SÍNDROME NEFRÓTICA. proteínas pela membrana glomerular, e qualquer perturbação dessa célula repercutiria na proteinúria.

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1 1 SÍNDROME NEFRÓTICA É uma síndrome clinicolaboratorial decorrente do aumento de permeabilidade às proteínas plasmáticas, caracterizando-se por proteinúria acima de 3 g/ 1,73 m² de superfície corpórea/dia, com consequente hipoalbuminemia e edema. O achado de hiperlipidemia não é obrigatório, porém é muito comum. + Distúrbios relacionados à hipercoagulabilidade por perda de fatores de coagulação + Desnutrição proteica + Suscetibilidade às infecções Entre as glomerulopatias que mais frequentemente causam síndrome nefrótica estão, entre as primárias, a glomerulopatia de lesões mínimas, GESF e GN membranosa, e, entre as secundárias, a glomeruloesclerose diabética. Os distúrbios metabólicos secundários à proteinúria elevada, como edemas, hiperlipidemia, desnutrição e tromboembolismo, são importantes acometimentos extrarrenais presentes na síndrome nefrótica. PROTEINÚRIA Na fisiopatologia da proteinúria, estão envolvidos fatores locais de alterações da superfície filtrante do glomérulo e fatores sistêmicos. Quanto aos fatores locais, o papel de cargas negativas normalmente presentes em membrana basal glomerujar como o principal fator de restrição à passagem de proteínas. Recentemente, tem-se destacado o papel do podócito como elemento anatómico básico na preservação da função de barreira à passagem de proteínas pela membrana glomerular, e qualquer perturbação dessa célula repercutiria na proteinúria. Um novo campo de estudo de proteinúria tem se aberto com descrições de alterações da estrutura do citoesqueleto da célula podocitária pela ausência da proteína podocina, ou por falta de interligação adequada entre os processos podocitários, como se constata na ausência de nefrina, a principal proteína expressa na membrana de fenda. A falta do gene (NPHS 1) da nefrina expressa uma doença conhecida como síndrome nefrótica congênita forma finlandesa, em que a manifestação clínica da proteinúria e da hipoalbuminemia já ocorre intraútero. + Qualquer alteração na expressão da nefrina, ou até de sua interação com outras proteínas estruturais por meio de sua porção intracelular, pode levar a distúrbios de permeabilidade e proteinúria. Além de fatores locais, a proteinúria pode ser causada por fatores circulantes. EDEMA Underfill A proteinúria leva a hipoalbuminemia, queda da pressão oncótica no plasma e extravasamento de líquido para o interstício com contração de volume intravascular. + Hipovolemia estabelecida estimula a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e/ou do sistema nervoso simpático e/ou da secreção de arginina-vasopressina, com consequente retenção de sódio e água.

2 2 As características clinico-laboratoriais são: albumina plasmática menor que 2 g%, hipotensão postural e ritmo de filtração glomerular maior que 50%. HIPERCOAGULABILIDADE Tendência a tromboses + Essa tendência ocorre pela predominância de alguns fatores pró-coagulantes em relação aos fibrinolíticos. Fator VIII está marcadamente elevado na maioria dos pacientes nefróticos, predominantemente por síntese em células endoteliais. Overfill O mecanismo primariamente alterado seria intrinsicamente renal, mais precisamente em túbulos renais que estariam hiperativos, reabsorvendo primariamente mais sódio e água e levando o paciente a um balanço positivo. + Os mecanismos deflagrados para esse aumento primário da reabsorção de sódio seriam mediados por fatores urinários que acompanham a proteinúria. É encontrado frequentemente em situações com albumina maior que 2 g%, ritmo de filtração glomerular abaixo de 50% e presença de hipertensão arterial Síntese hepática aumentada condiciona elevação de níveis circulantes dos fatores V e VII, assim como fibrinogênio Alguns fatores que se opõem à coagulação podem também estar diminuídos. + Deficiência de antitrombina III, o inibidor da trombina. O aumento do número de plaquetas, assim como de sua agregação induzida pelo ADP, está, habitualmente, presente A concentração plasmática de plasminogênio está, em geral, reduzida por conta da perda renal. Níveis plasmáticos elevados de fatores V, VII e VIII; hiperfibrinogenemia; deficiência de antitrombina III e proteína S; distúrbios da fibrinólise; hiperatividade plaquetária e trombocitose.

3 3 As tromboses podem ser venosas, mais frequentes, e arteriais. A complicação mais séria da trombose, a embolia pulmonar, também pode ser difícil de diagnosticar Pacientes nefróticos com tromboses agudas devem ser submetidos à anticoagulação plena, obtendo-se boas resultados clínicos + Não deve ser menor que 3 a 6 meses ou até mais tempo, caso persista o estado nefrótico Discute-se a anticoagulação profilática, sobretudo naqueles com glomerulonefrite membranosa HIPERLIPIDEMIA O encontro de colesterol total aumentado, em especial do LDL colesterol, associa-se a uma alteração na composição do LDL, que se torna uma partícula mais aterogênica. Pacientes com protein6rias elevadas e insuficiência renal podem apresentar, com mais frequência, aumento de triglicérides associado ao aumento do LDL. A elevação de LPA pode ocorrer e leva a um risco maior de doença ateroesclerótica. Postulam-se três mecanismos básicos: Acredita-se que a redução da pressão oncótica, secundária à hipoalbuminemia, estimula diretamente a síntese hepática de lipoproteinas. Redução do catabolismo da VLDL secundário à redução da atividade da LPL (em virtude da hipoalbuminemia) ou por conta da perda urinária de substâncias necessárias para o metabolismo da VLDL. Redução da atividade do receptor de LDL. A gravidade da hipercolesterolemia está inversamente correlacionada com a queda da pressão oncótica. As alterações lipídicas dos pacientes nefróticos revertem com a remissão da doença, seja ela espontânea ou induzida por drogas. Drogas redutoras de lípides, as mais indicadas seriam os inibidores da HMGCoA redutase ETIOLOGIA A biópsia renal, em adultos, define diagnóstico, terapêutica e prognóstico. Já em crianças, ela é de indicação excepcional diante da grande incidência da doença de lesão mínima, que tem boa resposta terapêutica a corticoide. Causas Secundárias: LES, Diabete melito, CMV, Hepatite, AIDS, TORCHS, Linfoma PODOCITOPATIAS Alteração estrutural expressa pela simplificação ou pela retração dos processos podocitários secundários a alterações de proteínas estruturais da célula podocitária ou da membrana de fenda. + Essas estruturas, junto à membrana basal glomerular e as células endoteliais, compõem os elementos básicos da filtração glomerular. Chamam-se podocitoparias as doenças que acometem primariamente o complexo podócitomembrana de fenda. DOENÇA DE LESÃO MÍNIMA É responsável por 80% das síndromes nrfróticas em crianças com menos de 16 anos, sendo o seu pico de incidência entre 2 e 6 anos, e até 20% em adultos Sua apresentação típica é de síndrome nefrótica pura, e, em adultos, a hipertensão e a hematúria

4 4 microscópica podem estar presentes em 30% dos pacientes. + O achado de hipovolemia com insuficiência renal leve ou moderada é muito relacionado à hipoalbuminemia. A etiologia da DLM é desconhecida, sendo rotulada como idiopática, porém é comum sua instalação após infecções de trato respiratório, manifestações atópicas ou imunizações. Alguns medicamentos, como anti-inflamatórios não hormonais, e doenças linfoproliferativas estão associados à doença + Está indicado um agente alquilante, como ciclofosfamida ou clorambucila e, mais recentemente, ciclosporina em doses baixas. GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL Relatos na literatura em pacientes entre 20 e 40 anos mostram até 40% de frequência de GESF entre as causas de síndrome nefrótica idiopática. + No nosso meio, é de 29,6% em adultos, sendo a forma mais comum de glomerulopatia Além da forma idiopática, algumas causas de GESF são relatadas, destacando-se sobretudo a GESF colapsante do HIV, a GESF do hiperfluxo e da obesidade A histologia renal à microscopia de luz é normal, não havendo depósitos à imunofluorescencia. À microscopia eletrônica, a membrana basal glomerular é normal, notando-se uma "fusão" dos processos podocitários das células epiteliais viscerais ao longo das alças capilares. Tratamento É altamente responsiva a corticoide, com 90% de remissão em crianças e 70 a 80% em adultos, em 8 semanas. Portanto, o tratamento em adultos deve ser mais prolongado, sendo considerados córticoresistentes aqueles sem remissão após tratamento por 16 semanas. Tanto adultos como crianças apresentam recidivas frequentes, entre 30 e 50% no primeiro ano, ou podem se tomar córtico-dcpendentcs. Clínica A apresentação típica dos pacientes é de síndrome nefrótica Hipertensão entre 30 a 50% Hematúria em metade dos pacientes. Apenas 20 a 30% deles apresentam redução do ritmo de filtração glomerular. Os níveis de complemento e outros testes sorológicos são normais. Diagnóstico À microscopia óptica, inicialmente apenas alguns glomérulos mostram alguns segmentos de alças capilares com sinéquias ou hialinizados.

5 5 + A evolução da lesão é no sentido da esclerose global. Os achados de imunofluorescência são inespecíficos com presença de IgM e C, comumente ai aprisionadas A evolução clínica da doença não tratada é de proteinúria persistente e perda de função, o que ocorre 5 a 20 anos após a apresentação. A remissão espontânea é rara. Tratamento Os melhores resultados são com corticoterapia prolongada em dose plena por 16 semanas e redução progressiva da dose a seguir. A associação com adquilantes ou, recentemente, com ciclosporina em um tempo mais prolongado e menor dose permitiu remissão de 40 a 60% na atividade clinica dos pacientes, aumentando sua sobrevida renal GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA É a segunda causa, ficando atrás da GESP. Seu pico de incidência é entre 30 e 50 anos. Além da forma primária, pode também ser encontrada associada a infecções como hepatite B e C, medicamentos como sais de ouro, a alguns tumores sólidos e ao lúpus eritematoso sistêmico (LES). Clínica A maioria dos pacientes apresenta-se com síndrome nefrótica, e a proteinúria é não seletiva. A hematúria ocorre em 50% dos casos Leucocitúria é rara. A hipertensão é pouco frequente, somente em 10 a 30% dos pacientes É comum na evolução para perda de função renal. Testes sorológicos são negativos Diagnóstico À microscopia óptica, há um espessamento difuso da membrana basal glomerular com formação de espículas, mais visíveis à coloração pela prata, e que correspondem a projeções de membrana basal recém-formada que tentam englobar os depósitos subepiteliais de lgg e C, característicos da patologia. Estudos recentes identificaram um antígeno localizado em podócitos, o receptor M da fosfolipase A2, que seria o alvo de anticorpo formado principalmente por lgg,, resultando numa reação local antígeno-anticorpo com posterior recrutamento de elementos do sistema complemento e reação inflamatória. A evolução clinica descrita em até 40% dos casos é de remissão e progressão para insuficiência renal crônica em 30% em cerca de 10 a 15 anos. Marcadores de mau prognóstico são sexo masculino, idade avançada ao instalar-se, hipertensão, proteinúria severa e insuficiência renal. O tratamento apenas com corticoide é ineficaz. Os esquemas de tratamento com associação de corticoide e ciclofosfamida, clorambucila ou

6 6 ciclosporina em tempo mais prolongado devem ser lembrados quando houver marcadores de mau prognóstico. REFERÊNCIA Clínica médica, volume 3: doenças hematológicas, oncologia, doenças renais. 2 ed. Barueri,SP: Manole, 2016.