ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS CANDIDATED TO AN ORAL SURGERY: review literature

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1 Interdisciplinary Scientific Journal. ISSN: Nº 5, volume 4, article nº 9, October/December 2017 D.O.I: ANAIS VII SEMINÁRIO E III CONGRESSO DIREITO E MEDICINA - DIREITOS DE PERSONALIDADE ANTICOAGULANT THERAPY IN PATIENTS CANDIDATED TO AN ORAL SURGERY: review literature TERAPIA ANTICOAGULANTE EM PACIENTES CANDIDATOS A CIRURGIA ORAL: Revisão de literatura Camila Rech Siqueira 1 Fernando Augusto Rodrigues Machado 2 Sonia Maria da Fonseca Souza 3 Abstract:There is a great diversity of opinions about the performance of dental surgeries in patients who are anticoagulant and antiplatelet agents, who seek to reduce blood coagulation avoiding thromboembolic events. There are several treatment protocols, such as replacement of heparin, reduction or withdrawal of therapy, and to the maintenance of the same emphasizing the use of local hemostats. Considering that the patients who used oral anticoagulants became routine in the dental office, the objective of this study was to find in the literature the best way to care for candidates when submitted to oral surgery and who do anticoagulant therapy. Many authors have shown that it is safe to perform most dental surgical procedures without the risk of serious bleeding when the INR is within therapeutic levels since there are no well documented cases in the literature of serious bleeding problems in patients who have undergone oral surgery, but where Had discontinuation of therapy show serious embolic complications. The INR test is the calculation performed between the prothrombin time and the mean of the normal coagulation interval, it is safe to perform dental surgical procedures since they are limited when the INR is between 2 and 3.5. If the INR is above 5, no procedure should be performed. Anticoagulants and antiplatelet agents have differences related to their mechanism of action. Antiplatelet drugs, act in order to prevent the formation of thrombi, by inhibiting the action of platelets. On the other hand, oral anticoagulants act to interfere with the regeneration of vitamin K. Keywords: Oral surgery; antiplatelet; anticoagulant. 1 Discente do curso de Odontologia. 2 Discente do curso de Odontologia. 3 Doutoranda em Cognição e Linguagem (UENF).

2 Interdisciplinary Scientific Journal 153 de 207 Resumo: Existe uma grande diversidade de opiniões sobre a realização de cirurgias odontológicas em pacientes usuários de anticoagulante e antiagregantes plaquetários que busca reduzir a coagulabilidade do sangue evitando eventos tromboembólicos. São vários os protocolos de atendimento, entre a substituição da heparina, diminuição ou suspensão da terapia e até sua manutenção enfatizando a utilização de hemostáticos locais. Considerando que os pacientes usuários de anticoagulantes orais tornaram-se rotina constante no consultório odontológico, o objetivo deste trabalho foi buscar na literatura a melhor forma de atendimento a candidatos quando submetidos a cirurgia oral e que fazem terapia anticoagulantes. Muitos autores demonstram que é seguro realizar a maioria dos procedimentos cirúrgicos odontológicos sem risco de hemorragias graves, quando a Relação Normalizada Internacional (INR) estiver dentro dos níveis terapêuticos já que não há casos bem documentados na literatura de problemas hemorrágicos sérios em pacientes que foram submetidos a exodontia mas, onde houve a interrupção da terapia mostram sérias complicações embólicas. O teste do INR trata-se do cálculo realizado entre o tempo de protrombina e a média do intervalo normal da coagulação, é seguro realizar procedimentos cirúrgicos odontológicos desde que limitados quando o INR esteja variando entre 2 e 3,5. Se a INR estiver acima de 5, não se deve realizar nenhum procedimento. Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários possuem diferenças relacionadas ao seu mecanismo de ação. Fármacos antiagregantes plaquetários, atuam com a finalidade de evitar a formação de trombos, por meio da inibição da ação das plaquetas. Já os anticoagulantes orais, agem interferindo na regeneração da vitamina K. Palavras-chave: Cirurgia oral; antiagregante; anticoagulante. INTRODUÇÃO Há uma grande diversidade de opiniões tanto na área médica quanto na odontológica em como realizar um tratamento odontológico seguro em pacientes anticoagulados com derivados cumarínicos. Vários protocolos de atendimento são sugeridos, incluindo desde a substituição pela heparina, diminuição ou suspensão da terapia, até a manutenção da terapia anticoagulante sem alteração, com ênfase na utilização de hemostáticos locais. Nenhum destes está livre de risco, o que torna imprescindível uma avaliação completa da condição sistêmica do paciente, do acompanhamento de seu grau de anticoagulação por meio de exames laboratoriais e da classificação da amplitude do trauma cirúrgico envolvido no procedimento odontológico a ser realizado (Mouchrek et al., 2015, p. 48). A anestesia local deve ser dada por infiltração local, não por bloqueio do campo, para diminuir a probabilidade de danificar vasos sanguíneos maiores, o que pode levar a uma prolongada hemorragia após a injeção e à formação de hematoma. Deve ser

3 Interdisciplinary Scientific Journal 154 de 207 considerado o uso de substâncias tópicas que promovem a coagulação em feridas bucais e o paciente deve ser cuidadosamente instruído de modo a evitar o deslocamento de coágulos sanguíneos 4 uma vez que já foram formados (Hupp et al., 2005 p. 15). A terapia com anticoagulante oral busca reduzir a coagulabilidade do sangue evitando-se eventos tromboembólicos 1,4,6, no entanto, existem diferentes considerações para cirurgias orais mediante pacientes que utilizam anticoagulantes. Isto resultou no desenvolvimento de vários protocolos: (1) a interrupção temporária do tratamento; (2) uma diminuição na dosagem do medicamento vários dias antes de uma extração dentária para se obter uma dose subterapêutica ou Relação Normalizada Internacional (INR); (3) a possibilidade de substituição do medicamento com heparina; (4) a continuação da terapia anticoagulante oral com ênfase na hemostasia local; (5) nenhuma mudança no regime do tratamento sem hemostasia local; ou (6) uma abordagem individualizada para cada paciente (Santiago Junior et al., 2014 p. 46). Por conseguinte, vale mencionar que protocolos vêm sendo pesquisados para garantir um tratamento que previna a ocorrência de sangramentos e, ao mesmo tempo, não exponha o paciente a um risco de tromboembolismo. Interromper a terapia anticoagulante, expondo dessa maneira o paciente a um risco desnecessário de tromboembolismo, não é uma atitude cautelosa, pois muitos autores demonstram que é seguro realizar a maioria dos procedimentos cirúrgicos odontológicos sem risco de hemorragias graves, quando o INR estiver dentro dos níveis terapêuticos (Dantas et al., 2009). É importante mencionar que os pacientes usuários de anticoagulantes orais tornaram-se rotina constante no consultório odontológico, por isso, o objetivo deste trabalho foi buscar na literatura a melhor forma de atendimento a candidatos quando submetidos a cirurgia oral e que fazem terapia anticoagulantes. Finalmente, à alta prevalência de cardiopatias, é importante que o cirurgião-dentista tenha conhecimento técnico-científico sobre o assunto e saiba diferenciar as alterações cardiovasculares mais prevalentes. 2 Revisão de Literatura

4 Interdisciplinary Scientific Journal 155 de 207 A suspensão ou não da terapia anticoagulante em pacientes que precisam se submeter a procedimentos cirúrgicos tem sido motivo de muita discussão. Sendo importante ressaltar que não há casos bem documentados na literatura de problemas hemorrágicos sérios em pacientes que foram submetidos a exodontia. Não se pode dizer o mesmo de sérias complicações embólicas em pacientes que interromperam a anticoagulação para submeterem-se a procedimentos cirúrgicos. Atualmente tem sido sugerido a não interrupção da terapia anticoagulante como conduta para realização de exodontias, com o controle da hemorragia sendo feita por meio de medidas hemostáticas locais (Batista, 2010). A anticoalulação terapêutica é realizada em pacientes com implantes trombogênicos como próteses de válvulas cardíacas; com problemas cardiovasculares trombogênicos como fibrilação atrial ou após infarto do miocárdio; ou com a necessidade de fluxo sanguíneo extracorpóreo como por hemodiálise. Pacientes podem também tomar drogas com propriedades anticoagulantes como Aspirina, para efeito secundário (Hupp et al., 2005 p. 15 e 16). É importante mencionar que todos os pacientes devem ser perguntados sobre sangramentos prolongados em várias situações alertando o cirurgião-dentista sobre a possível necessidade de uma triagem laboratorial de coagulação pré-cirúrgica. O Tempo de Protombina é usado para fazer o teste dos fatores da via extrínseca II, V, VII e X, por outro lado o Tempo de Tromboplastina Parcial detecta fatores da via intrínseca. Assim para padronizar os valores de TP, o método de INR foi desenvolvido (Hupp et al., 2005). 2.1 Índice Normatizado Internacional (INR) O teste do INR trata-se do cálculo realizado entre o tempo de protrombina e a média do intervalo normal da coagulação. Após se obter esse valor, é feita uma correção multiplicando-se pelo Índice de Sensibilidade Internacional (ISI), que tem como base uma avaliação quantitativa da resposta da tromboplastina, em comparação com o valor de referência. INR = ISI PT paciente PT média-normal. Em um paciente saudável, o valor de referência do INR é igual a 1, e quanto menor a coagulação, maior o valor do INR. A Organização Mundial da Saúde preconiza que é seguro realizar procedimentos cirúrgicos odontológicos desde que limitados a, em média, exodontia de três elementos dentários ou instalação de três implantes de uma única vez, desde que o INR esteja variando entre 2 e 3,5. Se o INR estiver acima de 5, não se deve realizar nenhum procedimento, sendo recomendada consultoria com o médico assistente, para planejar a melhor forma de atendimento (Gerzson et al., 2016, p.100).

5 Interdisciplinary Scientific Journal 156 de Farmacologia A cascata da coagulação é formada por duas vias, a intrínseca ou de ativação de contato e a extrínseca ou do fator tecidual (FT). No entanto, não há distinção clara entre as duas vias, uma vez que atuam de modo altamente interativo in vivo. Estas duas vias convergem, formando uma via comum, da qual resulta a ativação do fator X6. O FXa interage com o seu cofator V ativado na superfície de membranas contendo fosfolípidos aniónicos (plaquetas), formando o complexo protrombinase e produzindo pequenas quantidades de trombina (IIa), que atua sobre o fibrinogénio para a formação do coágulo de fibrina (Ramos e Martins, 2013, p. 207 e 208). Em condições fisiológicas, as reações resultam numa produção equilibrada de quantidades apropriadas de trombina e do coágulo de fibrina, em resposta adequada e proporcional ao dano vascular existente1,7-9. O início do processo de coagulação depende da exposição do sangue a componentes que, normalmente, não estão presentes no interior dos vasos, mas que surgem devido a danos vasculares ou alterações bioquímicas, como por exemplo a libertação de citocinas. Qualquer que seja o evento desencadeante, o início da coagulação ocorre mediante a expressão da sua componente crítica, o FT e a sua exposição ao espaço intravascular 6,10 (Ramos e Martins, 2013, p. 207 e 208). Vale destacar que após a exposição do FT aos fatores de coagulação forma-se um complexo com o fator VII ativado (FVIIa). O complexo FT-FVII é convertido num complexo enzimático ativo FT-FVIIa pelo FXa, ou autocatálise pelo TF-FVIIa. A atividade deste complexo é influenciada pela composição da membrana e pela atividade proteolítica que requer um aumento da concentração de fosfolípidos aniónicos. O complexo TF-FVII/FVIIa ativa subsequentemente o FX em FXa e o FIX em FIXa (via extrínseca). O FXa produzido origina a conversão de pequenas quantidades de protrombina em trombina, quantidade suficiente para ativar o FVIII, FV e FXI (Ramos e Martins, 2013, p. 207 e 208). Desta forma, a trombina produzida pelo FXa ativa plaquetas, expõe fosfolípidos carregados negativamente, induzindo uma explosão de trombina. O FX também pode ser ativado por uma via diferente: o complexo de FIXa com o seu cofator FVIIIa (complexo intrínseco Xase) em que FIX é ativado pelo FXIa através da via intrínseca. Assim, o FIXa e o FXa representam pontos de convergência para as vias intrínseca e extrínseca. O FXa e o fator V ativado (FVa) formam o complexo protrombinase, ativando a protrombina em trombina, resultando na formação do coágulo de fibrina (Ramos e Martins, 2013, p. 207 e 208).

6 Interdisciplinary Scientific Journal 157 de 207 Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários possuem diferenças significativas, relacionadas ao seu mecanismo de ação. Fármacos antiagregantes plaquetários (ex. ácido acetilsalicílico), atuam com a finalidade de evitar a formação de trombos, por meio da inibição da ação das plaquetas. Já os anticoagulantes orais (ex.: Varfarina), agem interferindo na regeneração da vitamina K, por meio da inibição dos fatores de coagulação II, VII, IX e X 6 (Ramos e Martins, 2013, p. 207 e 208). 2.3 Anticoagulantes Os anticoagulantes são empregados de forma primária para profilaxia da trombose venosa e, na vigência do tromboembolismo manifesto, com finalidade terapêutica, visando impedir o crescimento do trombo e possibilitar sua decomposição pelo sistema fibrinolítico natural (Delucia, 2014, p. 589). As medicações mais frequentemente usadas em terapia anticoagulante são representados por anticoagulantes com ação indireta (derivados da cumarina) e inibidores diretos da trombina ou do fator Xa. Dentre os anticoagulantes com ação indireta, a Varfarina, um derivado cumarínico, tem ação na via extrínseca de coagulação através da prevenção da redução do epóxido de vitamina K a sua forma ativa (Pedrosa et al., 2016, p. 134). A heparina interfere com a coagulação sanguínea de diversos modos. A herparna age ligando-se fortemente à ATIII (inibidor de protease plasmático), causando uma mudança conformacional no inibidor, que expõe seu local ativo e acelera sua atividade em vezes. A ATIII é um inibidor de serina protease suicida o qual se liga covalentemente a diversas serina proteases (fatores IXa, Xa e XIIa), resultando na inativação permanentemente da protease e da proteínca ATIII. Com isso, não ocorre a conversão da protrombina em trombina mediada pelo fator Xa e, uma vez que não há trombina disponível, os fatores V, VIII e XIII deixam de ser ativados. Por conseguinte, a heparina em sua forma verdadeiramente ativa não é destruída nesse processo. O complexo heparina-atii se dissocia com a ligação de uma protease à ATIII, liberando a heparina intacta para que possa ligar-se a outra molécula de ATII. Em concentrações mais elevadas, o complexo heparina- ATIII liga-se à própria trombina e a inibe, bloqueando sua ação proteolítica sobre o fibrogênio. Tal fato ocorre quando o dímero heparina-atiii forma um complexo ternário com a trombina, por ligação da heparina a um local da trombina e ligação da ATII ao local ativo no outro lado da molécula (Yagiela et al., 2011, p.492). Mister se faz ressaltar que esses dois locais são distantes um do outro e apenas as estruturas de alto peso molecular da herparina são capazes de produzir esse efeito. Além

7 Interdisciplinary Scientific Journal 158 de 207 disso, moléculas que contêm menos de 18 monossacarídeos são incapazes de atingir o outro local da molécula de proteína de modo a permitir que a ATIII se ligue e iniba a trombina. Os efeitos da heparina sobre as plaquetas são igualmente complexos. A ativação plaquetária é geralmente reduzida em parte, pois a trombina não é formada ou permanece inativa (Yagiela et al., 2011, p.492). 2.4 Anteagregantes plaquetários A interrelação plaqueta-endotélio vascular é fundamental na gênese do processo trombótico que pode acarretar infarto do miocárdio, derrame e tromboses vasculares periféricas. Os fármacos antiplaquetários tradicionais representados pelo ácido acetilsalicílico e outros inibidores potentes da função plaquetária desenvolvidos em anos recentes possibilitaram imenso avanço no tratamento dessas doenças cardiovasculares (Delucia, 2014, p. 596). No processo de formação do trombo, imediatamente após a adesão das plaquetas ao endotélio vascular lesado, ativa-se a fosfolipase, que libera ácido araquidônico das membranas plaquetária. Por ação da enzima cicloxigenase o ácido araquidônico é convertido a endoperóxidos que, por sua vez, geram nas plaquetas o tromboxano A2. Tem efeito de diminuir o AMPc das plaquetas, determinando sua agregação, e atua no vaso promovendo vasoconstrição. Parte do endoperóxido das plaquetas difunde-se ao vaso e penetra nas células endoteliais adjacentes para aumentar sua produção intrínseca de prostaciclina por mecanismo semelhante ao da cicloxigenase. A prostaciclina aumenta o AMPc plaquetário, inibindo a agregação, e promove vasodilatação, antagonizando, portanto, os dois efeitos do tromboxano (Delucia, 2014, p. 596). 3 Discussão Em pacientes que se submeteram a extrações dentárias, as recomendações atuais são pela não-interrupção da terapia com anticoagulantes orais, pois o risco teórico de hemorragia pós-cirúrgica dental é mínimo, sobrepujado grandemente pelo risco tromboembolismo consequente à suspensão da terapia anticoagulante. Em revisão de 5 anos da literatura, não há evidência que embase a retirada da terapia anticoagulante em pacientes odontológicos. Há mais estudos referentes ao uso de anticoagulantes orais em procedimentos cirúrgicos orais e dentais, contudo alguns que enfocam o uso de anti-plaquetários mostram os mesmos resultados. O IRN

8 Interdisciplinary Scientific Journal 159 de 207 deve ser avaliado antes de procedimentos invasivos. Quaisquer modificações na terapia anticoagulante devem ser feitas em consonância com o médico do paciente (Wannmacher, Ferreira, 2007, p. 398). Borea et al. (1993) citado por Kreisner et al. (2003) realizaram um estudo comparativo para observar a incidência de sangramento pós-operatório num grupo de pacientes que faziam terapia com anticoagulantes e que foram tratados com ácido tranexâmico e noutro grupo no qual a terapia com anticoagulantes simplesmente foi interrompida. O sangramento espontâneo com mais de vinte minutos de duração ocorreu em um dos quinze pacientes que receberam ácido tranexâmico e em dois dos quinze pacientes do grupo de controle, não havendo diferença significativa. Um pequeno sangramento ocorreu um dia após a cirurgia em um paciente que recebeu ácido tranexâmico. Não houve diferença entre os sangramentos em extrações em dentes com mobilidade ou complicadas. Esses dados demonstram um significativo efeito hemostático com o uso de bochechos com ácido tranexâmico após a realização de cirurgias bucais, indicando que o tratamento anticoagulante não precisa ser interrompido antes do procedimento cirúrgico. Devani et al. (1998) entendem que não há necessidade de interromper o uso de warfarínicos em pacientes que irão se submeter a extrações dentárias e que medidas locais podem ser tomadas para o controle de sangramento pósoperatório, como o uso de suturas e de Surgicel. Segundo Dantas et al. (2009) foi realizada uma revisão sobre os protocolos de atendimento, no qual constatou-se que a manutenção da terapia anticoagulante, com a utilização de hemostáticos locais, se necessário, parece o método mais adequado na maioria dos casos cirúrgicos ambulatoriais. Destacam, ainda, que é imprescindível uma avaliação completa da condição sistêmica do paciente, do acompanhamento do seu grau de anticoagulação por meio de exames laboratoriais e da classificação da amplitude do trauma cirúrgico envolvido no procedimento odontológico a ser realizado. Evidências sugerem que a interrupção da anticoagulação oral com warfarina não é necessária em doentes que serão submetidos a procedimentos odontológicos de baixo risco e a interrupção pode realmente aumentar o risco de trombose. Lemkin (1974), Little et al. (2002) e Peterson et al. (2005) citados por Medeiros (2014) ressaltaram a necessidade de conhecimento técnico-cientifico

9 Interdisciplinary Scientific Journal 160 de 207 sobre o assunto por parte do cirurgião dentista e que se saiba distinguir as alterações cardiovasculares mais preponderantes. A decisão sobre a manutenção da aspirina no perioperatório deve levar em conta riscos aterotrombóticos associados à sua suspensão e riscos de sangramento inerentes ao procedimento cirúrgico proposto. As evidências disponíveis apontam a favor de uma relação risco-benefício favoráveis à manutenção da aspirina na maioria das situações, embora estudos mais definitivos sejam necessários (Magarão et al., 2011, p. 218). Como ressaltam Evans et al. mencionados por Geremias (2013) realizaram um estudo com 117 pacientes que foram submetidos a cirurgia. O objetivo foi analisar a necessidade de interrupção da medicação anticoagulante previamente aos procedimentos de exodontia. Os indivíduos foram divididos em dois grupos: pacientes que suspenderam a medicação 2 dias antes da extração, e outro que não interrompeu o uso da varfarina. O INR foi avaliado em ambos os grupos. No primeiro grupo, com a interrupção da varfarina, a média foi menor que 2 e no grupo em uso da medicação, o INR variou de 2 à 4. Tal estudo concluiu que pacientes usando cumarínicos com INR menor que 4,1 podem ser submetidos à exodontias sem alteração na medicação, pois nenhum episódio hemorrágico significativo foi evidenciado. 4 Considerações Finais Embasados nos resultados obtidos no estudo da literatura consultada, ressalta-se que existe a controvérsia sobre conduta terapêutica frente a pacientes que fazem uso anticoagulantes orais antes de submetê-los a procedimentos cirúrgicos, pois existe o duplo risco potencial de tromboembolismo pela interrupção da medicação, ou de hemorragia pela continuidade da terapia, porém não há casos bem documentados na literatura de problemas hemorrágicos sérios em pacientes que foram submetidos a exodontia. A tendência atual é de que pacientes que fazem uso de anticoagulantes e anteagregante plaquetário possam submeter-se normalmente a procedimentos cirúrgicos sem a necessidade de interrupção do tratamento, contanto que seja realizada uma boa técnica cirúrgica, com adequadas medidas locais, para se reduzir os riscos de acidentes

10 Interdisciplinary Scientific Journal 161 de 207 hemorrágicos e exames INR para auxiliar na indicação ou contraindicação dos procedimentos cirúrgicos nesses casos. 5 Referências BATISTA, S. H. B. Avaliação do emprego de diferentes medidas hemostáticas no controle do sangramento pós-exodontia de pacientes sob terapia anticoagulante. Dissertação. Universidade Federal Do Ceara, DELUCIA, R. Farmacologia Integrada. Clube dos autores, DANTAS, A. K.; DEBONI, M. C. Z.; PIRATININGA, J. L. Cirurgias odontológicas em usuários de anticoagulantes orais. Rev Bras Hematol Hemoter, 31(5), , DEVANI, P.; LAVERHY, M.; HOWELL, C. J. T. Dental extractions in patients on warfarin: is alteration ofthe anticoagulant regime necessary? Br J Oral Maxillo fac Surg, v. 36, p. 107, ELLIS, E.; HUPP, J. R.; PETERSON, L. J., & TUCKER, M. R. Cirurgia oral e maxilofacial contemporânea. Rio de Janeiro. Elsevier, GEREMIA, T. C. Conduta odontológica diante do paciente em uso de medicação anticoagulante oral. Trabalho de Conclusão de Curso. Universidade Federal de Santa Catarina Curso de Graduação em Odontologia, GERZSON, A. S.; GRASSI, L.; LOPES, L.A.Z.; GALLICCHIO, L.H.H. Dental surgery in patients undergoing therapy with antiplatelet drugs and oral anticoagulants: a literature review. J Clin Dent Res. Apr-June;13(2):98-105, JUNIOR, J. F. S.; FERREIRA, J.; BRAMBILLA, T. G.; PONZONI, D.; ARANEGA, A. M.; PELLIZZER, E. P., & SANTOS, P. L. O uso de drogas anticoagulantes e antiplaquetárias orais em pacientes cirúrgico-ambulatoriais revisão de literatura. Full dent. sci, 6(21), 45-52, 2014.

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