente depois. Para tirar o adesivo, levante uma extremidade do adesivo e puxe devagar. Depois de tirar o adesivo, os restos de adesivo, podem ser removidos lavando com sabão e água ou esfregando com os dedos. Se tomar mais SYSTEN do que deveria: Os sintomas de sobredosagem podem incluir dor no peito ou sensibilidade, náusea, hemorragia vaginal, cólicas abdominais e/ou edema. Estes sintomas podem ser reversíveis após a remoção do sistema terapêutico transdérmico. 4. Efeitos secundários possíveis Foram recolhidas informações sobre efeitos secundários em dois ensaios clínicos comparando SYSTEN 100 e SYSTEN 50 com placebo. Das 104 mulheres em cada grupo, metade (com o útero intacto) foram acompanhadas durante 3 meses, e a outra metade (histerectomizadas) durante 24 meses. Das mulheres tratadas com SYSTEN 100, 21% relataram pelo menos uma reacção adversa ao fármaco durante um período de follow-up de 3 meses. No grupo das mulheres histerectomizadas, com um acompanhamento de 24 meses, 26% relataram pelo menos uma reacção adversa ao fármaco. Das mulheres tratadas com SYSTEN 50, 18% das que foram acompanhadas durante três meses e 29% das que foram acompanhadas durante 24 meses relataram pelo menos uma reacção adversa ao fármaco. O efeito secundário mais frequente relatado por 17% das mulheres no grupo SYSTEN 100 foi dor no peito. Outros efeitos secundários relatados nos ensaios clínicos com uma frequência inferior a 10% estão mencionados abaixo. Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com Systen 100 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, palpitações, náusea, dor no peito, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios no local de aplicação e edema. Efeitos secundários frequentes (incidência>1/100;<1/10) relatados nestes ensaios clínicos com Systen 50 mg foram: cancro da mama (ver em baixo*), aumento de peso, erupção, dor generalizada ou local, candidíase genital, hemorragia uterina, eritema e irritação transitórios no local de aplicação e edema. Raramente (incidência <1/1000) foi relatado tromboembolismo nestes ensaios clínicos. Tromboembolismo venoso, ex.: trombose venosa pélvica ou trombose profunda da perna e embolismo pulmonar são mais frequentes nas mulheres sob estrogenoterapia de substituição comparativamente com as restantes(ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

8 *O risco do cancro da mama aumenta com o passar dos anos com estrogenoterapia de substituição. De acordo com os resultados de estudos epidemiológicos 51 estudos epidemiológicos efectuados entre 1970 e 1990 e relatados numa re-análise, e de acordo com estudos mais recentes a melhor estimativa do risco em mulheres não sujeitas a estrogenoterapia de substituição, é de cerca de 45 mulheres em cada 1000 que apresentam cancro de mama diagnosticado entre os 50 e 70 anos. Estima-se que, de entre aquelas que começaram ou que já utilizam a estrogenoterapia de substituição, o número total de casos adicionais com as mesmas idades será entre 1 e 3 (melhor estimativa=2) casos extra por 1000 mulheres que utilizaram THS por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa=6) casos extra por 1000 mulheres que utilizaram durante 10 anos, e entre 5 e 20 (melhor estimativa=12) casos extra por 1000 mulheres que utilizaram estrogenoterapia de substituição durante 15 anos (ver secção 4.4). O número de casos adicionais de cancro de mama é largamente semelhante para mulheres que começaram estrogenoterapia de substituição sem atender à idade de início (somente entre os 45 e os 65). A frequência dos efeitos secundários relacionados com estrogénios (ex.: dor do peito) é normal quando se aumenta a dose dos sistemas transdérmicos de estradiol. Os efeitos secundários, a sua frequência e gravidade, em mulheres com um útero intacto, tratadas com Systen 25 ou 50 em associação com progestagénios, variam com a natureza e a dose de progestagénio utilizado em associação com Systen. Outros efeitos secundários foram relatados em associação com o tratamento de substituição com estrogénio/progestagénio oral: Neoplasias benignas e malignas dependentes de estrogénios; cancro do endométrio; Enfarte do miocárdio e hemorragia cerebral; Galactorreia; Agravamento da epilepsia; Inflamação da vesícula, adenoma do fígado; Perturbações cutâneas e subcutâneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular; Demência provável. Se estes efeitos ocorrerem, Systen deve ser descontinuado imediatamente Durante a vigilância pós-comercialização até à data, não foram relatados mais efeitos secundários além dos que foram identificados neste documento. Deve comunicar ao seu médico ou farmacêutico os efeitos indesejáveis detectados e que não constem do folheto. Deve verificar o prazo de validade inscrito na embalagem ou no recipiente. 5. Conservação de SYSTEN Não guardar acima de 25º C. Conservar na embalagem de origem. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Também se aplica aos sistemas usados. 6. Outras informações Última Revisão deste Folheto : 24671/6

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