Síndrome Renal Hematúrico/Proteinúrica Idiopática Primária. (Nefropatia por IgA [Doença de Berger])

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1 Texto de apoio ao curso de Especialização Atividade física adaptada e saúde Prof. Dr. Luzimar Teixeira Síndrome Renal Hematúrico/Proteinúrica Idiopática Primária (Nefropatia por IgA [Doença de Berger]) Manual Merck É um grupo de distúrbios que apresentam episódios recorrentes de hematúria macroscópica, proteinúria leve, alterações glomerulares, com ou sem progressão para insuficiência renal. Estas condições têm em comum vários graus de hematúria com ou sem proteinúria no intervalo não nefrótico; a hematúria pode ser microscópica ou macroscópica, persistente ou recorrente. Foi descrita proteinúria isolada. Inicialmente, os parâmetros de função renal são normais, mas eventualmente pode surgir doença renal sintomática. As causas de hematúria/proteinúria primária incluem glomerulonefrite (GN), mesangial proliferativa e GN membranoproliferativa. A GN mesangial proliferativa está associada a um padrão de lesão glomerular caracterizada por diferentes graus de hipercelularidade mesangial ou expansão de matriz mesangial; comumente são detectados depósitos mesangiais de imunocomplexos (ICs). Embora se encaixem nesta descrição morfológica, a discussão exclui muitos distúrbios heredofamiliares, imunológicos e infecciosos bem caracterizados. A nefropatia por IgA (doença de Berger), a mais importante do grupo renal primário, ocorre em todas as idades, porém é mais comum em crianças e adultos jovens. Afeta 6 vezes mais o sexo masculino do que o feminino e é rara em negros. Sua prevalência comparada com todas as doenças glomerulares primárias é de 5% nos EUA, 10 a 20% no sul da Europa e Austrália e 30 a 40% na Ásia. Patologia Aproximadamente 50% dos pacientes com hematúria renal recorrente demonstram depósitos mesangiais proeminentes de IgA, e aproximadamente a metade destes pacientes apresentam IgA sérica aumentada. A nefropatia por IgA pode ser diferenciada de outras causas de hematúria renal primária por estudo de imunofluorescência de biópsia de tecido renal. Os aspectos diferenciais são depósitos granulares de IgA e C3 no mesângio expandido, com focos de lesões proliferativas segmentares ou necrosantes. A nefropatia por IgA está associada à histocompatibilidade HLA e certos outros marcadores genéticos; o HLA-DR4 é detectável em aproximadamente 50% dos pacientes. Foram descritas alterações em subgrupos de células T. A evidência disponível sugere que a nefropatia por IgA ocorra por produção aumentada ou por "clearance" diminuído de complexos de antígeno-polimérico por IgA, que são afinal, demonstrados dentro do mesângio, e ativam a via clássica do complemento. A IgA polimérica, supostamente é derivada de superfícies mucosas ricas em IgA. Os depósitos mesangiais de IgA podem ocorrer em outras doenças, como a púrpura de Henoch-Schönlein e cirrose hepática alcoólica crônica.

2 Sintomas, Sinais e Diagnóstico Parece haver pelo menos 2 for mas de apresentação: hematúria macroscópica recorrente (90% de crianças envolvidas) ou hematúria microscópica assintomática com proteinúria leve. Embora muitos pacientes não sejam verdadeiramente assintomáticos quando a anormalidade urinária é detectada pela primeira vez, poucos se nenhum dos sintomas são prontamente referentes ao rim. Em alguns pacientes, insuficiência renal aguda ou crônica, hipertensão grave ou síndrome nefrótica (SN) podem ser o quadro de apresentação. A síndrome geralmente começa 1 ou 2 dias após uma doença mucosa febril (respiratório alto, sinusal, enteral), simulando, assim, glomerulonefrite pós-infecciosa, exceto pelo fato de o início da hematúria ser coincidente com a doença febril. A proteinúria leve (< 1 g/dia) é típica, mas pode se desenvolver SN em ß 20% dos pacientes com nefropatia por IgA. A hematúria microscópica está sempre presente, mas os cilindros hemáticos são infreqüentes, pelo menos inicialmente. A dor lombar pode acompanhar a hematúria. A hipertensão não é habitual no momento do diagnóstico. Os níveis séricos de creatinina e complemento (C) geralmente são normais, mas o nível de IgA está comumente aumentado. Prognóstico e Tratamento A nefropatia por IgA geralmente progride, embora lentamente, com o desenvolvimento de insuficiência renal e hipertensão dentro de 10 anos em 15 a 20% dos pacientes. O início da doença na idade mais avançada, proteinúria maciça persistente, ausência de hematúria macroscópica recorrente, TFG reduzida, GN proliferativa difusa e glomerulosclerose focal com atrofia tubular são achados de prognóstico não favoráveis. Quando diagnosticada em crianças, o prognóstico geralmente é benigno. Se a hematúria persistir, no entanto, hipertensão, proteinúria e insuficiência renal se desenvolvem invariavelmente. As intervenções terapêuticas se revelaram decepcionantes. A antibioticoterapia a curto ou longo prazo ou as manipulações dietéticas para reduzir as cargas de antígenos podem ter valor em alguns pacientes. Tentou-se a plasmaferese naqueles com doença rapidamente progressiva. O transplante renal tem obtido êxito, embora não seja infreqüente a evidência imunológica de recorrência da nefropatia por IgA. O acompanhamento nefrológico a longo prazo é essencial. Síndrome Nefrítica Rapidamente Progressiva (Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva; Glomerulonefrite com Crescentes) É uma síndrome caracterizada patologicamente por necrose focal e segmentar, e proliferação celular epitelial (crescentes) na maioria dos glomérulos, e clinicamente por insuficiência renal fulminante associada a proteinúria, hematúria e cilindros hemáticos. Etiologia, Incidência e Patogênese

3 Felizmente, a GNRP não é comum. A patogênese é desconhecida na maioria dos casos, e as causas imediatas são variadas. A GNRP pode ocorrer na maioria das condições que produzem síndrome nefrítica aguda. A síndrome ocorre como parte de uma doença multisistêmica em aproximadamente 40% dos casos. Dos 60% dos casos de GNRP que apresentam envolvimento renal primário, cerca de 50% são idiopáticos (pauciimune), um terço parece ser causado por anticorpos dirigidos contra a membrana basal glomerular (MBG) e os restantes são doenças imunocomplexas (IC). A ausência de depósito IC ou do complemento (C) no tecido glomerular é a marca da GN por crescentes pauci-imune. O auto-anticorpo citoplasmático antineutrófilo (AACAN) é o marcador sorológico da GN por crescentes pauci-imune em associação com vasculite sistêmica ou em casos sem evidência de doença extra-renal. O AACAN é detectado em 80% das GN por crescentes pau-ciimune em que a vasculite sistêmica é considerada, especialmente granulomatose de Wegener e poliarterite nodosa. Os padrões de coloração do AACAN incluem citoplasmático (AACAN-C) e perinuclear (AACAN-P). O AACAN-C está mais associado à granulomatose de Wegener, envolvendo doença granulomatosa do trato respiratório, enquanto que o AACAN-P é freqüente na GN por crescentes pauciimune não extra-renal. Os eventos iniciais que levam à auto-imunidade dirigida contra a MBG são desconhecidos. Os anticorpos contra a MBG estão presentes no sangue e podem ser demonstrados através de técnicas de imunofluorescência da MBG; eles podem ocorrer espontaneamente, mas podem estar relacionados à exposição a hidrocarbonetos, drogas ou infecções viróticas. Em certos pacientes (60 a 90%) com glomerulonefrite anti-mbg encontra-se um anticorpo que reage de maneira cruzada com a membrana basal alveolar pulmonar, conduzindo a um complexo pulmonar-renal chamado síndrome de Goodpasture. Patologia As proliferações focais de células epiteliais glomerulares, em alguns casos entremeadas por numerosos neutrófilos, formam uma massa celular crescente, preenchendo o espaço de Bowman em 50 a 100% dos glomérulos em todo o rim. O tufo glomerular colapsa, geralmente tornado-se hipocelular. A necrose no interior do tufo ou envolvendo o crescente não é incomum e pode ser a anormalidade mais proeminente. Em tais pacientes, deve-se procurar evidências histológicas de vasculite. O edema intersticial geralmente é um achado precoce evidente. Na maioria das vezes, é freqüentemente difuso e associado à infiltração de diversos tipos de células inflamatórias. A infiltração de leucócitos mononucleares entre as células tubulares é observada quando a infiltração intersticial é extensa. Posteriormente, o interstício torna-se difusamente fibrosado e o número de células inflamatórias diminui. As alterações iniciais nos túbulos incluem a formação de vacúolos e gotículas hialinas e cilindros hemáticos e hialinos ocasionais nos túbulos distais. Conforme a doença progride, há atrofia e espessamento da MBG. A deposição linear de IgG (geralmente associada ao arranjo segmentar de C3) ao longo da MBG é a anormalidade mais proeminente observada na microscopia de fluorescência, mas este padrão é inconstante e inespecífico. Na doença grave por IC, existem depósitos irregulares difusos de IgG e C3, comumente com proliferação de células intraglomerulares e formação de crescentes.

4 Em outros casos, não se detectam depósitos de Ig ou complemento. Entretanto, observa-se a presença de fibrina nos crescentes, independentemente do padrão de fluorescência. Sintomas, Sinais e Diagnóstico A apresentação clínica pode ser semelhante à da doença aguda não progressiva, mas mais freqüentemente o início é mais insidioso. Fraqueza, fadiga e febre como sintomas mais proeminentes; náuseas, vômitos, anorexia, artralgias e dor abdominal também são comuns. Aproximadamente 50% dos casos apresentam edema e uma história de doença aguda tipo influenza nas 4 semanas anteriores ao início da insuficiência renal; esta geralmente é seguida de oligúria intensa. Alguns pacientes apresentam uma história de proteinúria, hematúria ou hipertensão. A hipertensão é incomum e raramente grave. Ocasionalmente, a GN está associada a manifestações pulmonares da doença, formando as síndromes pulmonares-renais. Achados Laboratoriais É típica a presença de azotemia de diversos graus. A hematúria, geralmente macroscópica, sempre está presente. Os cilindros hemáticos são invariáveis, e é comum a presença de um sedimento "telescópico" (cilindros hemáticos, leucocitários, granulares, céreos e densos). A anemia, algumas vezes grave, é um achado constante e a leucocitose é comum. Os achados sorológicos podem auxiliar a distinguir uma nefrite por anticorpos anti- MBG de uma doença grave por IC. Esta última é sugerida pelo aumento de títulos de anticorpos contra estreptococos, ICs circulantes ou crioglobulinemia. A hipocomplementemia é incomum na nefrite por anticorpo anti-mbg, mas é comum na doença por IC. A análise sérica de anticorpos circulantes anti-mbg é útil, quando positiva; o anticorpo tende a desaparecer dentro de 3 a 6 meses. Em 2 formas de vasculite sistêmica granulomatose de Wegener e poliarterite microscópica a estimativa do AACAN se mostrou valiosa no diagnóstico e como marcador da atividade da doença. Os rins inicialmente podem parecer aumentados no ultra-som ou nos estudos radiográficos (realizados sem aumento de contraste), mas tornam-se progressivamente menores. Os achados clínicos e dados laboratoriais geralmente indicam o diagnóstico. A biópsia renal pode ajudar no diagnóstico diferencial e para definir outras lesões potencialmente reversíveis que podem se apresentar de forma semelhante à GNRP. Evolução e Prognóstico Apesar da evolução da doença durar vários meses, muitos pacientes apresentam-se no estágio terminal de insuficiência renal. A anúria irreversível é comum e, sem a diálise, ocorre a morte em algumas semanas. O prognóstico depende dos fatores predisponentes. Se a GNPI, LES, granulomatose de Wegener ou poliarterite nodosa forem as causas, a função renal pode melhorar com a terapia. Se a GNRP for idiopática, entretanto, a remissão espontânea é rara. Os pacientes que acabam se restabelecendo, voltando a

5 apresentar função renal normal, apresentam alterações histológicas, principalmente nos glomérulos, que consistem principalmente de hipercelularidade, com pouca ou nenhuma esclerose nos tufos glomerulares ou nas células epiteliais e fibrose mínima do interstício. A maioria dos pacientes não tratados evolui para doença renal no estágio terminal dentro de 1 ou 2 anos. Ocorre um prognóstico precário em pacientes > 60 anos de idade com insuficiência renal oligúrica, ou quando >75% dos glomérulos contêm crescentes. Tratamento É essencial a realização de biópsia renal logo no início da evolução suspeita de GNRP para estabelecimento do diagnóstico, estimativa do prognóstico e planejamento do tratamento. Os testes sorológicos e a pesquisa de doenças infecciosas devem ser realizados. Quando se encontra doença grave com crescentes na biópsia sem perda glomerular extensa, lesões túbulo intersticiais, doenças infecciosas ou multissistêmicas, deve ser instituída a terapia com drogas. O tratamento deveria ser iniciado o mais precocemente possível, quando as chances de bons resultados são positivas. Para a GNRP idiopática e por IC, a terapia com altas doses parenterais de metilprednisolona é benéfica. Para vasculite, corticosteróides com ciclofosfamida são eficazes; 65% dos pacientes continuam vivos após 2 anos de tratamento. Para a GNRP anti-mbg e por IC fulminante, a combinação de plasmaferese e doses de manutenção de prednisona e ciclofosfamida ou azatioprina pode ser eficaz. Se a doença progredir para um estágio terminal, deve-se utilizar a diálise, e a terapia para tratar a doença renal primária deve ser suspensa. A alternativa é o transplante renal, apesar de apresentar o risco de desenvolvimento da doença original no rim transplantado.